Медицинская литература по лейкозу

Определение

Гетерогенная группа злокачественных опухолей, развивающихся из гемопоэти-ческих (кроветворных) клеток. Клетки этих новообразований пролиферируют в костном мозге и лимфоидной ткани и, в конечном итоге, поражают периферическую кровь, а также другие системы органов. Эти нарушения классифицируют по характеру гемопоэза пораженных клеток как миелоидные либо лимфоидные, а также как острые или хронические, в зависимости от течения болезни. Дополнительная характеристика включает биологические, антигенные и молекулярные различия клеток.

В большинстве случаев не известна. Врожденные синдромы, радиация и раздражающие химические вещества являются важными факторами в некоторых случаях. Человеческий вирус Т-клеточного лейкоза (HTLV-1) связывают с Т-клеточным лейкозом взрослых (см. HPIM-13, Chap.l51,p.808).

Патофизиология

Пролиферирующая клетка при острых лейкозах — это незрелая клональная ми-елоидная или лимфоидная клетка различных степеней дифференциации. Эти про-лиферирующие клетки накапливаются, главным образом, в костном мозге, так как имеют недостаточную степень зрелости: миелобластный или промиелоцитарный уровень при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) или лимфобластный — при остром лимфоцитарном лейкозе (ОЛЛ).

Неопластические клетки при многих формах острого или хронического лейкоза имеют характерные цитогенетические аномалии. У больных лейкозом отмечают пан-цитопению, которая может быть результатом переполнения костного мозга злокачественными клетками, а также основных эффектов лейкемических клеток или их взаимодействия с микросредой костного мозга. Инфильтрация лейкемических клеток в другие системы органов вызывает различные клинические проявления прогрессирующего лейкоза.

Острый лейкоз

Патология и классификация

В типичных случаях костный мозг при остром лейкозе является гиперцеллюляр-ным и чрезмерно инфильтрирован мономорфной популяцией бластных клеток; количество нормальных элементов костного мозга резко уменьшено. Прогностические и терапевтические различия позволяют дифференцировать ОМЛ от ОЛЛ. Эти нарушения классифицируют на основе морфологии клеток, цитохимических признаков, иммунологического фенотипа и степени дифференциации. При сотрудничестве гоупп из Франции, США и Великобритании (FAB) была разработана классификация, подразделяющая ОЛЛ на 3 подтипа (LI, L2 и L3), а ОМЛ на 7 подтипов (Ml - М7), основанная на морфологических признаках (см. HPIM-13, Table 310-2, р.1766).

Лейкемические лимфобластные клетки при ОЛЛ обычно меньше, чем при ОМЛ, имеют круглые или конволютные ядра и небольшое количество цитоплазмы. У 90 % больных ОЛЛ эти клетки содержат терминальную дезоксинуклеотидал-трансферазу (TdT), реже ее находят в клетках при ОМЛ. Приблизительно в 60 % случаев клетки экспрессируют общий для ОЛЛ антиген (CALLA) CD10, они негативны к поверхностному иммуноглобулину или маркерам Т-клеток. Примерно в 20 % случаев ОЛЛ имеют Т-клеточный тип и клетки экспрессируют поверхностный маркер Т-клеток; в 5% случаев — В-клеточный тип и представлены лейкемической формой В-клеточного новообразования, лимфомы Беркитта (L3 по классификации FAB).

Властные клетки ОМЛ обычно больше, чем ОЛЛ, и имеют более низкое ядер-но-цитоплазматическое соотношение. Цитоплазма клеток может окрашиваться положительно на пероксидазу или эстеразу и содержать палочки Ауэра (аномальные первичные гранулы). Клинические различия среди семи подтипов ОМЛ, по классификации FAB, весьма не значительны. У больных с острым промиелоцитарным лейкозом (МЗ) часто наблюдают ДВС-синдром.

Клинические и лабораторные признаки

• Начальные симптомы острого лейкоза обычно отмечают в течение менее 3 мес; предлейкемический синдром встречается у 25 % больных ОМЛ. Количество лейкоцитов может быть низким, нормальным или значительно увеличенным; бластные клетки могут выявляться в периферической крови; при количестве лейкоцитов более 100 х 10 9 бластных клеток/л может развиться лейкостаз в легких и мозге.

• Типичны тромбоцитопения и спонтанные кровотечения, особенно при количестве тромбоцитов менее 20 х 10 9 /л.

• Характерны бактериальные и грибковые инфекции; риск возрастает при общем количестве нейтрофилов менее 0,5 х 10 9 /л; поражение слизистых и кожных барьеров усиливает подверженность инфекциям, которые могут протекать клинически скрыто при наличии тяжелой лейкопении, ее быстрое распознавание требует высокой клинической настороженности у врача.

• Гепатоспленомегалия и лимфаденопатия — обычные признаки при ОЛЛ, реже встречаются при ОМЛ, лейкемический менингит сопровождается головной болью, тошнотой, эпилептическими припадками, отеком соска зрительного нерва, параличами мозговых нервов; при ОЛЛ у мужчин могут поражаться тестикулы.

• Метаболические нарушения включают гипонатриемию, гипокалиемию, повышение активности ЛДГ в сыворотке крови, гиперурикемию и редко лак-татацидоз.

Лечение острого лейкоза

Общие положения. Масса лейкемических клеток при клиническом выявлении лейкоза может составлять 10 й -10 12 клеток; когда общее количество лейкемических клеток снизится, приблизительно, до 10 9 , они могут не определяться в крови или костном мозге, и создается впечатление, что больной находится в состоянии полной ремиссии. Поэтому интенсивную терапию следует продолжать и после снижения клеточной массы с целью ликвидации лейкоза. Типичные фазы химиотерапии включают индукцию ремиссии, консолидацию, или раннюю интенсификацию, и поддерживающую терапию.

Поддерживающая терапия переливаниями эритроцитов, гранулоцитов и тромбоцитов очень важна, в то же время необходимо проводить интенсивную профилактику, диагностику и лечение инфекций.

Лечение ОЛЛ

• Современные методы лечения ОЛЛ позволяют добиться излечения у 50 % детей; прогноз у взрослых не столь благоприятен.

• Химиотерапия, индуцирующая ремиссию, обычно включает винкристин и преднизон вместе с L-аспарагиназой либо даунорубицином.

• Профилактика поражений ЦНС заключается в применении лучевой терапии или интратекальной химиотерапии, которые эффективно снижают частоту рецидивов поражения ЦНС.

• Поддерживающая терапия в течение 2-3 лет или дольше должна следовать за перечисленными мероприятиями.

Лечение ОМЛ. У 60-80 % больных ОМЛ достигается ремиссия при лечении по схемам, включающим цитарабин и даунорубицин или деметоксидаунорубицин, с последующей интенсивной консолидацией и поддерживающей терапией, у 10-30 % больных достигнут 5-летний период выживания без проявлений болезни и возможно излечение, продолжительность ремиссии после кратковременного рецидива укорачивается и прогноз для больных с частыми рецидивами не благоприятен.

Хронический лейкоз

Хронический лимфоцитарный лейкоз

• Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) — это новообразование, которое характеризуется накоплением зрелых форм лимфоцитов в крови и ко-с гном мозге; в 95 % случаев это В-лимфоциты; могут быть инфильтрированы селезенка и лимфатические узлы; обычно поражает больных старше 50 лет. Выявление ХЛЛ подчас бывает случайной находкой при анализе крови.

• Осложнения включают цитопению, Кумбс-положительную гемолитическую анемию, гипогаммаглобулинемию, инфекции, эволюцию в лимфому (синдром Рихтера).

• Многие больные не нуждаются в лечении; некоторым требуется назначение алкилирующих средств, глюкокортикоидов, инфузии иммуноглобулина. Новейшие препараты: диоксикоформицин, 2-хлордиоксиаденозин и флуда-рабин.

Хронический миелоидный лейкоз

• Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) — заболевание, обычно характеризующееся спленомегалией и увеличенной продукцией гранулоцитов; первоначально процесс протекает бессимптомно, но заканчивается лейкемичес-кой фазой (бластный криз); частота прогрессирования болезни в бластный криз варьирует; общий период выживания в среднем составляет 4-5 лет от установления диагноза.

• Более 95 % больных имеют характерные хромосомные аномалии, Филадельфийскую хромосому с формированием гена слияния, называемого bcr-abl.

• Властная фаза может вовлекать клетки либо лимфоидного, либо миелоид-ного происхождения.

• Лечение хронической фазы включает контроль количества клеток применением алкилирующих средств или гидроксимочевины; бластный криз обычно рефрактерен к большинству схем, но могут быть эффективны программы, применяемые в лечении ОЛЛ и ОМЛ; трансплантация костного мозга в хронической фазе улучшает прогноз у некоторых больных. Хотя использование а-интерферона при ХМЛ находится еще в стадии эксперимента, отмечают его эффективность в снижении количества лейкоцитов и тромбоцитов.

Волосатоклеточный лейкоз

Волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ) — лимфоидное новообразование, проявляющееся цитопенией, спленомегалией и пролиферацией типичных клеток (с характерными выростами цитоплазмы) в крови и костном мозге. Злокачественными клетками почти всегда являются В-лимфоциты, редко — Т-лимфоциты. Клетки окрашиваются положительно на тартрат-резистентную кислую фосфатазу. Осложнения включают васкулит и частые инфекции.

Med-books.by - Библиотека медицинской литературы . Книги, справочники, лекции, аудиокниги по медицине. Банк рефератов. Медицинские рефераты. Всё для студента-медика .
Скачать бесплатно без регистрации или купить электронные и печатные бумажные медицинские книги (DJVU, PDF, DOC, CHM, FB2, TXT), истории болезней, рефераты, монографии, лекции, презентации по медицине.

Реферат: Острые лейкозы

Нелимфобластные ОЛ включают:
М1 - острый миелобластный лейкоз без признаков созревания клеток (бластные клетки пероксидазопозитивные).
М2 - острый миелобластный лейкоз с признаками вызревания клеток (морфологические и цитохимические характеристики бластных клеток такие же, имеет место созревание до промиелоцитов и более зрелых форм, типичная цитогенетическая аномалия t (8,21).
М3 - острый промиелоцитарный лейкоз (бластные клетки с обильной базофильной зернистостью, реакция на пероксидазу резко (+), типичная цитогенетическая аномалия t (15,17).
М4 - острый миеломонобластный лейкоз (бластные клетки имеют морфоцитохимические характеристики как миело- так и монобластов, аберрация inv16.
М5 - острый монобластый лейкоз (бластные клетки беззернисты, имеют моноцитоидные ядра, пероксидаза отсутствует, содержится фторидингибируемая неспецифическая эстераза, различные хромосомные аберрации в II паре).
М6 - острый эритролейкоз (эритромиелоз), бластные клетки представлены молодыми формами эритроидного ряда.
В последние годы авторы ФАБ – классификации выделили еще два варианта ОЛ:
М0 - острый недифференцированный лейкоз
М7 - острый мегакариобластный лейкоз.
Из всех упомянутых подвариантов ОЛ наиболее чисто встречается М2 и М4.

Острые лимфобластные лейкозы делятся на 3 типа в зависимости от цитологической характеристики бластов:
Л1 - острый микролимфобластный лейкоз, преобладают малые лимфоидные клетки, иногда без ядрышка и без иммунологических маркеров. Эта форма выявляется у 65% детей и у 5-10% взрослых больных.
Л2 - острый лимфобластный лейкоз с типичный лимфобластами, чаще у взрослых.
Л3 - острый макро- или пролимфобластный лейкоз, преобладают весьма крупные клетки.
Кроме цитоморфологической, существует иммунологическая классификация острого лимфобластного лейкоза: Т - лимфобластный вариант, В - лимфобластный вариант и нуль- лимфобластный, или ни Т- ни В- острый лимфобластный лейкоз.
Заболеваемость острым лейкозом на территории СНГ остается приблизительно 1 случай на 100.000 населения в год.

ЛА-ВРП
L-аспарагиназа 15000 ЕД\м2 1-5
8-12
15-19
22-26 дни
VcR 2 мг в\в 8,15,22 дни
RmC 30-60 мг\м2 8,15.22 дни
преднизолон 40 мг\м2 8-12
15-19
22-26 дни
АЦОП (СНОР)
адриабластин 50 мг\м2 1 день
циклофосфан 750 мг\м2 1 день
онковин 2 мг 1 день
преднизолон 100 мг\м2 1 5 день
Этап консолидации ремиссии осуществляется построением индукционных программ или интенсификация их.
(СНОР, РОМР, СОАР)

СОАР
циклофосфан 50 мг\м2 каждые 8 часов 4 дня
винкристин 2 мг 1 день в\в
(онковир)
цитозар 50 мг\м2 каждые 8 часов
преднизолон 60 мг\м2 внутрь 4 дня.
Поддерживающая терапия в ремиссии ОЛЛ - признанный и необходимый этап терапии (начинается через 7-10 дней после консолидации)
6-меркаптопурин 75 мг\м2 внутрь ежедневно 5 дней в неделю
метотрексат 20 мг\м2 1 раз в неделю на 6 дней
циклофосфан 200 мг\м2 1 раз в неделю 7 дней.

Каждые 2-3 мес проводят курсы усиления (СОАР, РОМР, СНОР).

Профилактика и лечение нейролейкемии:

Профилактика нейролейкоза должна начинаться рано - в периоде индукционной терапии. Многие зарубежные гематологи предпочитают комбинированный метод, включающий облучение головы в суммарной дозе 18-24 Гр и эндолюбальное введение метотрексата 12,5 мг\м2 4-6 раз интервалом 3-5 дней, возможно сочетание метотрексата и цитозара (30 мг\м2 ). Тестом, подтверждающим диагноз, является исследование ликвора, глазного дна, ЭЭГ, присоединение неврологической симптоматики, для лечения - наиболее универсальным средством является интратекальное введение метотрексата в дозе 12,5 мг\м2 каждые 5 дней.
Помимо метотрексата, можно вводить и другие цитостатические препараты: цитозар (30 мг\м2), циклофосфан (80-100 мг\м2 ). В случае недостаточного эффекта целесообразно использовать лучевую терапию в локальной разовой дозе 50-200 Гр через 1-2 дня, курс продолжают до клинического эффекта. Лечение нейролейкоза следует продолжать до полной санации ликвора.
Симптоматическая (вспомогательная) терапия ОЛ:
наличие прогрессирующего злокачественного лейкозного процесса, проведение цитостатической терапии, сопровождающейся тяжелым токсическим действием, глубокое нарушение и депрессия нормального гемопоэза на фоне самого процесса, усиливаемые цитостатической терапией, ведут к различной степени декомпенсации клинического состояния больных. Это определяет необходимый объем лечебных мероприятий, называемых зарубежными гематологами поддерживающей (вспомогательной) терапией, терапией прикрытия.
Вспомогательная терапия включает трансфузионную заместительную терапию, дезинтаксикационное лечение, иммунотерапию, лечение инфекционных осложнений, профилактика и лечение нейролейкемии.
Трансфузионная терапия предполагает заместительное лечение переливаниями недостающих компонентов крови? При прогрессирующем снижении содержания гемоглобина (60 г\л и менее) показаны переливания эритроцитарной массы, трансфузии концентрата тромбоцитов показаны больным при снижении тромбоцитов ниже 20х109 или при развитии геморрагического синдрома. Трансфузия тромбоцитов обеспечивают остановку кровотечений и понижение тромбоцитов над критическим уровнем, летальность от геморрагического синдрома снижается почти в 3 раза. В борьбе с геморрагическим синдромом используется Е-аминокапроновая кислота, дицинон, адроксон, плазма. Причиной геморрагического синдрома может быть не только тромбоцитопения, но и развитие ДВС-синдрома, который чаще развивается при остром промиелоцитарном лейкозе (М3). Наличие в клетках М3 большого количества гранул, содержащих кислые мукополисахариды, обуславливает развитие ДВС-синдрома, клинически выражающегося в тяжелой кровоточивости. До разработки современных методов лечения М3 основной причиной смерти являлись кровоизлияния в мозг. В настоящее время для купирования геморрагических осложнений при М3 одновременно с химиотерапией применяется гепарин 1,503,0 мг\кг м.т.\сут , большие дозы тромбоцитов (1-2 Ед\10 кг м.т.) и свежезамороженная плазма.
Наиболее эффективными дезинтаксикационными средствами являются гемодез, растворы альбумина, реополиглюкин, солевые растворы, 20% раствор сорбита или 15% раствор маннита.
Управляемая гемодилюция снижает концентрацию токсических веществ в плазме, а последующий форсированный диурез обеспечивает их удаление их организма. Эффективны экстракорпоральные методы: гемосорбция, плазмаферез, плазмосорбция, бластаферез.
Цель иммунотерапии - снятие иммунологической противоопухолевой толерантности , организация активного иммунологического ответа.
Существует активная иммунотерапия, пассивная и адоптивная. Активная иммунотерапия может быть специфической и не специфической. Специфическая - заключается в иммунизации аутологичными или аллогенными клетками другого больного с аналогичным заболеванием. с целью неспецифической активной иммунологической применяется вакцина БЦЖ и др. Пассивная иммунотерапия состоит в введении сывороток, иммуноглобулинов. Адаптивная терапия - это пересадка костного мозга, лимфоидных органов, введение лейкоцитов.
Более перспективным направлением в иммуномодулирующей терапии является применение препаратов интерферона. И лейкоцитарный интерферон и рекомбинантный реаферон характеризуются большим диапазоном терапевтического действия. На фоне введения реаферона уменьшаются симптомы интоксикации, сокращаются размеры лимфоузлов, печени и селезенки, снижается количество лейкозных клеток в крови.
Наиболее перспективным направлением иммунологического плана, можно считать использование моноклональных антител (МА) в соответствии с фенотипом при различных формах ОЛ.
ЛЕЧЕНИЕ инфекционных осложнений:
основным методом их лечения является своевременная и адекватная антибактериальная терапия. Необходимо применять антибиотики широкого спектра действия, целесообразнее комбинировать антибиотики различных классов: пенициллины, аминогликозиды, цефалоспорины (с учетом чувствительности микрофлоры). В тех случаях, когда лихорадка продолжается более 48 часов, схему антибиотикотерапии меняют. Для восстановления иммунологической защиты применяются стимуляторы естественного иммунитета: продигиозан, -глобулин, лизоцим, интерферон. В результате появления антибиотиков нового поколения их группы пенициллинов, аминогликазидов и цефалоспоринов, а так же нового антибиотика бетта-лактама, эффективность лечения бактериальных инфекций заметно повысилась.
Лечение вирусных осложнений соответствует общим принципам лечения инфекций, существенной антивирусной активностью особенно в отношении герпетических вирусных инфекций обладают ацикловир (зовиракс) и видарабин.
Грибковое поражение слизистых оболочек поддаются лечению нистатином и леворином, противогрибковым действием обладает и 5-НОК. ПРИ ТЯЖЕЛЫХ ГРИБКОВЫХ ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫХ ПРОЦЕССАХ С РАЗВИТИЕМ сепсиса, показано лечение амфотерицином при глубокой миелодепрессии со снижением числа гранулоцитов ниже 0.2х109\л, когда резко возрастает опасность инфицирования, целесообразно изоляция и полуизоляция больных в стерильных блоках, асептических палатах, с целью профилактики эндогенного инфицирования применяется стерилизация кишечника (антибиотиками, бактериофагами).
ПРОГНОЗ ЗАБОЛЕВАНИЯ:
одним из самых главных прогностических критериев является ВОЗРАСТ больного. У взрослых моложе 30 лет удается индуцировать ремиссии. Критическим возрастом для прогноза является 30-60 лет. Значимость пола для прогноза меньшая, чем возраста. Однако, у женщин ремиссии и индуцируются достоверно чаще ,чем у мужчин.
Неблагоприятными прогностическими факторами являются: высокая лихорадка, инфекции, кровотечения, большие экстрамедуллярные разрастания, нейролейкоз.
Некоторые гематологические данные: лейкоз более 20х109\л, бластоз более 50х109\л, анемия менее 90 г\л, тромбоцитопения менее 30х1012\л,- считаются прогностически плохими.
Имеет плохое прогностическое значение тип лейкоза М3,М4,Л3. Цитогенетические исследования показали, что нормальный кариотип коррелирует с более высокой частотой ремиссий и выживаемостью больных. Изучение функционального состояния лейкозных клеток позволило выявить дополнительные прогностические факторы, сохранение колониеобразующей способности, кинетические параметры. Наличие многих неблагоприятных факторов приводит к резистентности к проводимой цитостатической терапии.
По последним данным безрецидивные ремиссии более 5 лет - 30-40% у больных с ОЛЛ, 15-20 % у больных ОМЛ.
Говоря о перспективах научных исследований в области лечения ОЛ, следует назвать такие основные проблемы как создание и изучение новых противолейкозных препаратов, в частности, обладающих дифференцирующим действием и совершенствование методов трансплантации костного мозга, в особенности аутологичной ТКМ.

ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ. (ОЛ)

ОЛ - это заболевание из группы гемобластозов, злокачественная опухоль кроветворной ткани, исходящая из костного мозга, патоморфологическим субстратом которой являются лейкозные бластные клетки, соответствующие родоначальным элементам одного из ростков кроветворения.

В последнее десятилетия сформировались понятия об опухолевой природе лейкозов, но до 1948 г отсутствовали действенные методы лечения, терапия складывалась из симптоматических мер, продолжительность жизни больных острым лейкозом не превышала 2 мес.

С 1948 г – открылась цитостатическая эра. Современный этап развития проблемы характеризуется многочисленными исследованием достижений фармакологии (используется программы с новейшими цитостатиками, которые позволили достигать полных ремиссий у 80% взрослых), вирусологии, цитологии, иммунологии.

В 1975 г гематологами Франции, США и Англии была создана ФАБ – классификация ОЛ.

Нелимфобластные миелогенные (миелоидные) лейкозы, подразделяющиеся на 6 основных типов

лимфобластные – 3 типа.

миелопоэтические дисплазии или миелодиспластический синдром (МДС) - 4 Типа.

Нелимфобластные ОЛ включают:

М1 - острый миелобластный лейкоз без признаков созревания клеток (бластные клетки пероксидазопозитивные).

М2 - острый миелобластный лейкоз с признаками вызревания клеток (морфологические и цитохимические характеристики бластных клеток такие же, имеет место созревание до промиелоцитов и более зрелых форм, типичная цитогенетическая аномалия t (8,21).

М3 - острый промиелоцитарный лейкоз (бластные клетки с обильной базофильной зернистостью, реакция на пероксидазу резко (+), типичная цитогенетическая аномалия t (15,17).

М4 - острый миеломонобластный лейкоз (бластные клетки имеют морфоцитохимические характеристики как миело- так и монобластов, аберрация inv16.

М5 - острый монобластый лейкоз (бластные клетки беззернисты, имеют моноцитоидные ядра, пероксидаза отсутствует, содержится фторидингибируемая неспецифическая эстераза, различные хромосомные аберрации в II паре).

М6 - острый эритролейкоз (эритромиелоз), бластные клетки представлены молодыми формами эритроидного ряда.

В последние годы авторы ФАБ – классификации выделили еще два варианта ОЛ:

М0 - острый недифференцированный лейкоз

М7 - острый мегакариобластный лейкоз.

Из всех упомянутых подвариантов ОЛ наиболее чисто встречается М2 и М4 .

Острые лимфобластные лейкозы делятся на 3 типа в зависимости от цитологической характеристики бластов:

Л1 - острый микролимфобластный лейкоз, преобладают малые лимфоидные клетки, иногда без ядрышка и без иммунологических маркеров. Эта форма выявляется у 65% детей и у 5-10% взрослых больных.

Л2 - острый лимфобластный лейкоз с типичный лимфобластами, чаще у взрослых.

Л3 - острый макро- или пролимфобластный лейкоз, преобладают весьма крупные клетки.

Кроме цитоморфологической, существует иммунологическая классификация острого лимфобластного лейкоза: Т - лимфобластный вариант, В - лимфобластный вариант и нуль- лимфобластный, или ни Т- ни В- острый лимфобластный лейкоз.

Заболеваемость острым лейкозом на территории СНГ остается приблизительно 1 случай на 100.000 населения в год.

ОЛ занимают ведущее место в структуре заболеваемости гемобластозами, составляя приблизительно 1\3 их общего числа. Мужчины болеют чаще, чем женщины. При этом всеми исследователями отмечается 2 пика заболеваемости: в 3-4 и 60-69 лет.

Данные эпидемиологических исследований позволяют утверждать, что в семьях лиц, больных ОЛ, риск заболеваемости повышается почти в 3-4 раза. Об определенном значении генетических факторов свидетельствует увеличение заболеваемости при некоторых генетических нарушениях и аномалиях развития (болезнь Дауна, синдром Клайнфельтера и др). При наличии ОЛ у одного из монозиготных близнецов вероятность заболевания другого составляет 25%. Считается, что роль генетических факторов ограничивается формированием предрасположенности к лейкозу, а затем реализуется под воздействием лучевых , химических факторов. Повышение мутабельности может быть вызвано наследственной нестабильностью генетического аппарата под воздействием онкогенных факторов.

В качестве возможной причины мутации кроветворной клетки рассматривается воздействие ионизирующей радиации. Например, доказанное увеличение числа ОЛ после атомного взрыва в Японии, причем частота острого лимфобластного лейкоза среди лиц, находящихся на расстоянии до 1,5 км от эпицентра взрыва почти в 45 раз больше, чем среди лиц находившихся за пределами этой зоны. Не вызывает сомнения развитие так называемых вторичных лейкозов после лучевой терапии. Обсуждение ятрогенных онкогенных факторов привело к разумному ограничению рентгенодиагностических процедур, изъятием радиоактивного фосфора, ограничению применения лучевой терапии у неонкологических больных.

Ряд авторов указывают на причастность к развитию ОЛ некоторых лекарственных препаратов (бутадион, левомицитин, цитостатики), а также контакт с некоторыми химическими веществами , лаками, красками, пестицидами, бензолом.

Широко обсуждается вирусная теория. У некоторых животных вирусная теория лейкозов доказана путем введения вируса: вирус Гросса мышей, вирус Рауса у кур, которые способны вызывать опухолевый процесс и у обезьян и трансформировать в культуре ткани гемопоэтической клетки человека.

В 1982 был выделен ретро-вирус от больного лейкозом – человеческий Т-клеточный вирус I-HTLV 1. Как и другие ретровирусы (I-HTLV 2 - волосатоклеточный лейкоз, I-HTLV 3 - вирус СПИД) вирус с помощью реверсионной транскриптазы способствует внедрению вирусного гормона в ДНК клетки хозяина, в результате чего клетка получает новую генетическую информацию, непрерывно пролиферирует без дифференцироваки (мутация).

При ОЛ у большинства больных при цитогенетических исследованиях выявляют изменения состояния хромосомного аппарата, заключающиеся не только в изменении количества хромосом, но и в различных нарушениях целостности хромосом. Эти нарушения специфичны для каждого лейкоза, при нелимфобластном лейкозах аномалии кариотипа наблюдаются чаще в 8,21 паре, при остром лимфобластном лейкозе чаще в 4,11 или 1,19 парах хромосом. В настоящее время нет оснований рассматривать хромосомные аномалии как прямую причину заболевания. Скорее всего речь идет о нестабильности клеточного генетического аппарата при ОЛ.

Таким образом, один из лейкозогенных агентов (вирус, ионизирующая радиация, хим вещество) возможно, при условии наследственной нестабильности генетического аппарата, вызывает мутацию гемопоэтической клетки 1,2 или 3 класса, родоначальницы опухолевого клона.

Клинические проявления ОЛ являются следствием пролиферации и накопления злокачественных лейкозных бластных клеток. количественно превышающих условный рубеж (более 1000 млрд) за которым истощаются компенсаторные возможности организма.

Основной клинической симптоматикой \ОЛ служат процессы гиперплазии опухолевой ткани (бластная трансформация костного мозга, увеличение лимфатических узлов, органов, появление опухолевых инфильтратов и т.д,) и признаки подавления нормального кроветворения. Клиническая симптоматика развернутой стадии ОЛ складывается из 5 основных синдромов:

5. инфекционный осложнений

Гиперпластический синдром проявляется умеренным и безболезненным увеличением лимфоузлов, печени, селезенки (30-50%), у 1\4 больных — увеличение миндалин, лимфоузлов средостения с симптомами сдавления. появляются кожные лейкозные инфильтраты (лейкемиды) в виде красновато-синеватых бляшек.

Лейкозная гиперплазия и инфильтрация костного мозга приводят к угнетению нормального кроветворения, в результате чего развивается анемия и тромбоцитопения. тяжелая анемия с гемоглобином ниже 60 г\л, эритроциты менее 1-1,3х1012 отмечается у 30%. Глубокая тромбоцитопения (ниже 50х109\л) служит основной причиной одного из самых коварных клинических синдромов — геморрагического, который наблюдается у 50-60% больных. Геморрагические проявления весьма вариабельны: от мелкоточечных и мелкопятнистых единичных высыпаний на коже и слизистых оболочках до обширных кровоизлияний и профузных кровотечений — носовых, маточных, желудочно-кишечных и др.

Кровоизлияния очень часто сопровождаются неврологическими нарушениями, острыми расстройствами мозгового кровообращения.

инфекционные процессы., наблюдаемые у 80-85% больных ОЛ, являются грозным, труднокупируемым осложнением. Наиболее многочисленная группа инфекционных осложнений бактериального происхождения 70-80%, включающая пневмонии, сепсис, гнойные процессы. Тяжелые инфекционные осложнения вирусного и грибкового генеза наблюдаются реже у 4-18 и 18-30% больных. В последнее время уменьшилась роль стафилококковой инфекции и возросло значение грамотрицательной флоры. количество грибковых инфекций обнаруживает тенденцию к увеличению До20%. Вирусные инфекции стали протекать тяжелее, участились случаи цитомегаловирусной инфекции, герпеса.

Клиническим проявлением локализации лейкозного процесса в оболочках и веществе головного мозга является синдром нейролейкоза. клиническая симптоматика нейролейкоза развивается постепенно и складывается из симптомов повышения внутричерепного давления и локальной симптоматики: менингоэнцефалический синдром, псевдотуморозный, расстройства функций черепно-мозговых нервов, поражение периферических нервов.

картина крови в развернутой стадии острого лейкоза весьма характерна. Помимо анемии и тромбоцитопении отмечается изменение числа лейкоцитов в довольно широких пределах: от 0,1х109\л До 100х109\л с преобладанием форм с нормальным и сниженным лейкопеническим (38%) или сублейкимическим (44%) числом лейкоцитов. Лишь у 18% больных количество лейкоцитов превышает 50х109\л. У 30% больных бластные клетки в гемограмме отсутствуют. У большинства больных количество бластных форм составляет от нескольких процентов Дорошев80-90%. Клеточный состав гемограммы часто бывает мономорфным, представленный в основном бластными клетками.Зрелые гранулоциты выявляются в виде единичных палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов. Между бластными клетками и зрелыми гранулоцитами почти нет промежуточных форм, что отражает провал в кроветворении — лейкемическое зияние (hiatus leukemicus). При нелимфобластных острых лейкозах в гемограмме могут обнаруживаться незрелые гранулоциты: промиелоциты, миелоциты, метамиелоциты, однако их количество невелико (Не более 10%).

основное диагностическое значение имеет исследование костного мозга. Основу диагностики ОЛ составляет обнаружение в пунктате костного мозга более 30% бластных клеток. В отличии от четких критериев ОЛ в миелограмме, изменения в анализах периферической крови (наличие бластных клеток, лейкоцитов или лейкопения, анемия, тромбоцитопения) являются частой но Нефедов абсолютно обязательной и в разной степени выраженной лабораторной находкой.

1 стадия. Первая атака заболевания – это стадия развернутых клинических проявлений, первый острый период, охватывающий время от первых клинических симптомов, установления диагноза, начала лечения до получения эффекта от лечения. Начальная стадия при ОЛ не очерчена. Небольшие симптомы интоксикации – повышенная утомляемость, слабость - неопределенны, наблюдаются не у всех больных.

2 стадия. Ремиссия. Полной клинико-гематологической ремиссией называется состояние, характеризующиеся полной нормализацией, клинической симптоматики (не менее 1 мес), анализов крови и костного мозга с наличием в миелограмме не более 5% бластных клеток и не более 30% лимфоцитов, м.б. незначительная анемия (не ниже 100г\л), небольшая тромбоцитопения (не менее 100х10 9 \л).

Не полная клинико-гематологическая ремиссия - это состояние, при котором нормализуется клиническое показатели и гематограмма, но в пунктате костного мозга сохраняется не более 20% бластных клеток.

3 стадия. Рецидив заболевания . обусловлен реверсией лейкозного процесса к прежним показателям в результате выхода остаточной лейкозной клеточной популяцией из-под контролирующего действия цитостатической терапии. Клиника более выражена, чем в 1 стадии и труднее поддается терапии. В костном мозге нарастает бластоз, в периферическом крови - цитопения.

В соответствии с числом ремиссий м.б несколько рецидивов.

Полные клинико-гемотологические ремиссии более 5 лет (4 стадия) многие авторы расценивают как выздоровление однако рецидивы лейкоза отмечены и после 5, 7 и даже 10 лет ремиссии.

Терминальная стадия лейкоза может выделяться как завершающий этап опухолевой прогрессии при полном истощении нормального кроветворения, резистентности к цитостатической терапии.

Современный этап химиотерапии отличается применением программ, составленных в зависимости от патоморфологических форм, особенностей течения заболевания. Эти программы позволили добиться ремиссии у 80-95% детей и 60-80% взрослых. Основное в лечении – цитостатическая терапия, направленная на максимальное уничтожение опухолевых клеток.

Разработка программ цитостатической терапии согласуется с данными клеточной кинетики при ОЛ. Известно, что пролиферирующие клетки проходят фазы митотического цикла: фаза митоза М, самая короткая, характеризуется образованием 2 дочерних клеток, постмитотическая фаза G1 - отражает период стабилизации, отдыха, фаза синтеза S - характеризуется синтезом, удвоением ДНК, премитотическая фаза G2, когда клетка готова к делению.

С позиций клеточной кинетики все химиопрепараты делятся на 2 группы.

Первая группа – это химические агенты, специфически действующие на клеточный цикл. Вторая - вещества действию которых проявляется независимо от цикла (циклонеспецифические).

Основные группы противолейкозных препаратов.

глюкокортикостероиды - нециклоспецифические, блок g1,s

антиметаболиты: 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, метотрексат - циклоспецифические, вступают в конкурентные отношения с метаболитами, с предшествниками нуклеиновых кислот.
Цитозин - арабинозид (цитозар) - антикистаболит, блокирует синтез ДНК - циклоспецифичен.

растительные алкалоиды, атимитотические средства - винкристин, винбластин - нециклоспецифичены, в больших дозах блок g2\т.

алкилирующие средства - циклофосфан - нециклоспецифичен, блок G фазы.

производные нитромочевины – циклоспецифичны, лигибируют рост лейкозных клеток.

противоопухолевые антибиотики (даунорубицин, рубиномицин, адренамицин) - ингибируют рост лейкозных клеток, подавляя синтез ДНК, РНК

ферменты (L-аспирагиназа, этапозид), L-аспирагиназа нециклоспецифична, блок в G1, S фазе (разлагает аспирин). Этапозид действует в G2 фазе.

анракиноины (митоксантрон, амсакрин) - фазовонеспецифичны.

Необходимо учитывать следующие принципиальные положения:

* сочетание цитостатических препаратов оказывает большее цитостатическое действие, причем комбинировать необходимо препараты различной фазово- и циклоспецифичности с нециклоспецифическими препаратами, чтобы охватить большее количество лейкозных клеток.

* соблюдение цикличности и прерывистости в применении препаратов

* длительность , упорность , достаточная активность терапии

В комбинированной цитостатической терапии различают следующие этапы:

1. индукция ремиссии

2. консолидация ремиссии

3. профилактика нейролейкемии

4. лечение в ремиссию

5. постиндукционная терапии

индукция ремиссии заключается в проведении курсовой цитостатической терапии по эффективным программам при условии развития ремиссии следующим этапом является консолидация (закрепление) ремиссии. Допустимо повторное индукционной терапии или проведение более агрессивных схем.

Задачей лечения в период ремиссии является дальнейшая максимальная редукция бластных клеток. В этот период осуществляют непрерывную низкодозную поддерживающую терапию и\или периодические курсы реиндукции.

Лечение нелимфобластных (острых миелоидных) лейкозов:

современная терапия острых миелодных лейкозов (ОМЛ) включает как химиотерапию так и трансплантацию костного мозга.

В последние 15 лет с целью повышения эффективности производилась многочисленные попытки модификации основной программы терапии острых нелимфобластных лейкозов. Однако увеличение доз продолжительности курса, добавление препаратов других групп не привели к существенному улучшению результатов индукционной терапии.

Схема ОАН - онковин 2мг\день в\в, цитозар 100 мг\м 2 7дней, преднизолон 100 мг внутрь 5 дней.

Схема ДАТ ( схема 7+3+ тиогуанин) 100мг\м 2 внутрь ежедневно

сразу после констатации полной ремиссии проводят несколько (обычно 3) курсов консолидации по программе индукции или близкой к ней. Но наиболее современным подходом к проблеме постиндукционной терапии является проведение нескольких курсов терапии, интенсивность которых превышает индукционную, для этой цели используется программы терапии, включающие так называемые высокие дозы цитозара (до 3 г\м 2 каждые 12 часов)

По данным многих авторов, риск рецидива после химиотерапии от 60-90%, а пятилетняя выживаемость 10-50% больных острыми нелимфобластными лейкозами. Проведение трансплантации костного мозга (ТКМ), особенно у молодых лиц (моложе 20) дает пятилетнюю выживаемость после ТКМ наблюдается в 40-60% случаев. У больных старше 30 лет строгих преимуществ ТКМ не существует : длительная выживаемость достигается в 30-40% случаев после ТКМ и в 20-40% случаев после химиотерапии. Для подготовки больных к ТКМ применяют высокие дозы циклофосфана или цитозара и тотальное терапевтическое облучение тела. Нормальные костномозговые клетки должны быть получены от HLA- идентичного донора - сиблинга. Для ТКМ требуется несколько игл большого диаметра для аспирации костного мозга. Донору дают наркоз и помещают в положение на животе. Из обеих задних подвздошных остей делают примерно 200 аспираций. Набирают примерно 1 литр костного мозга, который затем фильтруют и вводят в\в реципиенту. Инфузированные клетки находят дорогу в костный мозг и в течении 3-4 недель, восстанавливают кроветворение. После трансплантации костного мозга рецидивы наступают у немногих больных, а основной причиной смерти являются осложнения трансплантации: отторжение трансплантата, реакция трансплантат против хозяина, иммунодефицит.

Химиотерапия больных острыми лимфобластными лейкозами (ОЛЛ):

прогресс в развитии противолейкозной терапии особенно демонстративен при ОЛЛ. Количество полных ремиссии достигается до 90% детей и 70-80% у взрослых.

Для индукции ремиссии используется следующие программы:

Читайте также: