Миелопролиферативные заболевания классификация воз

Хронические миелопролиферативные новообразования (МПН) являются клональным заболеванием гемопоэтической стволовой клетки, характеризующимся пролиферацией одной миелоидной линии или более (гранулоцитарной, эритроидной, мегакариоцитарной и тучноклеточной).

Согласно классификации ВОЗ (2008 г.), в зависимости от преобладания поражений тех или иных клеточных линий, в эту группу включают следующие нозологические формы.

Миелопролиферативные новообразования:

- хронический миелоидный лейкоз, BCR-ABL1 положительный
- хронический нейтрофильный лейкоз
- истинная полицитемия
- первичный миелофиброз
- эссенциальная тромбоцитемия
- хронический эозинофильный лейкоз неспецифицированный (ХЭЛ НС)
- мастоцитоз
- миелопролиферативное новообразование неклассифицируемое (НК)

Миелодиспластические/миелопролиферативные новообразования (МДС/МПН):

- хронический миеломоноцитарный лейкоз
- атипичный хронический миелоидный лейкоз BCR-ABL1 негативный
- ювенильный миеломоноцитарный лейкоз
- миелодиспластические/миелопролиферативные новообразования неклассифицируемые
условная форма: рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами и тромбоцитозом

Миелоидные и лимфоидные новообразования, ассоциированные с эозинофилией и аномалиями PDGFRA, PDGFRB или FGFR1:

- миелоидные и лиимфоидные новообразования, ассоциированные с реаранжементом PDGFRA
- миелоидные новообразования, ассоциированные с реаранжементом PDGFRB
- миелоидные и лимфоидные новообразования, ассоциированные с аномалиями FGFR1

Ниже приводятся основные клинические, гематологические и лабораторные данные некоторых вышеуказанных нозологических форм (H.Bonner, A.J.Erslev, 1994).

Таблица 1. Основные клинические, гематологические и лабораторные данные нозологических форм

Хронический миеломоноцитарный лейкоз

Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) относится к миелопролиферативным новообразованиям. В 1996 г. FAB-группа предложила различать два варианта ХММЛ. При количестве лейкоцитов менее 13,0х10 9 /л выставляется вариант МДС-ХММЛ, при лейкоцитозе выше 13,0х10 9 /л - вариант МПН-ХММЛ. Показано, что при отсутствии достоверных различий в клинико-гематологических признаках выживаемость при варианте МДС-ХММЛ выше, чем при варианте МПН-ХММЛ.

Хромосомные аномалии встречаются у 20-15% больных: del 7q, трисомия 8, der/del 12p; но del 5q- при этом варианте не встречается.

При ХММЛ избыточная пролиферация моноцитов может быть причиной спленомегалии (у 17% больных) и гепатомегалии (у 13% больных); иногда наблюдается лимфоаденопатия и гиперпластический гингивит.

Согласно классификации ВОЗ, выделяют следующие диагностические критерии для ХММЛ:

- моноциты периферической крови более 1,0х10 9 /л,
- менее 20% бластов в крови или костном мозге,
- отсутствие Ph-хромосомы или фузионного гена BCR/ABL,
- дисплазия одной или более миелоидных линий;

При отсутствии или минимальной миелодисплазии диагноз ХММЛ может быть выставлен при наличии:

- приобретенных клональных цитогенетических аномалий в костном мозге, или
- при наличии постоянного моноцитоза в течение последних трех месяцев с исключением других причин моноцитоза.

Диагноз ХММЛ-1 - при наличии 9 /л.

В данной классификации ХММЛ в количество бластов включают миелобласты, монобласты и промоноциты.

Дифференциальная диагностика проводится с ХМЛ и вариантами М4, М5 острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).

При ХММЛ наиболее часто проводят монохимиотерапию гидроксимочевиной, дозы которой подбирают в зависимости от числа лейкоцитов. Сопоставимые результаты получены при терапии 6-меркаптопурином. Однако полные ремиссии при такой терапии не достигаются.

Атипичный хронический миелоидный лейкоз

Заболевание отличается агрессивным течением. Средняя продолжительность жизни составляет 11-18 месяцев. Дифференциальная диагностика должна проводиться в первую очередь с ХМЛ. Терапия практически идентична таковой при ХМЛ.

Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз

Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (юММЛ) является гематопоэтическим клональным заболеванием, характеризуется преимущественной пролиферацией нейтрофильной и моноцитар-ной линий, отсутствием Ph-хромосомы и фузионного гена BCR/ABL.

При нем отмечено наличие мутаций в семействе генов RAS, отвечающих за ответ на факторы роста; мутаций гена PTPN11, и гена NF1, отвечающих за обратную регуляцию активности гена RAS. Эти мутации обеспечивают рост миелоидных предшественников в костном мозге без добавления факторов роста.

При обследовании в большинстве случаев выявляется гепатоспленомегалия, лимфоаденопатия. Диагностируется чаще у детей раннего и подросткового возраста, хотя могут болеть и лица молодого возраста. Дифференциальную диагностику необходимо проводить с ХМЛ детского возраста и ХММЛ. В категорию юММЛ включены лица с моносомией Хр7. Терапия проводится по общепринятым протоколам лечения ХММЛ с добавлением ретиноидов. Излечение возможно только при аллогенной трансплантации костного мозга (алло-ТКМ).

Хронический нейтрофильный лейкоз

Более поздние наблюдения при отсутствии цитогенетических изменений показали, что нейтрофилия обусловлена аномальной продукцией цитокинов при наличии опухоли или аномального воспалительного ответа. Клинические и лабораторные данные могут соответствовать таковым при ХМЛ в ХФ.

Однако в некоторых случаях при цитогенетическом и молекулярном изучении доказана клональность нейтрофильной линии. Поэтому хронический нейтрофильный лейкоз внесен по классификации ВОЗ в группу хМПН с рекомендацией подтверждения клонального характера миелоидной метаплазии данными цитогенетического исследования в случае наличия других опухолевых заболеваний. Терапия в случае доказанности клональности проводится так же, как и терапия ХМЛ в соответствующей фазе.

Хронический эозинофильный лейкоз неспецифицированный (ХЭЛ НС)

Случаи миелопролиферативных новообразований при отсутствии реаранжировки PDGFRA, PDGFRB или FGFR1 классифицируются как ХЭЛ НС при наличии эозинофилии крови >1,5х10 9 /л или более, количестве бластов в периферической крови менее 20%, отсутствии фузионного гена BCR-ABL1, наличии inv (16) (p13,1; q22) или t (16; 16) (p13,1; q22), пролиферации эозинофилов в костном мозге (КМ) и тканях различных органов (сердце, легкие, кожа, ЦНС, ЖКТ).

Подтверждением клональности лейкемических клеток в части случаев являются аномалии кариотипа: +8, моносомия 7, аберрация 4, 6, 10, 15 хромосом, а также мутация JAK2; отсутствует клональность Т-клеточных рецепторов.

Дифференциальный диагноз проводится с различными реактивными эозинофилиями, гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) и опухолевыми заболеваниями с увеличением количества эозинофилов (лимфома Ходжкина, острый лимфобластный лейкоз и ХМЛ). Ранее ХЭЛ НС и ГЭС были объединены в одну нозологическую группу.

В настоящей классификации увеличение количества бластов в крови >2%, в КМ >5% и подтверждение клональности пролиферирующих клеток дает возможность разделить эти два патологических состояния. Терапия проводится по правилам лечения ХМЛ с обязательным назначением дезагрегантной терапии в связи с наличием тенденции к гиперкоагуляции и возможным тромбированием мезентериальных сосудов.

Классификация ВОЗ заболеваний тучных клеток

Классификация ВОЗ (2008 г.) заболеваний тучных клеток:

- кожный мастоцитоз;
- индолентый системный мастоцитоз;
- системный мастоцитоз, ассоциирующийся с клональным гематологическим заболеванием нетучноклеточной линии;
- агрессивный системный мастоцитоз;
- тучноклеточный лейкоз;
- тучноклеточная саркома;
- экстракожная мастоцитома.

Гематологические изменения при мастоцитозе включают анемию, лейкоцитоз с эозинофилией, гранулоцито- и тромбоцитопению. КМ поражен у пациентов с агрессивным или лейкемическим вариантом. В трепане при поражении костного мозга обнаруживают мультифокальные кластеры или инфильтрацию агрегатами тучных клеток, при гистологическом исследовании выявляют диффузную интерстициальную инфильтрацию.

Кожный мастоцитоз, или пигментная крапивница, встречается преимущественно у детей, проявляется мелкими папулезными, уртикарными, буллезными и диффузными розоватыми высыпаниями на коже.

Сиситемный мастоцитоз наблюдается чаще у взрослых и характеризуется аномальной инфильтрацией тучными клетками не только кожи, но и КМ, селезенки, ЖКТ и других внутренних органов. У части больных системный мастоцитоз ассоциируется с развитием хронического МПН, реже - МДС или зрелоклеточной лимфоидной пролиферации.

В клинической картине системного мастоцитоза выделяют две группы симптомов. Симптомы первой группы обусловлены инфильтрацией тучными клетками органов и тканей. К симптомам второй группы относятся: интоксикация, кожный зуд, остеопороз или остеофиброз, диарея и язвенные поражения ЖКТ, геморрагический синдром.

Клинический вариант системного мастоцитоза, протекающий с массивным поражением костного мозга (более 20% мастоцитов) и появлением аномальных тучных клеток в крови обозначается как тучноклеточный лейкоз. Данный вариант отличается отсутствием кожных поражений и неблагоприятным течением.

Диагностика мастоцитозов основывается на выявлении инфильтрации тучными клетками пораженных органов и тканей. Для уточнения диагноза проводят иммунофенотипическое определение CD2, CD 25, триптазы (G3) или определение мутации c-kit (CD 117).

Дифференциальная диагностика с реактивными гиперплазиями тучных клеток на фоне аллергических и опухолевых заболеваний основывается на данных морфологии.

В лечении используются ингибиторы продукции и антагонисты медиаторов, освобождающихся из тучных клеток. Имеются сообщения о положительных результатах применения препаратов интерферона и циклоспорина А в сочетании с метилпреднизолоном.

Классификация опухолей кроветворной и лимфоидной тканей ВОЗ, опубликованная в 2001 г., создавалась в течение нескольких лет. Она является результатом труда многих ученых разных стран.

Работа началась в 1995 г. Первоначально ее выполняли 10 национальных комитетов, в которые вошли более 50 ведущих патологов мира. Классификация базируется на тех же принципах, которые были положены в основу REAL классификации лимфом (Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms): для установления диагноза необходимы морфологическое (гистологическое и цитологическое) изучение, иммунофенотипирование, цитогенетическое исследование и анализ клинических данных. Таким образом, при создании классификации авторы основывались на определяемых современными методами биологических особенностях опухоли.

Как только классификация была сформулирована патологами, для проверки ее клинической ценности был создан комитет, в который вошли более 40 ведущих онкологов и гематологов мира. После их работы в 1997 г. на специальном совещании клиницистов и патологов были обсуждены и согласованы все возникшие спорные клинические вопросы. Только после достигнутого на этом совещании согласия классификация ВОЗ была окончательно сформулирована и опубликована. Таким образом, в результате привлечения многих специалистов большинства стран классификация ВОЗ стала первой классификацией гематологических опухолей, принятой и используемой в настоящее время во всем мире.

Тем не менее в классификации есть спорные вопросы. По всей вероятности, она еще будет уточняться и изменяться.

В классификации ВОЗ все гематологические новообразования разделены на группы в соответствии с той линией кроветворения, к которой относятся клетки, составляющие морфологический субстрат данной опухоли: опухоли из миелоидных клеток, лимфоидных клеток, гистиоцитарных/дендритных клеток (гистиоцитозы) и тучных клеток (мастоцитозы). Опухоли из лимфоидных клеток в соответствии с данной классификацией подробно рассматриваются в руководстве, здесь же представлен взгляд одного из известных иммунологов — проф. Н. Н. Тупицына на значение этой классификации. В то же время раздел об опухолях из миелоидных клеток, на наш взгляд, следует рассмотреть.

Опухоли из миелоидных клеток разделены на 4 большие группы:
1) хронические миелопролиферативные заболевания;
2) болезни, имеющие черты как миелопролиферативных заболеваний, так и миелодисплазий;
3) миелодиспластические синдромы;
4) острые миелоидные лейкозы.

В группу хронических миелопролиферативных заболеваний наряду с хорошо известными болезнями: хроническим миелолейкозом, истинной полицитемией, хроническим идиопатическим миелофиброзом и эссенциальной тромбоцитемией — входят заболевания, на которых следует кратко остановиться.

Хронический нейтрофильный лейкоз отличается по картине крови от хронического миелолейкоза более низким лейкоцитозом и отсутствием в крови незрелых форм миелопоэза или наличием их в очень небольшом количестве. Этих признаков недостаточно для дифференциальной диагностики данных заболеваний, поэтому диагноз нейтрофильного лейкоза ставят только на основании цитогенетических данных. Ранее к хроническому нейтрофильному лейкозу причисляли как Ph (BCR-ABL)-негативные случаи, так и BCR-ABL-позтивный хронический миелолейкоз с продукцией белка р230. В настоящей классификации диагноз хронического нейтрофильного лейкоза оставлен только для BCR-ABL-нетативного варианта; заболевание с t(9;22) и продукцией белка р230 рассматривается как вариант хронического миелолейкоза. Это нам представляется совершенно справедливым и соответствующим роли t(9;22) в патогенезе заболевания.

Следует признать, что это вносит определенную путаницу, поскольку под данным термином на практике иногда описывают реактивные эозинофилии. В то же время гиперэозинофильный синдром — это четко очерченный симптомокомплекс с тяжелым течением и почти всегда крайне плохим прогнозом. Цитогенетический анализ в случаях гиперэозинофилии неясного генеза очень важен, так как при эозинофильном синдроме с интерстициальной делецией хромосомы 4 эффективно применение гливека.

Также предлагаем рассмотреть полную Классификацию ВОЗ опухолей крови и лимфатической ткани

При хронических миелопролиферативных/миелодиспластических заболеваниях имеются черты задержки созревания и дисплазии в какой-либо из линий гемопоэза и/или неэффективность гемопоэза в этой линии. Нам кажется абсолютно правильным отнесение к этой группе хронического миеломоноцитарного лейкоза, который раньше рассматривался как один из вариантов миелодиспластических синдромов и который, безусловно, имеет черты как миелопролиферативных, так и миелодиспластических болезней.
Не вызывает сомнений правильность отнесения к этой рубрике ювенильного миеломоноцитарного лейкоза.

В этой рубрике также имеется неклассифицируемое миелодиспластическое/миелопролиферативное заболевание, которое авторы обозначают как заболевание, имеющее одновременно лабораторные черты одного из вариантов миелодиспластических синдромов и миелопролиферативного процесса, например тромбоцитоз, или одновременно черты миелопролиферативного и миелодиспластического процессов, которые нельзя отнести к какой-либо определенной категории. Хромосомные аберрации могут встречаться, но отсутствуют специфичные для определенного заболевания.

В классификацию миелодиспластических синдромов по сравнению с классификацией FAB внесены существенные изменения. Случаи с числом властных клеток более 20%, которые ранее обозначались как РАИБ-Т (рефрактерная анемия с избытком бла-стов в стадии трансформации в острый лейкоз), теперь рассматриваются как острый лейкоз, что следует считать совершенно справедливым, учитывая дальнейшее развитие заболевания в случаях с таким количеством бластных клеток и, как правило, быстрое появление всех признаков острого лейкоза.

Правильно выделение неклассифицируемого миелодиспластического синдрома, поскольку именно в группе миелодиспластических синдромов нередко встречаются случаи, когда при наличии явных черт миелодисплазии заболевание на протяжении очень длительного времени трудно отнести к определенному варианту.

Совершенно новым является выделение миело-диспластического синдрома с изолированной делецией длинного плеча хромосомы 5 — синдром 5q-. Этот синдром в последние годы стали рассматривать как особый вариант миелодиспластического синдрома, характеризующегося значительной анемией и в то же время благоприятным длительным течением. Именно более благоприятный прогноз, чем при других вариантах миелодиспластических синдромов, и отсутствие необходимости в интенсивной терапии служат основанием для выделения этого варианта в отдельную рубрику.

В рубрике острых миелоидных лейкозов в классификации ВОЗ внесены значительные изменения по сравнению с классификацией FAB, однако сразу следует подчеркнуть, что классификация FAB также сохранена.

В классификации ВОЗ все острые миелоидные лейкозы на основании биологических свойств опухоли разделены на 5 категорий: 1) с повторяющимися хромосомными аномалиями; 2) с мультилинейной дисплазией; 3) острые лейкозы и миелодиспластические синдромы, развитие которых связано с предшествующей терапией; 4) острые лейкозы, которые не могут быть охарактеризованы на основании каких-либо биологических черт; 5) острые лейкозы неясной линейной принадлежности (недифференцированные, билинейные и бифенотипические).

Острые лейкозы с повторяющимися хромосомными аномалиями — это острый миелобластный лейкоз с t(8;21), острый миелоидный лейкоз с эозинофилией в костном мозге и аберрациями хромосомы 16, острый промиелоцитарный лейкоз с t(15;17) и острый миелоидный лейкоз с аберрациями определенного района хромосомы 11 — 11q23.

Все лейкозы этой группы отличаются определенными биологическими чертами: нередко характерной морфологией опухолевых клеток, позволяющей установить диагноз на основании морфологического исследования и в большинстве случаев предсказуемой реакцией на современную терапию. Выделение этой группы лейкозов важно потому, что при них имеются определенные подходы к терапии. Транслокация (15; 17) патогномонична для острого промиелоцитарного лейкоза, при котором обязательно использование ATRA с первых дней лечения. Этот препарат принципиально изменил прогноз заболевания. При современной терапии прогноз для лейкозов с t(8;21) и с аберрациями хромосомы 16 с эозинофилией в костном мозге в большинстве случаев благоприятен, однако для лейкозов с аберрациями хромосомы 16 — только при консолидации ремиссии высоким дозами цитозара. Прогноз значительно хуже при наличии изменений района llq23, поэтому обнаружение данной аберрации обязательно предполагает интенсивную терапию.

Таким образом, биологические особенности лейкозов этой группы, так же как определенная реакция на терапию, оправдывают выделение лейкозов этой группы в отдельную рубрику в классификации. В то же время при установлении диагноза конкретному больному каждый из лейкозов этой рубрики по-прежнему характеризуется в соответствии с классификацией FAB.

Острые миелоидные лейкозы с мультилинейной дисплазией в остаточных нормальных ростках гемопоэза выделены на основании определенных морфологических черт, наличие которых иногда вносит трудности в диагностику определенного варианта острого лейкоза. В соответствии с недавними представлениями в классификации указывается, что наличие мультилинейной дисплазии является плохим прогностическим признаком. Рядом авторов, в том числе нами, показано, что наличие дисплазии само по себе не имеет отрицательного прогностического значения, а плохой прогноз определяется частым присутствием неблагоприятных хромосомных аберраций у больных этой группы. Скорее всего, в будущем эта рубрика из классификации исчезнет.

Рационально, на наш взгляд, выделение в отдельную рубрику острых миелоидных лейкозов и миелодиспластических синдромов, развитие которых можно связать с предшествующей терапией, главным образом с использованием алкилирующих препаратов, ингибиторов топоизомеразы II и с лучевой терапией. Эти лейкозы также имеют довольно четко очерченные биологические особенности — часто предшествующий развитию лейкоза период миелодисплазии, нередко наличие характерных или множественных хромосомных аберраций, часто худшие по сравнению с лейкозами de novo ответ на терапию и прогноз. В этой группе в каждом конкретном случае при постановке диагноза используются обозначения в соответствии с классификацией FAB.

Если острые миелоидные лейкозы не относятся к какой-либо из перечисленных групп, они характеризуются в соответствии с классификацией FAB. Следует отметить, что на практике классификация FAB используется всегда, и это надо признать рациональным, так как она позволяет точно определить, о каком варианте острого миелоидного лейкоза идет речь, и тем самым избежать ошибочных выводов в оценке получаемых разными авторами результатов.

СМОТРЕТЬ ДРУГИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Год утверждения 2017

Профессиональные ассоциации

Национальное гематологическое общество

1. Краткая информация

Миелопролиферативные заболевания, протекающие с эозинофилией (МПЗ-эо) – группа опухолей миелоидной ткани, в основе которых лежат структурные нарушения ряда генов.

Ключевые гены, кодирующие синтез активных белков - тирозинкиназ:

Редко МПЗ-эо клон содержит мутации других генов в составе различных хромосомных аберраций.

Ранее заболевания рассматривались как идиопатический гиперэозинофильный синдром (ИГЭС) - совокупность абсолютной эозинофилии от 1,5х10 9 /л и различных клинических симптомов.

Поликлональный процесс, регулируемый эозинофилопоэтическими цитокинами, стимулирующими пролиферацию эозинофилов и их предшественников.

Заболевания и состояния, сопровождающиеся реактивной эозинофилией:

Паразитозы: описторхоз, трихинеллез, токсокароз, эхинококкоз, филяриоз, аскаридоз, стронгилоидоз, шистосомоз;
Хронические инфекции;
ВИЧ-инфекция;
Период восстановления после бактериальных инфекций.

Атопические заболевания: бронхиальная астма, аллергический ринит, атопическая экзема, крапивница;
Пищевая аллергия;
Лекарственная аллергия.

Острая и хроническая идиопатическая эозинофильная пневмония (болезнь Леффлера).

Эозинофильный эзофагит первичный или вторичный;
Гастроэнтерит первичный или вторичный, включая целиакию;
Колит первичный или вторичный.

Другие причины аутоиммунного, воспалительного или токсического характера:

Заболевания соединительной ткани (склеродермия, узелковый периартериит, СКВ);
Синдром Черга-Страусс (эозинофильный васкулит);
Эозинофильный фасциит;
Болезнь Кимура;
Саркоидоз;
Хронический панкреатит;
Синдром эозинофилии-миалгии.

Солидные опухоли (особенно с метастазами в костный мозг).
Лимфопролиферативные заболевания (лимфомы);
Клональные Т-лимфоцитов с аберрантным иммунофенотипом (CD3- CD4 +) без лимфопролиферативного заболевания

Эндокринная недостаточность надпочечников (болезнь Аддисона).

ИГЭС - диагноз исключения и лишь констатирует факт эозинофилии и поражения органов.

Предполагается либо реактивная, либо миелопролиферативная природа синдрома.

В США заболеваемость миелопролиферативным вариантом ГЭС - 0,036 на 100 тысяч взрослых.

С92.7 – Другой миелоидный лейкоз;

D79.1 – Эозинофилия.

Нозологические формы (ВОЗ, 2008):

1. Миелоидные новообразования с аномалиями гена PDGFRA;
2. Миелоидные новообразования с аномалиями гена PDGFRВ;
3. Миелоидные новообразования с аномалиями гена FGFR1;
4. Хронический эозинофильный лейкоз, никак иначе не определяемый (CEL-NOS).
5. Гиперэозинофильный синдром – отличается от CEL-NOS числом бластных клеток.

2. Диагностика

на анемические жалобы, симптомы гиперметаболического состояния (субфебрилитет, потеря веса);
на сопутствующие заболевания и их терапии;
на консультацию паразитолога с комплексным обследованием;
по показаниям проведенные консультации специалистов (кардиолога, невропатолога, ревматолога и др.);
оценка анамнеза и предшествующего обследования для исключения заболеваний, сопровождающихся реактивной эозинофилией.

Осмотр с измерением роста и массы, температуры тела;
Оценка костно-суставной системы;
Выявление анемического и геморрагического синдрома;
Наличие гепатоспленомегалии, лимфоаденопатии;
Наличие дисфункции сердца, легких, печени, других органов.

1. Клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой, тромбоцитами, ретикулоцитами;
2. БАК: общий билирубин, АСТ, АЛТ, ЛДГ, мочевая кислота, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, ЩФ, электролиты (K, NA, Ca, F, Mg), амилаза, липаза, глюкоза;
3. Коагулограмма: протромбиновый индекс, АЧТВ, фибриноген - для выявления гиперкоагуляции как осложнения эозинофилии;
4. Иммунохимическое исследование белков сыворотки с уровнем IgE;
5. Уровень сердечного тропонина – миокардит как осложнение эозинофилии.

Подозрение на миелопролиферативный процесс:

миелоцитарный сдвиг в лейкоцитарной формуле
анемия
тромбоцитопения или тромбоцитоз
нормальный уровень IgE.

Для точной верификации нозологической формы необходимы:

1. миелограмма;
2. трепанобиопсия;
3. СЦИ костного мозга, лимфатических узлов (при увеличении);
4. ПЦР с праймерами FIP1L1-PDGFRА, ETV6-PDGFRВ костного мозга, лимфоузлов (при увеличении);
5. FISH с зондами для выявления структурных нарушений генов PDGFRА, PDGFRВ, FGFR1 костного мозга, лимфоузлов (при увеличении);
6. При отрицательном PDGFRА - исключения других редких аберраций генов PDGFRВ, FGFR1 (FISH и/или ПЦР).

УЗИ органов брюшной полости; средостения - для выявления увеличенных лимфоузлов;
Эхо КГ;
ЭКГ стандартная в 12 отведениях;
Рентгенография грудной клетки;
КТ грудной и брюшной полости, малого таза для исключения других опухолей и заболеваний;
МРТ;
Биопсия органов и патологических новообразований для верификации характера поражения;
МРТ головного мозга - при наличии общемозговой и очаговой симптоматики.

FISH и/или качественная ПЦР костного мозга или крови на химерный ген BCR-ABLпри характерных для ХМЛ клинико-лабораторных симптомах и неинформативности СЦИ.

Исключение системного мастоцитоза:

в трепанобиоптате и/или других биоптатах (кроме кожи) множественные очаговые (≥ 15 в агрегате) скопления тучных клеток;
в миелограмме >25% тучных клеток с атипичной формой (веретенообразные и др.);
при ПЦР в биоптатах D816V-мутации гена с-KIT;
при иммунофенотипировании обнаружение тучных клеток, экспрессирующих CD2 или CD25;

Для верификации лимфопролиферативных заболеваний (ЛПЗ) при характерных симптомах:

1. ИГХ биоптата ЛУ/удаленной селезенки;
2. Иммунофенотипирование;
3. ПЦР для выявления реаранжировка генов Т- и В-клеточных рецепторов – IgVH, TCR.

Перспектива трансплантации для пациентов:

с аномалией гена FGFR1 при FISH;
с агрессивным течением заболевания;
с резистентностью к иматинибу у молодых больных.

Для поиска донора:

при наличии сиблингов - HLA-типирование
при отсутствии сиблингов - поиск HLA-совместимого неродственного донора.

3. Лечение

максимальная редукция опухолевого клона;
снижение риска прогрессии;
предотвращения жизнеугрожающих специфических осложнений;
нормализация состояния и повышение качества жизни.

При использовании ингибиторов тирозинкиназ (ИТК):

эффективность терапии PDGFRA- и PDGFRВ-позитивных МПЗ-эо приближается к 100%;
существенно улучшился прогноз – увеличилась продолжительность жизни, снизилась частота развития тяжелых специфических осложнений.

100 мг/сут при PDGFRA- позитивных.
400 мг/сут при PDGFRВ-позитивных.
400 мг/сут при CEL-NOS.
400 мг/сут при миелопролиферативном варианте ИГЭС.

Режим приема иматиниба:

ежедневно
длительно
во время еды
запивать полным стаканом воды.

Абсолютных противопоказаний для иматиниба нет, но с осторожностью:

удлиненный QT,
клинически выраженная сердечная недостаточность,
дисфункция левого желудочка,
аритмии.

Оценка эффективности иматиниба на основании мониторинга гематологических, цитогенетических и молекулярно-генетических показателей.

Для раннего выявления возможной токсичности показан регулярный мониторинг биохимических показателей крови, физикальный осмотр.

При PDGFRA-позитивном новообразовании в абсолютном большинстве:

быстрый и полный гематологический ответ (ПГО);
показатели крови и соматический статус нормализуются в течение первого месяца лечения;
исчезновение транскрипта FIP1L1-PDGFRA на 2-4 месяце;
для исключения рецидива после ПМО продолжать приём иматиниба.

При PDGFRA- и PDGFRВ-позитивных новообразованиях основное подтверждение эффективности терапии и почти 100% безрецидивная выживаемость:

полный клинико-гематологический ответ
цитогенетический/молекулярный ответ.

При CEL-NOS, миелопролиферативном варианте ИГЭС оценка эффективности по данным трепанобиопсии в совокупности с клинико-лабораторными изменениями.

Критерии ответа на терапию

Полный гематологический ответ:

Лейкоциты менее 10.0х10^ 9 /л
Эозинофилы менее 0,6х10^ 9 /л
В гемограмме не повышен процент миелоцитов, промиелоцитов, миелобластов
Тромбоциты более 150.0х10^ 9 /л
Гемоглобин более 120 г/л
Селезенка, печень не пальпируются
Отсутствие всех симптомов и жалоб, обусловленных клональным новообразованием/ гиперэозинофилией

При варианте CEL-NOS, диагностированном по повышенным бластам (патологический клон не выявлен/кариотип не известен), дополнительно учитываются:

Миелограмма - эозинофилы менее 10%, бласты менее 5%, клеточность не повышена
Трепанобиоптат – нормальное соотношение жирового и деятельного костного мозга, клеточных линий миелопоэза

Первый признак эффективности иматиниба:

нормализация числа эозинофилов периферической крови в первые 1 - 3 недели в большинстве случаев

Полный цитогенетический ответ - не определяются, обнаруженные в дебюте:

перестройки генов PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 при FISH
хромосомные аномалии – методом СЦИ при анализе не менее 20 метафаз

Полный молекулярный ответ - не определяются, обнаруженные в дебюте молекулярные маркеры:

FIP1L1-PDGFRA,
ETV6-PDGFRB
исчезают незрелые клетки лейкоцитов.

отражают общую динамику ответа и проявляются до 4 месяцев терапии;
в единичных случаях FIP1L1-PDGFRA-позитивного более позднее - после 12-го месяца, не влияющее на безрецидивную выживаемость.

Показание для повышения дозы иматиниба - эозинофилия свыше 1.0х10^ 9 /л более 3 недель, либо в любые сроки признаки прогрессирования:

до 400 мг/сут при начальных 100 мг/сут;
до 600 мг/сут при начальных 400 мг/сут.

Резистентность к препарату - отсутствие положительной динамики эозинофилии или ухудшение течения 2 недели после повышения дозы.

При резистентности к иматинибу:

Рекомендации по лечению специфических осложнений гиперэозинофилии

Адекватная циторедуктивная терапия – основной метод профилактики и лечения осложнений.

Лейкоцитаферез при необходимости быстрого уменьшения клеточной массы в циркуляции.

При гиперкоагуляционном синдроме с тромбоэмболическими осложнениями:

гепарин 24 000МЕ/сут;
низкомолекулярный гепарин (эноксапарин, фраксипарин, далтепарин).

Может потребоваться при развитии фибропластического эндокардита.

Первые доклинические признаки специфического поражения сердца выявляются при Эхо КГ.

утолщение стенок желудочков,
утолщение межжелудочковой перегородки,
укорочение створок клапанов, очень часто – задней створки митрального клапана, с регургитацией,
формирование фиброза и нарушение эластичности стенок,
уменьшение объема желудочков – рестриктивная кардиопатия с тяжелой с НК, уменьшением сердечного выброса, застойными явлениями.

Хирургическая коррекция фибропластического эндокардита при достижении полной и стабильной ремиссии - протезирование створок клапанов.

Алло-ТГСК:

1. FGFR1-позитивное новообразование;
2. резистентность к иматинибу и другим вариантам консервативной терапии.

4. Реабилитация

Реабилитация при специфических осложнениях: поражение сердца, нервной системы.

Соответствующие патологии реабилитационные программы.

5. Профилактика

Пожизненное диспансерное наблюдение.

При полном гематологическом ответе либо стабильном течении заболевания наблюдение, в среднем, 1 раз в год.

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

Частота обследования больных, получающих иматиниб:

Клинический анализ крови:

каждые 7 дней до достижения и подтверждения ПГО;
каждые 3 месяца или по мере необходимости - при стабильном ответе.

Мониторинг обнаруженной в дебюте заболевания генетической аномалии:

каждые 3 месяца до достижения и подтверждения ПЦО/ПМО;
каждые 6 месяцев в первые два года после ПЦО/ПМО;
один раз в год с 3 года ПЦО/ПМО.

Подсчет миелограммы, трепанобиопсия (только для CEL-NOS, миелопролиферативного ИГЭС):

через 3 месяца от начала лечения;
далее каждые 6 месяцев до достижения нормализации состояния костного мозга.

Биохимический анализ крови:

1 месяц терапии каждые 14 дней;
первые 3 месяца терапии 1 раз в месяц,
после 3 месяцев 1 раз в 3 месяца;
для оценки токсичности показан более частый контроль.

Читайте также: