Механизмы опухолевой трансформации клеток при лейкозах

В1Сенсибилиза́ция - повышение чувствительности организма к воздействию какого-либо фактора окружающей или внутренней среды, начинается с момента появления в организме аллергена и завершается образованием комплексов аллерген — антитело.

Сенсибилизация может быть активной или пассивной. В первом случае в организме появляется аллерген, вырабатываются антитела; аллергия, как правило, развивается при повторном появлении аллергена. Во втором случае в организме появляются уже "готовые" антитела, некоторое время сохраняющиеся в нем; аллергия развивается при первоначальном появлении аллергена. Пассивная сенсибилизация может быть искусственной, возникающей обычно при введении лечебных сывороток, и естественной, развивающейся при появлении антител у ребенка вследствие их прохождения через плаценту или попадании с молоком от матери при кормлении. Пассивная аллергия широко используется в медицинской практике для выявления аллергена или обнаружения у пациентов аллергических антител и состояния сенсибилизации. Сенсибилизация может быть к одному или нескольким аллергенам, соответственно — моновалентная и поливалентная; иногда применяют понятие перекрестная сенсибилизация, под которой понимают повышение чувствительности к разным аллергенам, имеющим общие детерминантные группы. При аллергии в организме человека могут накапливаться различные антитела, характерные для определенных ее форм и во многом обусловливающие своеобразие проявлений аллергии. Выделяют гуморальные и клеточные аллергические антитела; первые представляют собой иммуноглобулины (Ig), вторые — Т-лимфоциты. Гуморальные антитела появляются при изменении деятельности В-субсистемы, а клеточные — Т-субсистемы иммунитета, возможны возникновения комбинированной формы аллергии с участием и В-, и Т-субсистем, а также вероятность последовательного их включения.

Гуморальные антитела имеют ведущее значение в развитии гиперчувствительности немедленного типа — ГНТ (анафилаксия и атопия), а клеточные антитела — в развитии гиперчувствительности замедленного типа — ГЗТ.

В2 Протеинурия.. Она сопровождается увеличением сверх нормального (то есть больше 60-80 мг/сут) количества белков (как альбуминов, так и глобулинов) в моче. Обычными лабораторно-клиническими методами количество белка в моче здоровых людей не определяется, хотя обычно достигает 60-80 мг/сут. Различают следующие виды протеинурии: 1) физиологическую (функциональную) – до 0,1 г/л,2) патологическую (почечного и внепочечного происхождения) – свыше 0,1 г/л.
Физиологическая протеинурия характеризуется, главным образом, альбуимнурией, а также a- и b- (но не g-) глобулинурией. Она возникает при повышенной мышечной работе, ортостатической пробе (принятии вертикального положения из горизонтального), выраженном лордозе у детей и юношей, дегидратации организма (усиленное потоотделение при повышении температуры окружающей среды), охлаждении организма, приеме большого количества белковой пищи и др. Важно отметить, что физиологическая протеинурия исчезает вскоре после устранения причины, вызвавшей ее.
Патологическая протеинурия, сопровождающаяся повышенным выделением различных белков (альбуминов,a1-, a2-, b1-, b2-, g-глобуллинов). Она может быть трех видов:1) ренальной, 2) преренальной,3) постренальной.

Ренальная протеинуриявозникает при нефротическом или нефритическом синдроме в результате повреждения соответственно клубочков (базальной мембраны, подоцитов, эндотелия клубочковых капилляров) или эпителиальных клеток канальцев (так называемая тубулярная протеинурия).
Преренальная протеинурия возникает при расстройствах общего кровообращения (сердечной и/или сосудистой недостаточности), приводящих к уменьшению доставки крови к почкам или затруднению оттока от последних; усиленном образовании патологических белков (например, при миеломной болезни и др.) иих выделении из организма; при подвижной почке, приводящей к перекручиванию сосудов почки и развитию гипоксии почки (с включением ренальных механизмов); при гемолизе эритроцитов, сопровождающимся гемоглобинурией.
Постренальная протеинурия сопровождается выделением белка из клеток мочевыводящих путей (мочеточников, мочевого пузыря, мочеиспускательного канала), предстательной железы, семявыносящих протоков, при их воспалении, повреждении, опухолях.
С клинической и патофизиологической точек зрения протеинурия может быть: 1) постоянной и преходящей, 2) немассивной и массивной (0,1 г/кг массы тела и более за сутки).
Важно отметить, что массивная протеинурия является не только показателем поражения почек, но и имеет самостоятельное клиническое значение. Ибо при этом развивается выраженная гипопротеинемия и изменяется белковый спектр сыворотки крови, которые приводят к различным расстройствам в организме

В3 Сенсорные нарушения количественного характера включают в себя анесте-

зию, гипестезию и гиперестезию. Качественные расстройства чувствительности,

характеризующиеся извращением восприятия афферентных сенсорных воздей-

ствий, получили название дизестезия. Дизестезия включает термалгию, полиесте-

зию, синалгию, парестезию, гиперпатию и др.

В зависимости от локализации действия патогенного фактора, поврежде-

ния тех или иных структур соматовисцеральной чувствительности выделяют три

основных механизма соматосенсорных расстройств: рецепторный, проводниковый и центральный.

рецепторный механизм нарушения -может быть обусловлен: изменением

количества рецепторов, плотности их распределения, а также изменением их чув-

ствительности к действию раздражителей, определенной пороговыми характери-

Проводниковый механизм - связан с поражением периферических нервов, задних корешков спинного мозга, проводящих путей и нейрональных структур спинного или продолговатого мозга.

Центральные механизмы нарушения - связаны с поражением таламуса, постцентральной извилины, теменной доли коры головного мозга.

В4 Механизмы опухолевой трансформации клетки

 экспрессия клеточного регуляторного гена X при воздействии мутагенных (физических,химических) факторов

 избыточное образование пролиферирующего белка (онкобелка)

 воздействие РНК-содержащих вирусов на клетку

 образование копии ДНК (провируса) под влиянием ревертазы

 образование интегрированного генома

 избыточное образование пролиферирующего белка (онкобелка)

 связывание онкобелками клеточных рецепторов

 растормаживание онкобелками ингибитора клеточного ростового фактора

 выключение онкобелками функции клеточного контактного торможения

 ингибирование онкобелками кейлонов

 стимуляция клеточного деления

 образование клона лейкозных клеток

Общие условия выбора системы дренажа: Система дренажа выбирается в зависимости от характера защищаемого.

Опора деревянной одностоечной и способы укрепление угловых опор: Опоры ВЛ - конструкции, предназначенные для поддерживания проводов на необходимой высоте над землей, водой.

Гемобластозы общее название опухолей, исходящих из кроветворной ткани.

Лейкоз (leukos) - системное заболевание крови с преимущественным поражением миелоидной или лимфоидной ткани. В основе развития лейкозов лежит типовой патологический процесс опухолевого перерождения нормальных бластных клеток в злокачественные

По морфологическому признаку лейкозы подразделяются на острые и хронические. Острые лейкозы представлены

характеризуются наличием в периферической крови и пунктате костного мозга опухолевых, бластных клеток.

При хронических формах лейкоза в крови определяются созревающие и молодые формы клеток. К хроническим лейкозам относятся

Механизмы развития лейкозов Выделяют два механизма развития лейкозов:

1. Внутриклеточные механизмы 2. Внеклеточные механизмы

При лейкозах отмечается бледность слизистой полости рта, увеличение лимфоузлов, миндалин, язвенно-некротические изменения в полости рта, отек слизистой оболочки. На деснах развиваются абсцессы, кровоизлияния. Нарушается вкусовая чувствительность.

Этиология лейкозов: роль онковирусов, химических и физических канцерогенов. Основные нарушения в организме при лейкозах. Принципы диагностики и терапии лейкозов.

В этиологии лейкозов играют роль следующие факторы:

1. Физические факторы: ионизирующая радиация, ультрафиолетовые лучи, рентгеновское облучение, электромагнитные волны.

2. Химические факторы: экзогенные - ароматические углеводороды, бензол, нитросоединения (нитрозамины); эндогенные - стероидные гормоны, продукты обмена триптофана (индол, скатол), продукты обмена холестерина (холестерол), 3-оксиантраниловая кислота.

3. Биологические факторы: онковирусы, ДНК- и РНК-содержащие вирусы, аденовирусы, ретровирусы.

4. Наследственные факторы: хромосомные нарушения, наследственные дефекты иммунитета

При лейкозах страдает общая реактивность организма, нарушается фагоцитоз, снижается иммунитет. Организм становится более чувствительным к действию патогенной флоры, что облегчает развитие различных инфекционных процессов. Для лейкозов характерны нарушения эритропо- 6 эза, развитие анемии и гемической гипоксии. Лейкозы сопровождаются геморрагическим синдромом. Развитие его обусловлено снижением продукции тромбоцитов и характеризуется кровотечениями из десен, носа, кишечника. При лейкозах в органах и тканях образуются лейкемические инфильтраты, развиваются дистрофические изменения в тканях. При лейкозах отмечается бледность слизистой полости рта, увеличение лимфоузлов, миндалин, язвенно-некротические изменения в полости рта, отек слизистой оболочки. На деснах развиваются абсцессы, кровоизлияния. Нарушается вкусовая чувствительность.

Механизмы опухолевой трансформации клеток при лейкозах. Роль онкогенов. Особенности лейкозных клеток.

Механизмы опухолевой прогрессии. Значение реактивности организма в возникновении и развитии лейкозов (опухолей). Особенности кроветворения и клеточного состава системы крови при лейкозах.

Изменение общего объёма крови: гипо- и гиперволемии; их виды, причины и механизмы, значение для организма. Изменение физико-химических свойств крови: осмотического и онкотического давления, вязкости, СОЭ.

Гиперволемия — это увеличение общего объема крови. Установлено, то превышение нормы объема крови на 100 % не сопровождается значительными патологическими явлениями в организме; превышение на 150 % вызывает тяжелые расстройства кровообращения вследствие перерастяжения сосудов и затруднения работы сердца.

Простая гиперволемия характеризуется пропорциональным увеличением числа клеток крови и количества плазмы. Возникает при переливании большого объема цельной крови, а также при выбрасывании в кровяное русло депонированной крови (например, при интенсивной физической работе).

Олигоцитемическая гиперволемия – увеличение общего количества крови за счет плазмы; число клеток в единице объема снижено. Наблюдается при задержке воды в организме, спадении отеков, переливании большого количества плазмы или кровезаменителей, а также физиологического раствора.

Полицитемическая гиперволемия – повышение объема крови за счет преимущественного увеличения клеток, в основном эритроцитов. Такую ситуацию определяют при понижении атмосферного давления и рассматривают в качестве приспособительного явления; она характерна для эритремии – опухолевого заболевания кроветворной системы, сопровождающегося гиперпродукцией эритроцитов.

Гиповолемия (олигемия) – уменьшение общего объема циркулирующей крови. Смертельной считается потеря 60-70 % крови, однако острая массивная кровопотеря может оказаться смертельной уже после потери 30-40 %; при гипертермии смертельной оказывается потеря 15-30 % крови.

Гиповолемия простая характеризуется пропорциональным уменьшением плазмы и клеток крови; отмечается непосредственно после острых кровопотерь, а также при шоке и коллапсе, когда большая часть крови не участвует в кровообращении.

Гиповолемия олигоцитемическая – уменьшение объема крови с преимущественным уменьшением в ней клеток. Развивается по ходу компенсации острой кровопотери при недостаточном поступлении в сосуды тканевой жидкости, а также, в частности, при тяжелой пернициозной анемии, когда при недостаточном эритропоэзе одновременно наблюдается недостаточная компенсация объема крови за счет тканевой жидкости.

Гиповолемия полицитемическая – это уменьшение массы крови при относительном увеличении объемного процента форменных элементов. Характерно для внеклеточной дегидратации организма (при рвоте, поносе, потере воды с потом, при ожогах, перегревании и др.), когда преимущественно происходит потеря воды из плазмы крови.

РАЗДЕЛ Патологическая физиология органов и систем

ТЕМА Патофизиология системы крови. Нарушения системы лейкоцитов. Гемобластозы. Лейкозы. Механизмы развития

ЦЕЛЬ Знать:

а - причины и механизмы опухолевой трансформации и опухолевой прогрессии кроветворных бластных клеток

б - функциональные, цитохимические, морфологические, иммунологические и цитогенетические особенности лейкозных клеток

а - выявлять различия в механизмах развития опухолевой трансформации и опухолевой прогрессии при лейкозах

б - решать ситуационные задачи

Практические навыки:

a - в мазках крови определять патологические формы лейкоцитов при лейкозах

б - по гемограммам давать заключение о наличии типовых форм патологии лейкоцитарной системы

ОБЩЕПАТОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ. Лейкозы относятся к типическому патологическому процессу опухолевой природы, развивающемуся в системе крови при воздействии на организм патогенных раздражителей и характеризующемуся экспрессией клеточного онкогена (регуляторного гена X). Лейкозы различают по степени нарушения дифференцировки лейкозных клеток (острый недифференцируемый, острый дифференцируемый и хронический), по поражённому кроветворному ростку (эритролейкоз, миэлолейкоз, лимфолейкоз, моноцитарный лейкоз, мегакариоцитарный лейкоз), по степени лейкемии (лейкемический, сублейкемический, алейкемический, лейкопенический). К этиологическим факторам лейкозов относятся физические (лучевая энергия, ультрафиолетовые лучи), химические (производные холестерина и триптофана, нитрозамины, ароматические углеводороды), биологические (ДНК- и РНК-онковирусы), наследственные (хромосомные нарушения, наследственные дефекты иммунитета) факторы. В развитии лейкозов выделяют два механизма: 1) внутриклеточный (механизм опухолевой трансформации) и 2) внеклеточный (механизм опухолевой прогрессии). Внутриклеточный механизм отражает превращение нормальной бластной клетки в опухолевую (лейкозную) клетку под влиянием онкогена, который находится в соматической клетке в виде регуляторного гена Х. Под влиянием физических, химических и биологических факторов происходит мутация в геноме и экспрессия гена X, стимулируется образование онкобелков, некоторые из которых являются протеинкиназой. Онкобелки угнетают процессы контактного торможения благодаря блокаде мембранных рецепторов клетки, ингибитора ростового фактора и кейлонов, активируют цГМФ, что вызывает безудержное образование лейкозных клеток. Нарушения регуляторной функции нервной, гормональной и иммунной систем обусловливают механизмы опухолевой прогрессии. Активации опухолевой прогрессии способствуют изменение функций ЦНС (психоэмоциональный стресс, неврозы). На развитие лейкозов большое влияние оказывает гормональный дисбаланс (дефицит АКТГ и глюкокортикоидов, избыток СТГ, альдостерона, эстрогенов, инсулина). Активируются процессы опухолевой прогрессии при изменении функции иммунной системы (B- и T-клеток). Снижение выработки цитотоксических иммуноглобулинов и T-киллеров при активации T-супрессоров, блокирующих иммуноглобулинов облегчает развитие опухолевой ткани (увеличение числа лейкозных клеток).

Лейкозные клетки имеют функционально-метаболические (уменьшение подвижности клеток, нарушение фагоцитоза, синтеза иммуноглобулинов, усиление процессов гликолиза), морфологические (анаплазия, метаплазия), цитохимические (высокая активность миэлопероксидазы и кислой фосфатазы при миэлолейкозе, дефицит этих ферментов при лимфолейкозе), цитогенетические (хромосомные аберрации) и иммунологические (снижение антигенности лейкозной клетки) особенности. При лейкозах нарушаются функции разных органов и систем. Интоксикация и сепсис являются тяжёлыми осложнениями лейкозов.

Ключевые понятия

1. Гемобластозы (haemoblastosis; гемо + гр. blastos — росток, зародыш) — общее название опухолей, исходящих из кроветворных клеток.

2. Лейкоз (leukos — белый) — типический патологический процесс, патофизиологической основой которого является опухолевое перерождение миэлоидной или лимфоидной ткани (клеток II, III, IV классов).

3. Лейкемия (leukaemia; греч. leukos — белый, haima — кровь) — белокровие, симптом лейкоза, проявляющийся появлением в периферической крови лейкозных клеток.

4. Лейкозная клетка (лат.: leucotica cellula) — патологически изменённая клетка крови, являющаяся цитологическим субстратом определённого вида лейкоза и характеризующаяся функциональными, морфологическими, цитохимическими, цитогенетическими и иммунологическими особенностями.

5. Опухолевая трансформация клетки — внутриклеточные механизмы образования опухолевой клетки из нормальной в результате молекулярных изменений генома (экспрессия онкогена).

6. Опухолевая прогрессия — внеклеточные механизмы образования опухолевой ткани в органах кровеобразования по пути интенсивной пролиферации лейкозных клеток. Прогрессирующее разрастание кроветворной ткани происходит в результате нарушения нейрогуморальной регуляции гемопоэза (расстройства регуляторной функции нервной системы, гормонального дисбаланса), иммунного контроля.

7. Полицитемия истинная (polycytaemia vera; син. эритремия — erythraemia, erythros — красный, haima — кровь) — опухолевое заболевание, обусловленное гиперплазией костного мозга (преимущественно эритроцитарного ростка), характеризующееся эритроцитозом, тромбоцитозом, увеличением массы циркулирующей крови и количеством гемоглобина.

8. Лейкемоидная реакция (лейкемия + eides — подобный) — патологическая реакция организма, проявляющаяся резко выраженным увеличением количества незрелых лейкоцитов (бластных клеток) на фоне повышения общего содержания лейкоцитов в крови вследствие усиления лейкоцитопоэза.

Учебные элементы

1. Общая характеристика нарушений системы лейкоцитов

2. Классификация лейкозов

- острые формы: миелобластные, лимфобластные, монобластные, мегакариобластные, эритробластные, плазмобластные, недифференцированные

- хронические формы: миэлоцитарные, лимфоцитарные, моноцитарные, мегакариоцитарные, эритроцитарные

- по степени лейкемии

лейкемический лейкоз (число клеток в периферической крови свыше 100 ´ 10 9 /л)

сублейкемический лейкоз (число клеток в периферической крови от 50 до 100 ´ 10 9 /л)

алейкемический лейкоз (число клеток в периферической крови 4-9 ´ 10 9 /л)

3. Причины развития лейкозов

- онковирусы: ДНК-, РНК-онковирусы

- физические факторы: ионизирующая радиация, лучевая энергия, ультрафиолетовые лучи

эндогенные: производные холестерина, триптофана, продукты обмена тирозина, желчные кислоты

экзогенные: ароматические углеводороды, канцерогены табачного дыма, никотин, бензол

4. Теории развития лейкозов

теория физического канцерогенеза

теория химического канцерогенеза

5. Патофизиологические механизмы развития лейкозов

- механизмы опухолевой трансформации клетки (внутриклеточные механизмы)

- механизмы опухолевой прогрессии (внеклеточные механизмы)

6. Механизмы опухолевой трансформации клетки

экспрессия клеточного онкогена (регуляторного гена X)

действие мутагенных (физических, химических и биологических) факторов на клетку

активация клеточного регуляторного гена X

образование пролиферирующего белка

избыточный синтез тирозина

образование фосфотирозина (онкобелков)

связывание онкобелками клеточных рецепторов

растормаживание онкобелками ингибитора клеточного ростового фактора

выключение онкобелками функции клеточного контактного торможения

стимуляция клеточного деления

активация пролиферативных процессов в костном мозге

образование клона лейкозных (опухолевых) клеток

7. Патофизиологическая характеристика лейкозной клетки

- свойства лейкозной клетки

способность к метастазированию

8. Механизмы опухолевой прогрессии

- нарушение регуляторной функции ЦНС

психоэмоциональный стресс, неврозы, депрессия

повышение возбудимости симпатической нервной системы

дефицит АКТГ, глюкокортикоидов

избыток СТГ, альдостерона, тироксина, эстрогенов, инсулина

активация фолликулостимулирующего гормона

- нарушения регуляторной функции иммунной системы

снижение функции натуральных киллеров (T_k) и цитотоксических иммуноглобулинов (Ig_ц)

повышение активности T-супрессоров и блокирующих иммуноглобулинов (IgG_бл)

гиперплазия лейкозной ткани

9. Особенности кроветворения и клеточного состава периферической крови при разных видах лейкозов

- миэлолейкоз: миэлобласты, промиэлоциты, миэлоциты, метамиэлоциты, палочкоядерные нейтрофилы, базофильно-эозинофильная ассоциация, лейкемический провал (hiatus leucaemicus)

- лимфолейкоз: лимфобласты, пролимфоциты, клетки Боткина-Гумпрехта (клетки лимфоцитолиза)

10. Основные нарушения в организме при лейкозах, их механизмы

кровотечения, геморрагический синдром

- развитие метастатических очагов в органах и тканях

- дистрофические изменения в тканях

- снижение иммунологической реактивности организма

интоксикация, сепсис, инфекция

11. Патофизиологическая характеристика лейкемоидных реакций

- виды лейкемоидных реакций: миэлоидные, лимфоидные, эозинофильные, моноцитарные

- причины развития лейкемоидных реакций: инфекционные, гнойные и септические заболевания, интоксикации, вирусная инфекция, аллергические реакции, метастазы опухолей в кроветворную ткань

- патофизиологическое значение лейкемоидных реакций для организма

компенсаторная реакция при инфекции

переход в патологический процесс

Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет

Гемобластозы общее название опухолей, исходящих из кроветворной ткани. Лейкоз (leukos) - системное заболевание крови с преимущественным поражением миелоидной или лимфоидной ткани. В основе развития лейкозов лежит типовой патологический процесс опухолевого перерождения нормальных бластных клеток в злокачественные. Наиболее чувствительны к злокачественному перерождению клетки II-IY классов (недифференцированные бластные клетки). Также существует понятие "лейкемия" - белокровие. Лейкемия - это симптом лейкоза, характеризующийся появлением в периферической крови незрелых, опухолевых клеток.

По морфологическому признаку лейкозы подразделяются на острые и хронические. Острые лейкозы представлены миелобластным, лимфобластным, моноцитобластным, мегакариобластным, эритробластным, недифференцированным лейкозами. Она характеризуются наличием в периферической крови и пунктате костного мозга опухолевых, бластных клеток. При хронических формах лейкоза в крови определяются созревающие и молодые формы клеток. К хроническим лейкозам относятся миелолейкоз, лимфолейкоз, моноцитарный лейкоз, мегакариоцитарный лейкоз, зритролейкоз. Острые лейкозы чаще встречаются в детском возрасте или у взрослых при обострении. При миелобластных лейкозах часто наблюдается "лейкемический провал", когда отсутствуют переходные формы между бластными клетками и зрелыми сегментоядерными лейкоцитами. Лейкемический провал отражает глубокие нарушения лейкопоэза в кроветворных органах, резкое снижение способности клеток к дифференцировке. По степени лейкемии лейкозы подразделяются на лейкемические (количество опухолевых клеток в периферической крови свыше 100х10 9 /литр крови), сублейкемические (100-30х10 0 /литр крови), алейкемические (количество лейкоцитов снижается до нормы) и лейкопенические (количество лейкоцитов ниже нормы). Это - симптом "айсберга".

Современное представление о развитии лейкозов связано с полиэтиологической теорией Н.Н.Петрова.

В этиологии лейкозов играют роль следующие факторы:

Физические факторы: ионизирующая радиация, ультрафиолетовые лучи, рентгеновское облучение, электромагнитные волны.

Химические факторы: экзогенные - ароматические углеводороды, бензол, нитросоединения (нитрозамины); эндогенные - стероидные гормоны, продукты обмена триптофана (индол, скатол), продукты обмена холестерина (холестерол), 3-оксиантраниловая кислота.

Биологические факторы: онковирусы, ДНК- и РНК-содержащие вирусы, аденовирусы, ретровирусы.

Наследственные факторы: хромосомные нарушения, наследственные дефекты иммунитета.

Механизмы развития лейкозов

Выделяют два механизма развития лейкозов:

1. Внутриклеточные механизмы 2. Внеклеточные механизмы

Эти механизмы отражают процессы трансформации нормальной бластной клетки в злокачественную, лейкозную. Все процессы опухолевой трансформации происходят на уровне клеток II-III классов (стволовые клетки). При этом нарушаются процессы развития клеток. Наиболее чувствительны к действию канцерогенов клетки в период деления на стадии G₂ , когда происходит синтез РНК и белка. Пусковую роль в развитии лейкозов играют онковирусы

В 50-х годах XX века Л.А.Зильбером с сотрудниками в опухолях были обнаружены вирусные и клеточные антигены. Л.А.Зильбер сформулировал теорию происхождения опухолей. Он показал, что злокачественная трансформация обусловлена способностью онковирусов интегрировать, внедряться, встраиваться в клеточный геном.

Роль ДНК-содержащих вирусов.

В 60-х годах XX столетия Хюбнером была предложена эпигеномно-вирусогенетическая теория происхождения лейкозов. Согласно этой теории, основную роль играют ДНК-содержащие вирусы. ДНК-вирус, включаясь в клетку, образует интегрированный геном, транскрибирует иРНК, образуется вирусная ДНК клетки, вирусная РНК, что приводит к избыточному синтезу нормальных регуляторных белков. Такая клетка приобретает опухолевый фенотип. Клетка беспередельно делится без созревания и сохраняется большее время, чем нормальная. Трансформированная клетка прорастает в ткани (свойство инвазивности), способна метастазировать (перенос клетки лимфой или кровью в другие ткани). что приводит к возникновению очагов экстрамедуллярного кроветворения. Образовавшаяся опухолевая клетка функционально неполноценна: нарушается фагоцитоз, синтез иммуноглобулинов. Метаболические нарушения проявляются в виде усиления процессов гликолиза, нарушения функции ферментов. Опухолевые клетки приобретают свойства анаплазии (преобладание недифференцированных клеток II-III классов), автономного роста, метаплазии. Снижается антигенность лейкозной клетки, характерны хромосомные нарушения.

ДНК-вирус Интегрированный иРНК Вирусная ДНК Вирусная РНК

геном клетки клетки

Дальнейшие исследования изменили взгляд на пусковые механизмы развития опухолей. Была выдвинута мутационно-вирусогенетическая теория. Темин и Балтимор показали, что более важную роль в развитии лейкозов играют РНК-содержащие вирусы.

РНК-вирус с участием фермента ревертаза способствует образованию одной спирали вирусной ДНК. В дальнейшем с участием фермента ДНК-полимеразы происходит репликация ДНК, которая встраивается в ДНК-клетки хозяина. Образуется интегрированный геном. В дальнейшем происходит транскрибирование иРНК, образование вирусной ДНК и вирусной РНК, что приводит к избыточному синтезу регуляторных белков и изменению функции клетки.

РНК-вирус Ревертаза ДНК-вирус ДНК-полимераза Репликация ДНК

Вирусная Вирусная иРНК Интегрированный Внедрение

РНК ДНК геном в ДНК

В 70-х годах XX века было высказано предположение, что изменения генетического аппарата клетки нарушают ее реакцию на регуляторные воздействия. Гены, мутации которых способствуют появлению злокачественных клеток, были названы онкогенами. Их идентифицировали с трансформирующими ретровирусами, РНК-содержащими вирусами, которые в далеком прошлом интегрировались в геном клетки и включили генетический аппарат клетки в свой собственный геном. Эти онкогены находятся в любой клетке в неактивном, депрессированном состоянии. Это - протоонкоген или регуляторный ген-X. Этот ген-X обеспечивает синтез нормальных регуляторных белков. Под влиянием мутагенов (физических, химических, биологических) происходит экспрессия, активация регуляторного гена-X. Это приводит к нарушению структуры ДНК. Изменяется функция ДНК-клетки хозяина, образуется интегрированный геном. Через иРНК образуется вирусная ДНК, вирусная РНК и активируется избыточный синтез регуляторных нормальных белков. Однако при выраженных мутациях, особенно с участием РНК-вирусов, наряду с образованием нормальных белков синтезируются и качественно новые, онкобелки - тумор-протеины. Таким образом, при мутациях регуляторный ген-X теряет контроль над синтезом нормальных белков. Большую роль в процессах опухолевой трансформации играют протеинкиназы, способные фосфорилировать белки. Особую роль среди них играет тирозиновая протеинкиназа, которая способна фосфорилировать тирозин и образовывать фосфотирозин. Эти процессы изменяют функцию клеток, их дифференцировку.

химические геном иРНК

Вирусная РНК Вирусная ДНК

Таким образом, в результате процессов опухолевой трансформации образуются лейкозные, злокачественные клетки. В ряде случаев эти клетки уничтожаются макрофагами и естественными киллерами. Поэтому требуется более 4-5, а иногда 8-10 делений, чтобы образовалась лейкозная, пролиферирующая ткань.

Внеклеточные механизмы отражают процессы опухолевой прогрессии. В результате этих процессов образуется опухолевая, лейкозная, ткань.

Безудержное деление клеток и образование опухолевой ткани связано с нарушением функции контактного торможения. В норме клетки, соприкасаясь друг с другом, перестают делиться. В лейкозных клетках онкобелки выходят на поверхность клеток и блокируют фактор контактного торможения. Такие клетки теряют свойство контактного торможения и начинается безудержное деление клеток. Образуется лейкозная ткань. В механизмах пролиферации играют роль тканевые факторы - кейлоны. В норме они тормозят деление клеток. Онкобелки блокируют кейлоны и стимулируется безудержное деление клеток. Кроме того, онкобелки способны связывать ингибитор ростового фактора, что также стимулирует процессы митоза.

На скорость процессов пролиферации и дифференцировки лейкозных клеток большое влияние оказывают внутриклеточные посредники - цАМФ и цГМФ. Увеличение цГМФ активирует процессы пролиферации опухолевой ткани. Снижение цАМФ угнетает процессы дифференцировки клеток, и они остаются уровне клеток II-III классов (стволовых клеток). При развитии лейкоза происходит увеличение соотношения цГМФ/цАМФ.

Если при участии этих процессов происходит 40 и более делений клетки, то формируется опухоль. В механизмах опухолевой прогрессии ведущую роль играет реактивность организма. Она определяется функциональным состоянием основных систем регуляции - иммунной, нервной эндокринной. Если эти системы функционируют нормально, то даже при наличии опухолевых клеток в организме лейкоз не развивается. Полом регуляторных систем стимулирует процессы опухолевой прогрессии.

Опухолевая прогрессии наблюдается при иммунодефицитных состояниях. Онкобелки обладают слабой антигенностью. Они угнетают физиологическую систему иммунного ответа. В механизмах опухолевой прогрессии играют роль Т- и В-системы.

T- и В- цитотоксические лимфоциты способны уничтожать опухолевую клетку. При их дефиците происходит безудержное деление клеток и разрастание лейкозной ткани. Играют роль Т-супрессоры и блокирующие иммуноглобулины G, которые "защищают" лейкозные клетки от воздействия цитотоксических лимфоцитов. При увеличении активности Т-супрессоров и IgG опухолевые клетки сохраняют свою активность благодаря защите лейкозных клеток от действия цитотоксических лимфоцитов, что способствует образованию лейкозной ткани.

Крайние функциональные состояния (неврозы, хронический стресс, депрессия) активируют процессы опухолевой пролиферации.

Нервные G₂ цГМФ Митоз Пролиферация

факторы стимуляция преми-

Гиперсекреция СТГ, инсулина, эстрогенов, тироксина и уменьшение выработки АКТГ и глюкокортикоидов способствует процессу опухолевой прогрессии, пролиферации лейкозной ткани. Роль наследственности

Существует наследственная предрасположенность к заболеванию. Это обусловлено обнаружением в клетках у больных хроническим миелолейкозом в 21-й паре хромосом аномальной филадельфийской хромосомы (Ph’ ). Развитие лейкозов в первый год жизни связано с тем, что мать болела лейкозом. С этой точки зрения большую роль играют семейные лейкозы. Показано, что возникновение лейкоза при наследственной предрасположенности к заболеванию обусловлено наличием в геноме протоонкогена (регуляторного гена Х). В этом случае этот ген может подвергнуться трансформации под влиянием даже физиологических раздражителей, вызвать активацию регуляторного гена Х и развитие заболевания.

Клинические формы лейкозов

В клинике наиболее часто встречаются миелолейкоз и лимфолейкоз. При острых формах миелолейкоза в периферической крови и пунктате костного мозга обнаруживаются незрелые клетки миелоидного ряды - миелобласты и промиелоциты. При хронических формах - созревающие клетки: миелоциты, метамиелоциты, палочкоядерные нейтрофилы. Для хронического миелолейкоза характерно наличие в мазках крови базофильно-эозинофильной ассоциации: появление этих клеток при наличии других клинических симптомов позволяет предполагать развитие миелолейкоза. При острых формах лимфолейкоза в периферической крови и пунктате костного мозга обнаруживаются незрелые формы лимфоцитов - лимфобласты, пролимфоциты, а также большое количество лимфоцитов. Эти лимфоциты отличаются по своим функциональным, метаболическим и структурным характеристикам от нормальных клеток. Например, при приготовлении мазка они быстро разрушаются. Это - клетки лимфолиза или клетки Боткина-Гумпрехта.

Особенности лейкозов у детей

У детей чаще встречается острый лимфобластный лейкоз. Он характеризуется острым течением, поражением лимфоузлов, вилочковой железы, спленомегалией и гепатомегалией. Развиваются боли в суставах, наблюдается деструкция костной ткани, остеопороз. Может наблюдаться лейкозная инфильтрация ткани слюнных и слезных желез. При миелобластном лейкозе может наблюдаться лейкемический провал (наличие в периферической крови бластных клеток и зрелых сегментоядерных нейтрофилов при отсутствии промежуточных форм).

Изменения в организме при лейкозах

При лейкозах страдает общая реактивность организма, нарушается фагоцитоз, снижается иммунитет. Организм становится более чувствительным к действию патогенной флоры, что облегчает развитие различных инфекционных процессов. Для лейкозов характерны нарушения эритропоэза, развитие анемии и гемической гипоксии. Лейкозы сопровождаются геморрагическим синдромом. Развитие его обусловлено снижением продукции тромбоцитов и характеризуется кровотечениями из десен, носа, кишечника. При лейкозах в органах и тканях образуются лейкемические инфильтраты, развиваются дистрофические изменения в тканях.

Эти реакции относятся к гиперлейкоцитозам, когда количество лейкоцитов в периферической крови увеличивается в 2-4 и более раз. В этом случае в крови появляются молодые формы лейкоцитов и незрелые клетки (палочкоядерные нейтрофилы, метамиелоциты, промиелоциты). Лейкемоидные реакции возникают при тяжелых инфекционных процессах, интоксикациях, массивных кровопотерях. В отличие от лейкозов в основе развития этих реакций лежит реактивная гиперплазия миелоидной или лимфоидной ткани. Эти реакции обратимы. Различают лейкемоидные реакции миелоидного типа. Они обусловлены гиперплазией миелоидной ткани. В этой группе выделяют нейтрофильные реакции, возникающие при воспалительных процессах, тяжелых инфекционных заболеваниях. Эти реакции характеризуются появлением в крови молодых форм нейтрофилов (метамиелоцитов, палочкоядерных нейтрофилов) и незрелых нейтрофилов (миелоцитов, промиелоцитов). К лейкемоидным реакциям миелоидного типа относятся эозинофильные реакции. Они характеризуются выраженной эозинофилией (до 20-40%), развиваются при паразитарных заболеваниях, аллергических процессах. Гиперплазия лимфоидной ткани приводит к развитию лимфатических реакций. Эти реакции наблюдаются при хронических заболеваниях и характеризуются преобладанием в лейкоцитарной формуле лимфоцитов (до 70%), иногда обнаруживаются в крови незрелые лимфоциты типа пролимфоцитов и лимфобластов. Лейкемоидные реакции моноцитарного типа возникают при инфекционном мононуклеозе. В периферической крови наблюдается увеличение моноцитов до 20-30%, иногда появление монобластов и промоноцитов.

Особенности лейкемоидных реакций у детей

У детей эти реакции встречаются чаще, чем у взрослых. Их развитие связано с незрелостью клеточных структур кроветворной ткани. Наиболее часто наблюдаются реакции лимфатического и эозинофильного типа. Реакции лимфатического типа часто встречаются при краснухе, ветряной оспе, скарлатине и характеризуются преобладанием в лейкоцитарной формуле лимфоцитов (до 80%) и общим гиперлейкоцитозом (30-60х10 9 / литр крови. Лейкемоидные реакции эозинофильного типа наблюдаются у детей с аллергической конституцией. При этих реакциях развивается гиперлейкоцитоз с выраженной эозинофилией: количество эозинофилов в периферической крови достигает 20-60%.

Читайте также: