Молекулярно-генетические маркеры рака мочевого пузыря

Полный текст:

  • Аннотация
  • Об авторах
  • Список литературы
  • Cited By

В настоящее время для определения характера течения поверхностного рака мочевого пузыря (ПРМП) используется система клинико-морфологических критериев. Однако эта система неполностью отражает клинический потенциал ПРМП и нуждается в дополнительных маркерах. Цель данного исследования — поиск и оценка молекулярно-генетических нарушений в качестве дополнительных маркеров течения ПРМП. Диагностическая панель включала делеции локусов 3р14, 9р21, 9q34, 17р13 (ТР53), мутации экзона 7 гена FGFR3 и гиперметилирование промоторных районов генов RASSF1, RARB, p16, p14, CDH1. Исследование выполнено на 108 парных образцах (опухоль/периферическая кровь), полученных от пациентов с ПРМП. В результате показано, что делеции локусов 3р14, 9р21 и аномальное метилирование генов RARb и p16 являются неблагоприятными маркерами течения ПРМП, в то время как мутация гена FGFR3 — прогностический признак, ассоциированный с более благоприятным течением заболевания. С точки зрения оценки рецидивного потенциала первичной опухоли делеция локуса 9р21 является маркером, ассоциированным с рецидивированием в течение первого года после удаления злокачественного новообразования. Определенная нами группа неблагоприятных молекулярно-генетических маркеров в сочетании с классическими клинико-морфологическими критериями позволит уточнить характер течения и прогноз заболевания.

1. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2006 году (заболеваемость и смертность). М., 2008.

2. Матвеев Б.П., Фигурин К.Н., Корякин О.Б. Рак мочевого пузыря. М.: Вердана, 2001.

3. Heney N.M., Ahmed S., Flanagan M.J. et al. Superficial bladder cancer. J Urol 1983;130:1083—6.

4. Babjuk M., Oosterlinck W., Sylvester R. et al. Guidelines on TaT1 (non-muscle invasive) bladder cancer. Arnhem, The Netherlands: European Association of Urology (EAU), 2008.

5. Sambrook J., Fritsh E.F., Maniatis T. Molecular cloning: a laboratory manual. 2nd ed. N.Y.: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989.

6. Землякова В., Жевлова А., Стрельников В. и др. Аномальное метилирование некоторых геновсупрессоров при спорадическом раке молочной железы. Мол Биол 2003;37:696—703.

7. Кекеева Т., Жевлова А., Подистов Ю. и др. Аномальное метилирование генов супрессоров опухолевого роста и микросателлитная нестабильность в предраковых состояниях шейки матки. Мол Биол 2006;40:224—30.

8. Van Rhijn B.W., Lurkin I., Radvanyi F. et al. The fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) mutation is a strong indicator of superficial bladder cancer with low recurrence rate. Cancer Res 2001;61:1265—8.

9. Knowles M.A. Molecular subtypes of bladder cancer: Jekyll and Hyde or chalk and cheese? Carcinogenesis 2006;27: 361—73.

10. Mhawech-Fauceglia P., Cheney R.T., Schwaller J. Genetic alterations in urothelial bladder carcinoma. Cancer 2006;106(6):1205—16.

11. Akagashi K., Tanda H., Kato S. et al. Recurrence pattern for superficial bladder cancer. Int J Urol 2006;13(6):686—91.

12. Chapman E.J., Harnden P., Chambers P. et al. Comprehensive analysis of CDKN2A status in microdissected urothelial cell carcinoma reveals potential haploinsufficiency, a high frequency of homozygous co-deletion and associations with clinical phenotype. Clin Cancer Res 2005;11(16):5740—7.

13. Millan-Rodrigez F., Chechile-Toniolo R., Salvador-Bayarri J. Multivariate analysis of the prognostic factors of primary superficial bladder cancer. J Urol (Baltimore) 2000;163:68—7.

14. Ali-El-Dein B., Sarhan O., Hinev A. et al. Superficial bladder tumours: analysis of prognostic factors and construction of a predictive index. BJU Int 2003;92(4): 393—9.

15. Tada Y., Wada M., Taguchi K. et al. The association of death-associated protein kinase hypermethylation with early recurrence in superficial bladder cancers. Cancer Res 2002;62:4048—53.

16. Карякин О.Б., Башкатов С.В., Немцова М.В. Клиническое значение молекулярно-генетических изменений в клетках уротелия при раке мочевого пузыря. Онкоурология 2006;3:54—58.

17. Sauter G., Mihatstch M.J. et al. Pussycats and baby tigers: non-invasive (pTa) and minimally invasive (pT1) bladder carcinomas are not the same! J Pathology 1998;185:339—41.

19. Kulkarni G.S., Finelli A., Fleshner N.E. et al. Optimal management of high-risk T1G3 bladder cancer. A decision analysis. PLoS Medicine 2007;4(9):1538—49.

20. Thalmann G.N., Markwalder R., Shahin O. et al. Primary T1G3 bladder cancer: organ preserving approach or immediate cystectomy? J Urol 2004;172(1):70—5.

21. Masood S., Sriprasad S., Palmer J.H., Mufti G.R. T1G3 bladder cancer—indications for early cystectomy. Int Urol Nephrol 2004;36(1):41—4.

22. Manoharan M., Soloway M.S. Optimal management of the T1G3 bladder cancer. Urol Clin North Am 2005;32(2):133—45.

23. Metwalli A.R., Kamat A.M. Controversial issues and optimal management of stage T1G3 bladder cancer. Expert Rev Anticancer Ther 2006;6(8):1283—94.

24. Brandau S., Böhle A. Bladder cancer. I. Molecular and genetic basis of carcinogenesis. Eur Urol 2001;39(5):491—7.



Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.


Читайте в новом номере

Рак мочевого пузыря (РМП) является одним из наиболее часто встречающихся видов злокачественных заболеваний в структуре онкологической заболеваемости. Длительное время в связи с плохим пониманием корреляций между молекулярными и клиническими особенностями РМП лечение этой патологии было малоуспешным. Полученные данные свидетельствуют о том, что РМП включает в себя группу молекулярно-гетерогенных подтипов, которые отличаются многообразными терапевтическими ответами на различные варианты лечения. В последнее время удалось установить тесную связь между молекулярными подтипами РМП и его клинико-патологическими особенностями, что позволило разработать варианты терапевтических стратегий. В этом обзоре обобщается современное понимание молекулярной патологии РМП, включая его молекулярные биомаркеры и подтипы, которые были успешно идентифицированы с использованием высоких технологий; обсуждаются вопросы персонализации лечения пациентов с определенными молекулярными подтипами РМП.

Ключевые слова: рак мочевого пузыря, экспрессия гена, мутация, APOBEC, молекулярно-патологическая эпидемиология, прецизионная медицина, Атлас ракового генома (TCGA), уроплакин, уротелиальная карцинома.

Для цитирования: Дзидзария А.Г., Павлов А.Ю., Гафанов Р.А. и др. Современные вопросы молекулярной диагностики рака мочевого пузыря. РМЖ. 2019;2:56-60.

Current issues in molecular diagnostics of bladder cancer

A.G. Dzidzaria, A.Yu. Pavlov, R.A. Gafanov, S.V. Fastovets, I.B. Kravtsov

Russian Research Center of Radiology and Nuclear Medicine, Moscow

Bladder cancer is one of the most common tumors in the structure of cancer incidence. For a long time, due to poor understanding of the correlations between its molecular and clinical features, there has been little success in treatment of this pathology. The data obtained showed that bladder cancer includes a group of molecular-heterogeneous subtypes, which, in the course of various treatment options, possessed diverse therapeutic responses. Recently, due to the close connection between the molecular subtypes of bladder cancer and clinical and pathological features, specific therapeutic strategies have been proposed. This review summarizes the current understanding of the molecular pathology of bladder cancer, including its molecular biomarkers and molecular subtypes, which have been successfully identified using high technology. Progress in understanding the personalization of treatment of specific molecular subtypes is also discussed.

Keywords: bladder cancer, gene expression, mutation, APOBEC, molecular pathological epidemiology, precision medicine, the cancer genome atlas (TCGA), uroplakin, urothelial carcinoma.
For citation: Dzidzaria A.G., Pavlov A.Yu., Gafanov R.A. et al. Current issues in molecular diagnostics of bladder cancer. RMJ. 2019;2:56–60.

В обзоре обобщается современное понимание молекулярной патологии рака мочевого пузыря, обсуждаются вопросы персонализации лечения пациентов с определенными молекулярными подтипами рака мочевого пузыря.

Введение

Молекулярные биомаркеры и пути

Мутационный спектр

FGFR3/RAS путь

PIK3/AKT/MTOR путь

TP53/RB1 путь

Молекулярный патогенез рака мочевого пузыря

Молекулярные подтипы рака мочевого пузыря

Немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря

Мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря

Молекулярные изменения и их терапевтическая значимость

Заключение

Только для зарегистрированных пользователей

Описание

Антиген рака мочевого пузыря, UBC — онкомаркёр, специфический антиген рака мочевого пузыря, применяющий для ранней диагностики рака мочевого пузыря.

Клинические проявления рака мочевого пузыря
Первоначальные клинические проявления рака мочевого пузыря зачастую схожи с проявлениями цистита, что может служить причиной постановки ошибочного диагноза. Определение маркёра UBC в моче является высоко специфичным тестом ранней диагностики рака мочевого пузыря. Использование данного маркёра позволяет установить стадию заболевания, выбрать адекватное лечение, провести мониторинг, а также позволяет выявить рецидив заболевания задолго до его клинических проявлений.

Рак мочевого пузыря обычно имеет эпителиальную природу (преимущественно переходно-клеточный тип эпителия). Тест UBC предназначен для количественного исследования растворимых фрагментов цитокератинов (кератинов) 8 и 18 в моче, которые представляют собой промежуточные микрофиламенты — структурные элементы эпителиальных клеток. Как и другие цитокератины, они являются маркёрами эпителия. При злокачественном перерождении и пролиферативном росте эпителиальных клеток стенки мочевого пузыря, выделение в мочу цитокератинов (в частности 8 и 18) усиливается. Исследование концентрации цитокератинов в моче, которая непосредственно контактирует с эпителиальной опухолью мочевого пузыря, позволяет использовать эти вещества в качестве маркёра активности опухоли.

Исследование концентрации UBC в моче — дополнительный инструмент диагностики
Исследование концентрации UBC в моче целесообразно использовать как вспомогательный неинвазивный тест в комплексе обследований в целях диагностики и мониторинга рака мочевого пузыря. В выявлении активной переходно-клеточной карциномы мочевого пузыря, чувствительность теста составляет 87% при специфичности 86% (по данным фирмы-производителя реагентов). При обследовании практически здоровых людей референсной группы, у 95% результат UBC не превышал 35 мкг/мл.

Исследование UBC не заменяет проведение цистоскопии, положительный результат может служить лишь дополнительным указанием на необходимость проведения цистоскопии и других углубленных обследований. Контроль уровня UBC помогает индивидуализировать интервал проведения цистоскопий, необходимых при мониторинге пациентов с раком мочевого пузыря. При этом следует учитывать ограничения применения теста (см. подготовку к исследованию) и использовать его под контролем общего анализа мочи, чтобы избежать ложноположительных результатов. Данное исследование не рекомендуют использовать в качестве скринингового в связи с недостаточной специфичностью.

Показания:

  • гематурия (появление крови в моче) неясного происхождения, жалобы характерные для заболеваний мочевыводящих путей;
  • мониторинг больных раком мочевого пузыря;
  • в комплексе обследований с целью выявления остаточной опухоли, рецидива рака мочевого пузыря.
Подготовка
Собирается средняя разовая порция мочи (находившаяся в мочевом пузыре более 3-х часов).

Накануне сдачи анализа необходимо исключить из рациона фрукты и овощи, которые меняют цвет мочи и диуретики.

Перед сбором мочи нужно провести гигиенический туалет половых органов.

Женщинам не стоит сдавать анализ в период менструации.

Контейнер с собранной мочой необходимо доставить в лабораторию в течение 2–3 часов с момента сбора материала. Ёмкость для сбора анализов должна быть стерильной.

Не следует проводить исследование UBC на фоне острой фазы воспалительных заболеваний или бактериальных инфекций мочевых путей в период обострения. Если есть подозрение на транзиторную инфекцию, целесообразно повторить тест через 2 недели. Не следует также проводить исследование вскоре после проведения инструментального обследования (цистоскопия) и на фоне текущей терапии, особенно внутрипузырной.

Интерпретация результатов
Единицы измерения: мкг/л.

Альтернативные единицы — коррекция по креатинину. По данным фирмы-производителя реагентов, при использовании UBC II ELISA коррекция по креатинину не нужна.

На правах рукописи

БАБАЯН

Анна Юрьевна

Анализ молекулярно-генетических нарушений в генезе рака мочевого пузыря

03.02.07 - генетика

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата биологических наук

Москва – 2013

Научный руководитель:

Доктор биологических наук, профессор Немцова Марина Вячеславовна

Официальные оппоненты:

Носиков Валерий Вячеславович, доктор биологических наук, профессор

Завалишина Лариса Эдуардовна, доктор биологических наук,

ведущий научный сотрудник патологоанатомического отделения

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Учёный секретарь диссертационного совета Д 001.016.01

по защите диссертаций на соискание ученой

степени кандидата наук, на соискание

ученой степени доктора наук,

доктор медицинских наук, профессор Зинченко Рена Абульфазовна

Актуальность проблемы. Ежегодно в России регистрируется до 13 тысяч новых случаев рака мочевого пузыря (РМП) (Чиссов В.И. с соавт., 2010). Поверхностный рак мочевого пузыря (ПРМП) составляет 80% всех впервые выявленных случаев РМП, остальные 20% приходятся на инвазивный рак мочевого пузыря (ИРМП). К ПРМП относят неинвазивную папиллярную карциному (Та), карциному in situ (Tis) и опухоли с минимальной инвазией в пределах субэпителиальной соединительной ткани (Т1). К ИРМП относят опухоли, имеющие различную глубину поражения мышечных слоев стенки мочевого пузыря (МП) и прилежащих органов (Т2-Т4). По сравнению с ПРМП, ИРМП характеризуется более агрессивным течением и высокой смертностью (Pasin E. et al., 2008).

ПРМП характеризуется высокой частотой развития рецидивных и множественных опухолей. Частота рецидивирования после хирургического лечения ПРМП составляет до 85%, причем в 30% случаев развиваются диссеминированные и инвазивные формы РМП (Pasin E. et al., 2008). Прогнозирование клинического течения ПРМП и его трансформации в инвазивные формы является важной задачей клинической и молекулярной онкологии.

Клиническая и морфологическая гетерогенность опухолей МП обусловлена их генетической разнородностью. Предполагается существование двух независимых молекулярных путей развития ПРМП и ИРМП. На молекулярно-генетическом уровне ПРМП характеризуется мутациями в протоонкогенах H-RAS, FGFR3, PIK3CA, тогда как ИРМП, напротив, демонстрирует преимущественное повреждение основных генов-супрессоров опухолевого роста, таких как ТР53, RB1 и PTEN (Cordon-Cardo C. et al., 2008; Cheng L. et al., 2011). Данная схема молекулярного патогенеза РМП отражает лишь общие закономерности и оставляет открытыми некоторые вопросы. Остается неясным, развиваются ли ПРМП и ИРМП из общего опухолевого предшественника путем приобретения различных молекулярно-генетических повреждений на более поздних этапах канцерогенеза, или эти два типа РМП возникают и развиваются независимо друг от друга, а также являются ли минимально инвазивные Т1 опухоли самостоятельной группой или переходной стадией от ПРМП к ИРМП.

Решением проблемы клинической гетерогенности РМП может стать выявление характерных для каждого типа РМП высоко специфических маркеров, использование которых в клинике позволило бы отличать опухоли с высоким риском рецидивирования и прогрессии от менее агрессивных новообразований и персонифицировать лечебный подход.

Необходимость определения дополнительных возможностей в диагностике, прогнозе и лечении РМП, в результате выявления новых молекулярно-генетических маркеров и исследования роли молекулярно-генетических событий в развитии РМП послужили основанием для проведения настоящего исследования.

Цель и задачи исследования. Целью работы явилось изучение молекулярно-генетических изменений, происходящих в процессах возникновения, прогрессии и рецидивирования рака мочевого пузыря, для использования их в качестве дополнительных факторов диагностики и прогноза у пациентов с раком мочевого пузыря.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

  1. Определить наиболее значимые в патогенезе рака мочевого пузыря молекулярно-генетические события и их частоты, и сформировать панель молекулярно-генетических маркеров для дальнейшего исследования.
  2. Выявить ассоциации между исследованными молекулярно-генетическими нарушениями в опухолевой ткани и клинико-морфологическими параметрами поверхностного рака мочевого пузыря (инвазивность, степень дифференцировки, количество узлов, метастазирование) для определения факторов, влияющих на клиническое течение заболевания. Использовать выявленные молекулярно-генетические маркеры для расширения панели прогностических факторов для поверхностного рака мочевого пузыря.
  3. Выявить молекулярно-генетические нарушения в опухолевой ткани, определяющие различия молекулярного патогенеза поверхностного и инвазивного рака мочевого пузыря.
  4. Провести анализ клонального происхождения множественных и рецидивных опухолей при поверхностном раке мочевого пузыря.
  5. Исследовать молекулярно-генетические повреждения, характерные для рака мочевого пузыря в материале условно нормальной ткани слизистой мочевого пузыря с целью оценки ее вовлеченности в процессы злокачественного перерождения.

Научная новизна. В результате проведенного комплексного исследования впервые на российской выборке больных изучены молекулярно-генетические изменения (мутации в гене FGFR3, делеции локусов 3p14, 9p21, 9q34, 17p13, метилирование генов RASSF1A, P16, P14, CDH1, RAR2, LAMC3, DAPK), происходящие в опухолевой ткани мочевого пузыря и охарактеризованы их частоты. В результате проведенного исследования показана связь молекулярной патологии с клиническим течением заболевания. На основании полученных данных предложены новые молекулярно-генетические маркеры для расширения системы прогноза течения рака мочевого пузыря.

С использованием предложенной панели маркеров, состоящей из структурных и эпигенетических нарушений в геноме опухолевых клеток, показаны различия молекулярного патогенеза поверхностного и инвазивного рака мочевого пузыря.

Проведено исследование молекулярно-генетических изменений в образцах гистологически нормальной слизистой мочевого пузыря, пограничной с опухолевым очагом, что свидетельствует о вовлеченности пограничной, неопухолевой ткани в процессы канцерогенеза.

Практическая значимость. Проведено комплексное исследование широкого спектра молекулярно-генетических повреждений на материале от 163 пациентов с установленным диагнозом рак мочевого пузыря. Выявлены ассоциации молекулярно-генетических повреждений с такими клиническими характеристиками, как высокий рецидивный и инвазивный потенциал опухоли, низкая степень дифференцировки опухоли, что может позволить использовать анализ данных молекулярных изменений в качестве маркеров течения и прогноза рака мочевого пузыря.

В результате исследования определены дополнительные маркеры неблагоприятного прогноза течения рака мочевого пузыря. Делеции 3р14 и аномальное метилирование генов RAR2 и CDKN2A ассоциированы с низкой дифференцировкой опухолей, делеции локусов 17р13, 9q34 и метилирование гена CDKN2A у пациентов с поверхностным раком мочевого пузыря достоверно ассоциированы с высоким инвазивным потенциалом. Делеции 9р21 у пациентов с поверхностным раком мочевого пузыря ассоциированы с высоким рецидивным потенциалом опухоли. Напротив, мутации в гене FGFR3 могут являться маркером более благоприятного течения заболевания, так как ассоциированы с поверхностными опухолями и не встречаются при инвазивном раке мочевого пузыря. Предложенные ДНК-маркеры позволяют расширить систему, используемую для прогноза течения рака мочевого пузыря и могут использоваться в дополнение к применяемым диагностическим методам – гистологическому и биохимическому.

Возможность олигоклонального происхождения опухолей мочевого пузыря и вовлеченность нормальной слизистой позволяют рассматривать рак мочевого пузыря как комплексное заболевание слизистой мочевого пузыря и обосновывают необходимость разработки новых способов комплексной терапии рака мочевого пузыря.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 научных работ: одна медицинская технология, 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК МОН РФ, 9 работ в материалах конгрессов и конференций в РФ и 6 зарубежом.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 121 странице машинописного текста, состоит из оглавления, списка сокращений, введения, обзора литературы, подробного изложения использованных материалов и методов, описания собственных результатов и их обсуждения, заключения, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 162 ссылки. Диссертация иллюстрирована 12 таблицами и 22 рисунками.

Личный вклад соискателя. Автор принимал непосредственное участие в проведении молекулярно-генетический исследований, анализе клинических и лабораторных данных, статистической обработке полученных результатов, также участвовал в разработке дизайна исследования. Написание глав собственных исследований, обсуждение результатов и формулировка выводов выполнены автором самостоятельно.

Положения, выносимые на защиту

Тест предназначен для количественного определения в моче растворимых фрагментов цитокератинов (8 и 18), которые представляют собой промежуточные микрофиламенты – структурные элементы эпителиальных клеток. Как и другие цитокератины, они являются маркерами эпителия. При злокачественном перерождении и пролиферативном росте эпителиальных клеток усиливается выделение стенками мочевого пузыря в мочу цитокератинов (в частности, 8 и 18). Определение концентрации цитокератинов в моче, которая непосредственно контактирует с эпителиальной опухолью мочевого пузыря, позволяет использовать эти вещества в качестве маркера активности опухоли.

Мкг/л (микрограмм на литр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Разовую порцию мочи.

Как правильно подготовиться к исследованию?

  • Исключить из рациона алкоголь в течение 24 часов до исследования.
  • Исключить (по согласованию с врачом) прием мочегонных препаратов в течение 48 часов до сбора мочи.

Общая информация об исследовании

Рак мочевого пузыря (РМП) является достаточно распространенной патологией. Известно, что мужчины болеют чаще, чем женщины, и у лиц моложе 35 лет заболевание практически не встречается. Доказано наличие семейной предрасположенности к этому новообразованию. Установлено около 40 потенциально опасных профессий, предрасполагающих к развитию РМП. Также известно, что курильщики страдают этой патологией в 2-3 раза чаще, чем некурящие.

Обычно в начальных стадиях заболевание никак себя не проявляет, и в большинстве случаев одним из первых симптомов является гематурия (окрашивание мочи кровью) различной интенсивности. По мере прогрессирования болезни присоединяются другие симптомы (частое болезненное, иногда затрудненное мочеиспускание, боли в нижних отделах живота, в промежности, в паховых областях и крестце). Нарушение акта мочеиспускания, боли, а также кровотечение могут являться симптомами других болезней мочевых путей (например, цистита, простатита, доброкачественной гиперплазии предстательной железы).

Рак мочевого пузыря относится к злокачественным эпителиальным опухолям, из которых наиболее часто встречается переходноклеточный рак. К другим формам относят плоскоклеточный рак, аденокарциному и недифференцированный рак, которые составляют до 10 % случаев. Рак мочевого пузыря обладает высокой способностью как к рецидиву, так и к прогрессированию после проведенного лечения.

Ранняя и точная диагностика онкологических заболеваний имеет большое значение для выбора метода лечения, оценки прогноза и тактики послеоперационного ведения больных. При этом вариант гистологического строения, степень дифференцировки опухоли, ее локализация и распространенность играют суще­ственную роль.

При ведении больных с уротелиальным раком мочевого пузыря уролог сталкивается с двумя важнейшими проблемами, обусловливающими необходимость длительного диспансерного наблюдения и профилактической иммуно- и/или химиотерапии.

Это проблема рецидива опухоли после трансуретральной резекции (ТУР) и проблема прогрессирования, т.е. перехода опухоли из поверхностной в глубокую и метастазирование. К причинам рецидива относятся очаги рака in situ, пропущенные при первой ТУР, возможность имплантации клеток при первой операции, неустраненные этиологические факторы.

В последние годы большое внимание в процессе первичной диагностики рака мочевого пузыря и выявления его рецидивов уделяют лабораторной диагностике и, в частности, опухолевым маркерам.

UBC-антиген (Urinary Bladder Cancer) является наиболее часто используемым специфическим онкомаркером рака мочевого пузыря. Он заключается в количественном определении растворимых фрагментов цитокератинов (8 и 18) в моче.

Цитокератины (ЦК) представляют собой промежуточные микрофиламенты – структурные элементы эпителиальных клеток – и являются маркерами эпителия.

При злокачественном перерождении и пролиферативном росте эпителиальных клеток выделение стенками мочевого пузыря цитокератинов (в частности, 8 и 18) в мочу усиливается. Исследование их концентрации в моче, которая непосредственно контактирует с эпителиальной опухолью мочевого пузыря, позволяет использовать эти вещества в качестве маркера активности опухоли. Нарастание уровня UBC в моче характеризует начальные стадии РМП и возможный неинвазивный рецидив опухоли при органосохраняющем лечении.

Состав цитокератинов в уротелии уникален: так, ЦК 7, 8 и 13 обнаруживаются только в базальном слое, а ЦК 18 и 19 содержатся во всех клеточных слоях. По мере внедрения злокачественных клеток в более глубокие слои уротелия меняется спектр растворимых фрагментов цитокератинов.

Преимуществом диагностики РМП с помощью количественного определения онкомаркеров является более высокая чувствительность, чем при цитологическом исследовании мочевого осадка. Кроме того, анализ онкомаркера у одного и того же больного может быть проведен многократно для мониторинга развития опухоли, выявления ее прогрессии или рецидива в целях принятия адекватной тактики лечения. Основным недостатком использования цитокератинов для диагностики РМП пузыря является их недостаточная специфичность. Так, UBC-тест обладает чувствительностью 87 % при выявлении активной переходно-клеточной карциномы мочевого пузыря, и при этом специфичность составляет 86 % (по данным фирмы-производителя реагентов). Возможны также ложноположительные результаты, как правило, они возникают при бактериальных инфекциях мочевых путей, при полипах и папилломах мочевого пузыря, мочекаменной болезни, после проведения цистоскопии. Отмечена корреляция со стадией опухолевого процесса и пролиферативной активностью опухолевых клеток. Возможно использование данного маркера для мониторинга в послеоперационном периоде, т.к. при наличии рецидива, в том числе на доклинической стадии, в 70 % случаев регистрируют повышение уровня UBC.

По данным некоторых исследований, уровень UBC при раке мочевого пузыря отражает стадию опухолевого процесса и пролиферативную активность опухолевых клеток. Он существенно выше при инвазивном раке, чем при поверхностном. У больных, находящихся в стадии ремиссии, в 83 % случаев средний уровень UBC существенно ниже дискриминационного уровня и, наоборот, в 78 % уровень маркера повышен при рецидивах болезни. Это дает возможность использовать UBC в уточняющей диагностике рака мочевого пузыря в качестве прогностического фактора болезни, при оценке эффективности лечения и доклинического выявления рецидивов заболевания.
Положительный результат UBC-теста у пациентов с подозрением на РМП требует назначения уточняющих цистоскопических и гистологических исследований. Контроль уровня UBC помогает индивидуализировать интервал проведения цистоскопий, необходимых во время мониторинга пациентов с раком мочевого пузыря.

Для чего используется исследование?

  • Для уточняющей диагностики рака мочевого пузыря в качестве прогностического фактора болезни;
  • для контроля течения рака мочевого пузыря;
  • для динамического наблюдения и контроля рецидивов;
  • для выявления среди пациентов с гематурией лиц, подлежащих углубленному обследованию на наличие рака мочевого пузыря.

Когда назначается исследование?

  • При подозрении на рак мочевого пузыря;
  • при дифференциальной диагностике с другими заболеваниями мочевого пузыря;
  • при установлении причин гематурии (кровь в моче) в рамках комплексного обследования;
  • при наличии атипичных клеток при цитологическом исследовании осадка мочи;
  • перед и после проведения лечебного курса;
  • при проведении скрининга рецидивов.

Что означают результаты?

  • Исследование не заменяет проведение цистоскопии. При положительном результате необходимо проведение цистоскопии, цитологического исследования мочи и других углубленных обследований.
  • Не рекомендуется использовать исследование в качестве скринингового теста в связи с недостаточной специфичностью и вероятностью ложноположительных результатов.
  • Рекомендуется назначать исследование вместе с общим анализом мочи, чтобы исключить ложноположительные результаты.

6 Общий анализ мочи с микроскопией осадка

12 Цитологическое исследование материала, полученного при эндоскопии (ФГДС, бронхоскопия, ларингоскопия, цистоскопия, ректороманоскопия, колоноскопия)

75 Определение риска возникновения и неблагоприятного течения заболевания уротелиального рака мочевого пузыря, определение p16ink4a в осадке мочи

8 Фрагменты цитокератина 19 CYFRA 21-1

Читайте также: