Мази при раке шеи

Рак шеи считается одним из самых опасных заболеваний, которое может затронуть в ходе патологического воспаления головной мозг и органы дыхания. При ранней диагностике онкологии удается предотвратить неприятные последствия. Характер патологии напрямую зависит от места возникновения опухоли и предшествующих причин. По статистическим данным онкология шеи встречается чаще у людей после 50-летнего возраста.

  1. Признаки рака шеи
  2. Причины возникновения онкологии
  3. Симптомы рака шеи
  4. Классификация
  5. Стадии
  6. Диагностические процедуры
  7. Лечение рака шеи

Признаки рака шеи

Раку шеи подвержены люди с неправильной или нарушенной работой щитовидной железы. Также аномалия может начать развиваться при изменении структуры клеток гортани и глотки. Опухоль дает о себе знать по таким признакам, как нарушение работы пищеварительного тракта, искажение зрения, нарушение слуха, дыхательных функций.


Признаки рака шеи можно обнаружить по уже имеющимся некоторым заболеваниям. Вероятность развития патологии повышается при:

  • наличии на теле папиллом и иных образований неясного генеза;
  • пахидермия;
  • кисты на гортанных желудочках;
  • лейкоплакия, протекающая совместно с дискератозами;
  • фиброма.

При наличии хотя бы одного из выше перечисленных признаков, человеку необходимо регулярно проходить обследование у специалиста. На ранних стадиях развития заболевания его можно быстро предотвратить и не дать перерасти в более серьезную стадию.

Причины возникновения онкологии

Причин развития патологии очень много. Для выявления основного фактора, который стал провоцирующим в развитии патогенных клеток в организме, нужно пройти досконально ряд обследующих процедур. Но и обследование не может гарантировать на все 100% результат.

Среди самых распространенных причин заболевания можно выделить:

  • Понижение иммунитета. Слабая иммунная система при сопутствующих при этом заболеваниях является высоким фактором к образованию патогенных клеток в области шеи.
  • Вредные привычки. Курение является самым жестким провокатором болезни, так как содержащиеся смолы в никотине и канцерогенные вещества способны провоцировать плоскоклеточный рак шеи.
  • Генетическая предрасположенность.
  • Заболевания вирусного характера, которые возникают довольно часто и чаще чем 2 раза в год.
  • Хронические болезни органов дыхательной системы.
  • Чрезмерное употребление алкоголя.
  • Облучение радиационного характера.
  • Сфера деятельности, проходящая с токсическими и радиационными веществами.
  • Неправильное питание, недостаток жизненно важных витаминов и аминокислот. В том числе чрезмерное употребление жирной и жареной пищи.

Симптомы рака шеи

Чаще патология встречается у мужчин пожилого возраста и характеризуется наличием ряда симптомов:

  • Изменение голоса. В голосе появляется хрипотца или осиплость. Могут возникнуть иные проявления в голосовом аппарате, не свойственные больному ранее.
  • Болевые ощущения при привычном проглатывании слюны или пищи.
  • Боль в горле без явных причин среди бела дня.
  • Кашель с отхождением кровяной слизи.
  • Температура тела, как правило, незначительная.
  • Увеличение лимфоузлов, которое заметно становится даже невооруженным глазом.
  • Ощущение инородного тела в горле и зуд.
  • Отдышка и беспричинный кашель.
  • Спазмы в челюсти.
  • Постоянное вялое состояние и слабость.
  • В некоторых случаях возможно расшатывание и выпадение зубов.
  • Нарушенный аппетит.
  • Не проходящие головные боли.
  • Приступы удушья ночью.

В случае возникновения одного или нескольких симптомов человеку незамедлительно нужно обратиться к врачу и пройти все необходимые процедуры обследования на наличие патологии.

Классификация

Рак шеи могут классифицировать по следующим пунктам:

  • Доброкачественная опухоль.
  • Рак гортани (в 35% клинических случаев).
  • Злокачественная опухоль в ротоглотке (25% диагностированных случаев).
  • Лимфома (20% больных).

Некоторые признаки рака шеи могут отличаться, учитывая нозологическую форму шейной онкологии.

Стадии

Особенности течения заболевания зависят напрямую от его стадии. Существуют четыре стадии рака шеи:

  • 0 стадия. На этом этапе болезнь только локализуется, и у больного не проявляются никаких симптомов. Диагностика на данной стадии не дает достоверных результатов. Опухоль имеет незначительные размеры, не выходит за пределы слизистой и поддается успешному лечению.
  • 1 стадия. Опухоль начинает разрастаться и увеличиваться в размерах. Она уже затрагивает часть слизистой, но рядом расположенных тканей и органов еще не достает. Метастазы на этой стадии еще очень сложно обнаружить. Из симптомов начинают явно выражаться осиплость и охриплость голоса.
  • 2 стадия. Распространяется на всей гортани.
  • 3 стадия. Характерны метастазы и образование лимфоузлов.
  • 4 стадия. Опухоль проникает во все ткани и органы. Вылечить удается только 25% пациентов.

Диагностические процедуры

  • анализ крови;
  • томографию шеи и грудной клетки;
  • биопсию (при обнаружении опухоли и определении ее размеров).

Все процедуры безболезненны. Небольшой дискомфорт может лишь принести биопсия.

Лечение рака шеи

На начальной стадии развития болезни новообразование формируется из многочисленных клеток эпителия. В первую очередь локализуется на клетках гортани и над голосовыми связками, но может начать развиваться и в другом месте. Развитие протекает, как правило, стремительно агрессивно. При отсутствии своевременного лечения патология затрагивает лимфоузлы и прочие человеческие органы.

Лечение, как правило, сводится к удалению злокачественной опухоли хирургическим путем. Дополнительными методами лечения являются химиотерапия (воздействие на раковые клетку цитостатическими препаратами) и лучевая терапия.

После проведенного лечения рака шеи пациентам необходимо проходить плановые профилактические осмотры для своевременного выявления и лечения возможных рецидивов заболевания.

Рак шеи характерен для пожилых людей, ведущих не здоровый образ жизни. При этой патологии часто страдают нервные волокна головного мозга, и человек испытывает различные расстройства психики, выражающиеся в эмоциональной нестабильности и стрессах. Лечение должно проводиться на самых ранних стадиях, чтобы избежать печальных последствий.

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Мудунов А.М., Нариманов М.Н., Сафаров Д.А.

Пациенты с плоскоклеточным раком в области головы и шеи, у которых диагностированы рецидивные опухоли или отдаленные метастазы, имеют наихудший прогноз при данном заболевании. Возможности современной химиотерапии весьма ограничены у пациентов этой группы с перспективой постепенного развития резистентности к проводимой терапии. В связи с этим продолжается поиск более эффективных и менее токсичных препаратов.В статье приводится анализ последних рандомизированных исследований по эффективности противоопухолевых препаратов нового поколения иммунотерапевтической направленности – ингибиторов PD-1 рецепторов у пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи. Полученные данные открывают новые возможности в лечении этой сложной группы пациентов.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Мудунов А.М., Нариманов М.Н., Сафаров Д.А.

NEW OPPORTUNITIES FOR IMMUNE THERAPY IN PATIENTS WITH DISSEMINATED RECURRENT SQUAMOUS CELL CARCINOMA OF THE HEAD AND NECK

Patients with head and neck squamous cell carcinoma diagnosed with recurrent tumor or distant metastases usually have the worst prognosis. Chemotherapeutic options are very limited in these patients; there is a probability of drug resistance development. The researchers continue to search more effective and less toxic drugs. In the current article, we analyze the results of the latest randomized clinical trials devoted the assessment of novel antitumor immunotherapeutic drugs – PD-1 inhibitors – in patients with head and neck squamous cell carcinoma . This studies reveal new possibilities for the treatment of these patients.

Новые возможности иммунотерапии в лечении распространенного рецидивного плоскоклеточного рака

органов головы и шеи

А.М. Мудунов, М.Н. Нариманов, Д.А. Сафаров

Контакты: Мехти Нариманович Нариманов mehtin@mail.ru

Пациенты с плоскоклеточным раком в области головы и шеи, у которых диагностированы рецидивные опухоли или отдаленные метастазы, имеют наихудший прогноз при данном заболевании. Возможности современной химиотерапии весьма ограничены у пациентов этой группы с перспективой постепенного развития резистентности к проводимой терапии. В связи с этим продолжается поиск более эффективных и менее токсичных препаратов.

В статье приводится анализ последних рандомизированных исследований по эффективности противоопухолевых препаратов нового поколения иммунотерапевтической направленности — ингибиторов PD-1 рецепторов у пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи. Полученные данные открывают новые возможности в лечении этой сложной группы пациентов.

Ключевые слова: опухоли головы и шеи, плоскоклеточный рак, PD-1, иммунотерапия, ниволюмаб, пембролизумаб

New opportunities for immune therapy in patients with disseminated recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck

A.M. Mudunov, M.N. Narimanov, D.A. Safarov

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Ministry of Health of Russia; 23 Kashirskoe shosse, Moscow, 115478, Russia

Patients with head and neck squamous cell carcinoma diagnosed with recurrent tumor or distant metastases usually have the worst prognosis. Chemotherapeutic options are very limited in these patients; there is a probability of drug resistance development. The researchers continue to search more effective and less toxic drugs. In the current article, we analyze the results of the latest randomized clinical trials devoted the assessment of novel antitumor immunotherapeutic drugs — PD-1 inhibitors — in patients with head and neck squamous cell carcinoma. This studies reveal new possibilities for the treatment of these patients.

Key words: head and neck tumors, squamous cell carcinoma, PD-1, immune therapy, nivolumab, pembrolizumab

Плоскоклеточный рак (ПКР) органов головы и шеи (ОГШ) занимает 7-е место в структуре общей заболеваемости злокачественными опухолями в мире [1]. Пациенты, у которых диагностированы рецидивные опухоли или отдаленные метастазы, имеют наихудший прогноз при данном заболевании, что обусловлено ограниченными возможностями лечебного воздействия [2, 3]. Основными препаратами, выступающими в качестве 1-й линии терапии, у таких пациентов, как правило, являются цетуксимаб, платиносодержащие производные и фторурацил, в то время как 2-я линия включает чаще всего таксаны и метотрексат [3]. Эффективность такого лечения остается ограниченной и позволяет добиться выраженного клинического эффекта (в виде полной или частичной регрессии опухоли) не чаще чем в 15 % случаев, при этом применяющиеся в настоящее время противоопухолевые препараты обладают достаточно серьезным профилем токсичности

[3]. В связи с этим продолжается поиск более эффективных и менее токсичных препаратов.

Плоскоклеточный рак, не ассоциированный с вирусом папилломы человека (ВПЧ), обладает высокой мутационной нагрузкой, чаще всего связанной с курением табака, и крайне плохим прогнозом в отличие от ВПЧ-ассоциированного рака, у которого прогноз значительно лучше [4, 5].

У пациентов с плоскоклеточным раком ОГШ часто наблюдаются мутации в генах, регулирующих иммунитет и воспалительную реакцию, в таких как HLA-A и -В, а также в nuclearfactor-кВpathway (ядерный фактор транскрипции nf-кВ) [4, 6]. Нарушение регуляции этих генов связывают с увеличением лим-фоидной инфильтрации опухоли при плоскоклеточном раке ОГШ почти в 40 % случаев, что в свою очередь открывает возможности для проведения иммунотерапии [5].

В норме в организме человека существует защитный механизм, препятствующий чрезмерному аутоиммунному воспалительному ответу в отношении здоровых тканей, в частности, благодаря экспрессии рецепторов программируемой клеточной смерти 1 (Programmed cell death 1, PD-1) на поверхности активированных Т-лим-фоцитов, которые взаимодействуют со своими лиган-дами PD—L1 и PD—L2 на поверхности других клеток организма [7, 8]. В связи с наличием такого феномена, как опухольассоциированная регуляция, а также в связи с подавлением иммунного ответа через PD-1-связанную реакцию, опухоль становится невидимой для иммунной системы организма. Подобный механизм реализуется благодаря тому, что опухолевые клетки, экспрессиру-ющие PD—L1, могут значительно снижать активность Т-эффекторных клеток и приводить к блокаде иммунного ответа [9, 10]. В свою очередь, Т-лимфоциты, инфильтрирующие опухоль, опосредованно усиливают экспрессию PD—L1 через секрецию гамма-интерферона [5, 11,12].

На сегодняшний день уже есть клинические данные по применению 2 анти-PD-! препаратов при плоскоклеточном раке ОГШ — ниволумаб и пембролизумаб. Нам представляется интересным проанализировать результаты исследований этой группы препаратов.

Среди крупных исследований в области иммунотерапии одним из первых было открытое клиническое исследование III фазы (CheckMate 141) [13], в котором оценивались возможности применения ниволумаба (ингибитор PD-1) у 361 пациента с рецидивами плоскоклеточного рака ОГШ, реализовавшимися в течение первых 6 мес после окончания предшествующего лечения, в том числе после химиотерапии на основе препаратов платины (табл. 1). Пациенты 1-й группы (n = 240; 66,5 %) получали лечение ниволумабом по схеме 3 мг/кг каждые 2 нед, пациенты 2-й группы (n = 121; 33,5 %) — стандартную монотерапию в зависимости от выбора исследователя: метотрексат в дозе 40-60 мг/м2, доцетаксел — от 30 до 40 мг/м2 или цетуксимаб в первой дозе 400 мг/м2 и в последующем 250 мг/м2. Лечение продолжалось вплоть до достижения недопустимых уровней нежелательных явлений либо до решения исследователя прекратить лечение. Средняя продолжительность лечения составила 1,9 мес в каждой группе. Во время анализа 41 (17,4 %) пациент все еще получал ниволумаб, а 3 (2,7 %) пациента — стандартную терапию.

По результатам исследования, медиана общей выживаемости (ОВ) в группе пациентов, получавших ниволумаб, была на уровне 7,5 мес, а в группе стандартной терапии - 5,1 мес. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 2,0 мес (95 % доверительный интервал (ДИ) — от 1,9 до 2,1) в группе ниволумаба в сравнении с 2,3 мес (95 % ДИ 1,9-3,1) в группе стандартной терапии. Частота ответа опухоли на лечение среди пациентов, получавших ниволумаб,

равнялась 13,3 % (95 % ДИ 9,3-18,3), включая 6 случаев полного и 26 случаев частичного ответа опухоли на лечение. В группе стандартной терапии частота ответа составила 5,8 % (95 % ДИ 2,4-11,6), включая 1 полный ответ и 6 частичных.

Частота нежелательных явлений терапии у пациентов, включенных в исследование CheckMate 141 (табл. 2), была одинаковой в обеих группах, но в группе ниволумаба было зарегистрировано меньше нежелательных явлений III и IV степеней, чем в группе стандартной терапии (13,1 % против 35,1 %). В группе ниволумаба наиболее частыми нежелательными явлениями были тошнота, сыпь, снижение аппетита и зуд. Желудочно-кишечные расстройства чаще имели место у пациентов в группе стандартной терапии (6,8 % против 14,4 %), тогда как от различных кожных проявлений (прежде всего сыпи и зуда) больше страдали пациенты, получавшие лечение ниволумабом (15,7 % против 12,6 %). В 1-й группе (ниволумаб) сообщалось о 2 летальных исходах во время лечения (по причине пневмонита и гиперкальциемии), во 2-й группе (стандартная терапия) зарегистрирован 1 летальный исход (легочная инфекция).

Таким образом, ниволумаб показал значимое улучшение показателей выживаемости у пациентов с плоскоклеточным раком ОГШ, резистентным к химиотерапии на основе препаратов платины.

Другим, на наш взгляд, более перспективным препаратом в иммунотерапии плоскоклеточного рака ОГШ является ингибитор рецепторов PD-1 пембролизумаб - моноклональное антитело (IgG4-k), обладающее высоким сродством к рецептору PD-1. В клинических исследованиях пембролизумаб показал высокую эффективность у пациентов с различными распространенными злокачественными опухолями и впервые был зарегистрирован для применения в лечении распространенной меланомы [14, 15]. Также получены данные, что высокая экспрессия PD—L1 коррелирует с усилением клинического ответа при анти-PD! терапии в отношении PD1-рецепторов при различных злокачественных опухолях. Тем не менее клиническая эффективность ингибиторов PD-1 наблюдается в том числе у пациентов с отсутствием экспрессии PD—L1, но с гораздо меньшей частотой, чем при наличии экспрессии этого вида рецепторов [15, 16].

В I фазе клинического исследования KEYNOTE-012 [17] проводился анализ эффективности 2 режимов дозирования пембролизумаба: 10 мг/кг каждые 2 нед и фиксированной дозы, которая составила 200 мг 1 раз в 3 нед. В данном исследовании впервые продемонстрирована высокая эффективность препарата у пациентов с рецидивным и метастатическим ПКР ОГШ. В исследование были включены 192 пациента с ранее леченным (несколько курсов стандартной химиотерапии, лучевая терапия и операция) рецидивным

Таблица 1. Характеристика пациентов, включенных в исследование CheckMate 141 (адаптировано из [13]) Table 1. Characteristics of patients included in the CheckMate 141 study (adapted from [13])

Характеристика Parameter 1-я группа (ниволумаб), N = 240 2-я группа (стандартная терапия), N = 121 Общее число пациентов, N = 361

1st group (nivolumab), N = 240 2nd groups (standard therapy), N = 121 total number of patients, N = 361

Медиана (диапазон) Median (range) 59 (29-83) 61 (28-78) 60 (28-83)

Не менее 75 лет, n (%) Over 75 years, n (%) 12 (5,0) 6 (5,0) 18 (5,0)

Мужчины, n (%) Males, n (%) 197 (82,1) 103 (85,1) 300 (83,1)

Отношение к табакокурению, n (%)

Курили раньше или курят в настоящий момент, Currently smoke or smoked in the past 191 (79,6) 85 (70,2) 276 (76,5)

Не курили никогда Never smoked 39 (16,2) 31 (25,6) 70 (19,4)

Неизвестно) No data 10 (4,2) 5 (4,1) 15 (4,2)

Статус по ECOG*, n (%)

0 баллов 0 points 49 (20,4) 23 (19,0) 72 (19,9)

1 балл 1 point 189 (78.8) 94 (77.7) 283 (78.4)

>2 балла >2 points 1 (0,4) 3 (2,5) 4 (1,1)

Локализация первичной опухоли, n (%)

Гортань Larynx 34 (14,2) 15 (12,4) 49 (13,6)

Полость рта Oral cavity 108 (45,0) 67 (55,4) 175 (48,5)

Глотка Pharynx 92 (38,3) 36 (29,8) 128 (35,5)

Другое Other 6 (2,5) 3 (2,5) 9 (2,5)

Количество курсов предшествующей системной химиотерапии, n (%)

1 106 (44,2) 58 (47,9) 164 (45,4)

2 80 (33,3) 45 (37,2) 125 (34,6)

>3 54 (22,5) 18 (14,9) 72 (19,9)

Предшествующее лечение цетуксимабом, n (%) Previous treatment with cetuximab, n (%) 150 (62,5) 72 (59,5) 222 (61,5)

* Четырехбалльная шкала Восточной кооперативной группой исследования рака (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG, США) для оценки общего состояния больных при тяжелых хронических заболеваниях, в том числе онкологических.

*The four-point Scale (developed by the Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG, USA) for the evaluation of overall performance ofpatients with severe chronic diseases, including cancer

Таблица 2. Нежелательные явления терапии у пациентов, включенных в исследование CheckMate 141 (адаптировано из [13]), n (%) Table 2. Treatment-related adverse events in patients included in the CheckMate 141 study (adapted from [13]), n (%)

Нежелательное явление 1-я группа (ниволумаб), N = 236 2-я группа (стандартная терапия), N=111

1st group (nivolumab), N = 236 2nd groups (standard therapy), N=111

Side effects Любая степень Any degree III и IV степени III and IV degree Любая степень III и IV степени, III and IV degree

Астения, слабость Asthenia, weakness 33 (14,0) 5 (2,1) 19 (17,1) 3 (2,7)

Тошнота Nausea 20 (8,5) 0 23 (20,7) 1 (0,9)

Сыпь Rash 18 (7,6) 0 5 (4,5) 1 (0,9)

Диарея Diarrhea 16 (6,8) 0 15 (13,5) 2 (1,8)

Анемия Anemia 12 (5,1) 3 (1,3) 18 (16,2) 5 (4,5)

Стоматиты Stomatitis 5 (2,1) 1 (0,4) 10 (9,0) 3 (2,7)

Потеря веса Weight loss 4 (1,7) 0 6 (5,4) 0

Алопеция Alopecia 0 0 14 (12,6) 3 (2,7)

Нейтропения Neutropenia 0 0 9 (8,1) 8 (7,2)

Всего Total 139 (58,9) 31 (13,1) 86 (77,5) 39 (35,1)

и метастатическим ПКР ОГШ, с наличием экспрессии РБ—Ы (>1 %). При этом частота объективных ответов (полная + частичная регрессия опухоли) составила 18 %, медиана ВБП и ОВ - 2 мес (95 % ДИ 2-4) и 13 мес (95 % ДИ 5 - не достигнуто) соответственно, медиана продолжительности ответа на терапию — 53 нед. Интересно, что нежелательные явления Ш-1У степени наблюдались только в 17 % случаев. Важно отметить, что эффективность лечения была одинакова вне зависимости от ассоциации с ВПЧ.

Следующим значимым исследованием, показавшим эффективность пембролизумаба при рефрактерном ПКР ОГШ, стало исследование КЕУКОТЕ-055, проведенное в Пенсильванском университете (Филадельфия, США) [17]. В исследование был включен 171 пациент с рецидивным или метастатическим ПКР ОГШ, рефрактерным к предыдущему лечению препаратами платины или цетуксимабом (табл. 3).

Лечение проводилось пембролизумабом в режиме фиксированного дозирования — 200 мг 1 раз в 3 нед и продолжалось до прогрессирования заболевания (но не более 24 мес) либо до возникновния неконтролируемой токсичности. Общая частота нежелательных явлений, как и в предыдущем исследовании, состави-

ла 64 %, при этом III и IV степени их выраженности (повышение уровня аспартатаминотрансферазы в крови, диарея, слабость, анемия, гипонатриемия, сыпь, пневмонит и др.) наблюдались только в 15 % случаев (п = 26).

По результатам анализа у 1 (1 %) из 171 пациента отмечалась полная регрессия опухоли, у 27 (16 %) -частичный ответ. При этом частота объективных ответов в группах пациентов с положительным и отрицательным ВПЧ-статусами практически не различалась (16 и 15 % соответственно). Частота объективных ответов у пациентов с экспрессией РБ—Ы оказалась незначительно выше, чем в случае ее отсутствия (18 % против 12 %), что представлено в табл. 4. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что эффективность иммунотерапии на самом деле не сильно зависит от выраженности экспрессии РБ—Ц в опухолевой ткани. Следует также отметить, что в группе пациентов с наблюдаемой регрессией опухоли в 75 % случаев ответ на лечение продолжался более 6 мес, т. е. полученные объективные ответы были стойкими.

Медиана ОВ составила 8 (6—11) мес, 6-месячной ОВ - 59 % (рис. 1). Медиана ВБП равнялась 2,1 (2,1— 2,1) мес, а 6-месячной ВБП — 24 % (рис. 2).

Таблица 3. Характеристика пациентов, включенных в исследование KEYNOTE-055 (адаптировано из [17]) N = 171 Table 3. Characteristics of patients included in the KEYNOTE-055 study (adaptedfrom [17]), N = 171

Показатель Число пациентов, n (%)

Средний возраст (диапазон), лет Mean age (range), years 61 (33-90)

Мужчины Males 138 (81)

Статус по ECOG*: Performance status according to the ECOG* scale: 0 баллов 0 points 1 балл 1 point 2 балла 2 points 48 (28) 120 (70) 3 (2)

Статус по ВПЧ: HPV status: положительный positive отрицательный negative 37 (22) 131 (77)

Предшествующее количество линий системной терапии: Number of prior chemotherapy cycles: 1 2 >3 28 (16) 71 (42) 72 (42)

* Четырехбалльная шкала Восточной кооперативной группой исследования рака (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG, США) для оценки общего состояния больных при тяжелых хронических заболеваниях, в том числе онкологических.

*The four-point Scale (developed by the Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG, USA) for the evaluation of overall performance ofpatients with severe chronic diseases, including cancer Примечание. ВПЧ — вирус папилломы человека. Note. HPV — human papillomavirus.

Все пациенты: / All patients

ВПЧ-положительные / HPV-positive patients ВПЧ-отрицательные / HPV-negative patients

Злокачественные опухоли головы и шеи в России составляют около 20% всех злокачественных новообразований.

В основном эти опухоли представляют собой плоскоклеточный рак (ПКР) (до 90%), возникающий в слизистой оболочке верхних отделов дыхательной и пищеварительной систем: полости носа и ее придаточных пазух, полости рта, носо-, рото- и гортаноглотки, гортани.

Некоторую долю составляют эпителиальные злокачественные опухоли, возникающие в больших и малых слюнных железах, а также в щитовидной железе.

Традиционно при изучении эффективности противоопухолевых препаратов лечение опухолей головы и шеи различных локализаций рассматривается как единая проблема. Главным образом, это ПКР разных отделов верхних дыхательных и пищеварительных путей, таких как полость рта, глотка, гортань и слизистая оболочка придаточных пазух. Факторами риска развития этих заболеваний являются табакокурение, употребление крепких спиртных напитков.

В последние годы появились работы о вирусе папилломы человека как факторе риска развития плоскоклеточного рака головы и шеи, особенно интересен факт лучшего прогноза заболевания и высокой чувствительности опухоли к химиолучевому лечению у пациентов с определяемым папилломавирусом.

У ПКР головы и шеи есть общие особенности: увеличение частоты рака с увеличением возраста, трудность определения первоначальной локализации опухоли в связи с близостью границ различных отделов и органов, включающих полость рта, ротоглотку, полость носа, гортань и гортаноглотку. Общность проявляется также и в направлении метастазирования, преимущественно в регионарные лимфоузлы шеи.

Отдаленные метастазы достаточно редки и обнаруживаются, как правило, в легких, лимфоузлах средостения, реже — в печени и костях скелета. Костные поражения вторичного характера при плоскоклеточном раке головы и шеи происходят преимущественно путем местного распространения на соседние структуры. От локализации опухоли зависит симптоматика, тактика обследования, клиническое течение заболевания, характер метастазирования, прогноз заболевания, что в конечном счете определяет план оптимального лечения.

Стадирование рака головы и шеи

Разработана классификация по системе TNM для основных локализаций опухоли в области головы и шеи: губы и полости рта, ротоглотки, носоглотки, гортаноглотки, гортани, полости носа и ее придаточных пазух, слюнных желез, щитовидной железы.

Помимо системы TNM для оценки степени распространенности опухолевого процесса и оценки прогноза заболевания обязательно использование классификации рака по стадиям. В табл. 9.3 отражена классификация ПКР по стадиям и группировка по системе TNM для основных локализаций в области головы и шеи.

Таблица 9.3. Группировка плоскоклеточного рака головы и шеи по стадиям



Цель химиотерапии

Химиотерапия (XT) применялась ранее у больных раком головы и шеи в основном с паллиативной целью при неоперабельных распространенных опухолевых процессах, чаще рецидивного характера, с наличием отдаленных метастазов. В последние годы она используется в качестве равноправного компонента сочетанного воздействия вместе с хирургическим и лучевым методами лечения.

Лечение плоскоклеточного рака головы и шеи проблематично в основном из-за того, что на всех этапах развития болезни требуется тщательный мультидисциплинарный подход для выбора существующих опций лечения больных.

На рис. 9.1 показан мультидисциплинарный подход к лечению ПКР головы и шеи. В верхней части рисунка — возможные стадии развития опухолевого процесса; в средней части — возможные варианты применяемого консервативного лечения; в нижней части — хирургический метод лечения, использование которого возможно на любом этапе развития болезни как с лечебной, так и паллиативной целью.



Рис. 9.1. Схема мультидисциплинарного подхода к лечению плоскоклеточного рака головы и шеи

Таким образом, на сегодняшний день XT при плоскоклеточном раке головы и шеи применяется в следующих клинических ситуациях. При лечении первичных местнораспространенных опухолевых процессов в виде нескольких курсов индукционной (неоадъювантной) полихимиотерапии (ПХТ) перед хирургическим лечением или облучением. Индукционная химиотерапия позволяет отобрать пациентов с опухолями, чувствительными к дальнейшему лучевому лечению, и выполнить хирургическое вмешательство на ранних этапах в случае неудовлетворительного ответа на XT.

Индукционная XT не увеличивает количество осложнений от последующего хирургического вмешательства, снижает риск развития отдаленных метастазов и дает возможность сохранения органов, но не улучшает выживаемость. Основная критика использования индукционной химиотерапии заключается в том, что она применяется только для отбора пациентов и в дозах, недостаточных, чтобы оказать реальное влияние на их выживаемость.

В последние годы вошло в широкую клиническую практику применение конкурентного (сочетанного или одномоментного) химиолуиевого лечения, когда на фоне лучевой терапии больному вводят химиопрепараты, что обеспечивает повышение выживаемости, улучшение локорегионарного контроля и увеличение доли сохранения органов, что особенно важно при лечении рака таких локализаций, как гортань и гортаноглотка.

Логичным продолжением применения XT при местнораспространенных первичных опухолях стало появление схем так называемого последовательного, или секвентального, химиолучевого лечения. При данном виде лечения на первом этапе проводится несколько курсов индукционной ПХТ с последующим конкурентным химиолучевым лечением. Основными комбинациями, используемыми при индукционной полихимиотерапии, на сегодняшний день признаны цисплатин с 5-ФУ, доцетаксел с цисплатином и 5-ФУ. Последняя схема представляется как наиболее эффективная, но и наиболее токсичная.

При развитии рецидива опухоли и невозможности выполнения радикального хирургического вмешательства пациентам обычно предлагается XT как лечение первой линии. С точки зрения ограниченных возможностей лечения эта категория пациентов с ПКР головы и шеи давно нуждалась в более современных химиотерапевтических средствах, но за последние десятилетия не появилось комбинаций химиопрепаратов, улучшавших показатели выживаемости этой группы больных.

Стандартом лечения этих больных была комбинация цисплатина и 5-ФУ, но при этом применение комбинации этих препаратов лишь увеличивало количество ответов опухоли на химиотерапию, не изменяя показатели выживаемости пациентов. По последним данным, единственной комбинацией химиопрепаратов, дающей не только увеличение количества полных и частичных ремиссий, но и увеличивающей продолжительность жизни больных с рецидивами и отдаленными метастазами плоскоклеточного рака головы и шеи, считается схема с использованием цетуксимаба, цисплатина и 5-ФУ.

Отбор пациентов для проведения химиолучевого лечения

Для принятия решения о проведении химиолучевого лечения удобно пользоваться следующим разделением пациентов с первичными опухолевыми процессами области головы и шеи, когда речь идет о ПКР.


В настоящее время принято считать, что пациенты с ранними стадиями болезни успешно лечатся с применением лучевой терапии в самостоятельном варианте, ау пациентов с умеренными и распространенными стадиями могут применяться химиолучевые методы лечения.

Химиотерапия

Химиотерапия рака некоторых локализаций в области головы и шеи

При I и II стадиях рака гортани, как правило, проводится лучевая терапия или хирургическое лечение, при этом предпочтение отдается облучению. Стандартом лечения рака гортани III стадии является комплексный подход, включающий химиолучевое лечение, либо в виде нескольких курсов индукционной ПХТ с последующей лучевой терапией, либо в виде конкурентного химиолучевого лечения с операцией в случае неэффективности лучевой терапии.

Клиническими исследованиями доказано повышение эффективности лучевой терапии при проведении одновременной с ней химиотерапией или индукционной XT. Такой подход позволяетувеличить количество больных раком гортани III стадии, которым удается сохранить гортань, и этим улучшить качество их жизни.

При раке гортани IV стадии стандартом лечения является ларингэктомия с последующим облучением. Однако в настоящее время проводятся исследования по изучению возможности проведения на первом этапе неоадъювантной или одновременной с облучением XT.

При распространении регионарных метастазов до стадии N2 и N3 и полной регрессии первичной опухоли рекомендуется обязательное выполнение шейной лимфодиссекции на завершающем этапе лечения.

В начальных стадиях плоскоклеточного рака ротоглотки (I и II стадий) проводится лучевое лечение. Также возможно использование хирургического метода лечения. В этих случаях выбор метода лечения обусловлен в основном локализацией опухоли и предполагаемой степенью возможных функциональных послеоперационных нарушений.

При III и IV стадиях рака ротоглотки стандартом лечения является химиолучевой метод. Использование противоопухолевых препаратов в виде 1-2 курсов индукционной XT целесообразно при распространенных опухолевых процессах в расчете на уменьшение объема опухоли к моменту облучения.

При неоперабельных опухолях целесообразно проводить химиотерапию одновременно с облучением. По данным клинических исследований, в таких ситуациях XT позволяет улучшить местный контроль опухоли, а также улучшить безрецидивную и общую выживаемость по сравнению с одной лучевой терапией.

Кроме ПКР носоглотки сюда относятся также переходноклеточный рак и лимфоэпителиома (опухоль Шминке). При раке носоглотки XT, как правило, является компонентом химиолучевого лечения. Противоопухолевые препараты вводятся в виде 1-2 курсов до начала облучения.

Такая индукционная химиотерапия позволяет в значительной степени уменьшить объем опухоли носоглотки и, если имеются, регионарных метастазов. В случае высоко- и умеренно дифференцированного рака чаще используется комбинация цисплатина и 5-ФУ, но возможны и другие сочетания противоопухолевых препаратов. При недифференцированном раке так называемого носоглоточного типа, связанного с вирусом Эпштейна-Барр, высокоэффективна схема АЦОП + цисплатин.

При раке полости рта I стадии проводится операция или облучение. Стандартом лечения рака II стадии кроме операции или облучения может быть комбинация этих методов. При этих стадиях XT, как правило, не проводится.

Поскольку результаты хирургического, лучевого или комбинированного методов лечения распространенного рака полости рта, соответствующего III и IV стадиям, до настоящего времени остаются неудовлетворительными, многими исследователями проводятся клинические испытания, направленные на изучение роли дополнительной индукционной XT.

Показано, что неоадъювантная химиотерапия приводит к уменьшению размера опухоли и, тем самым, способствует большей радикальности операции или облучения. Относительно улучшения показателей безрецидивной и общей выживаемости при методах лечения, включающих XT, выводы пока неоднозначны, требуется продолжение проспективных рандомизированных исследований. Тем не менее XT стала составной частью комплексного лечения рака полости рта.

Рак слюнных желез в большинстве случаев имеет железистую природу. Основные методы лечения — операция и облучение, чаще в виде комбинации этих методов. Роль химиотерапии при раке слюнных желез изучается в серии клинических исследований.

Есть данные о том, что некоторые гистологические варианты рака слюнных желез могут быть чувствительны к XT. При неоперабельных формах рака исследуется эффективность химиолучевого воздействия с использованием схем, включающих цисплатин, циклофосфамид, 5-ФУ и доксорубицин.

Принципы лечения рака щитовидной железы определяются морфологическим вариантом опухоли и ее стадией. Для дифференцированного рака (папиллярная, фолликулярная и папиллярно-фолликулярная аденокарцинома) основным методом при I, II и III стадиях служит хирургическое лечение.

Возможно использование радиоактивного йода (131I) в расчете на снижение риска рецидива и метастазов. При IV стадии выполняется тиреоидэктомия, в дальнейшем, при наличии отдаленных метастазов, в зависимости от их способности накапливать изотоп применяется либо 131I, либо наружное облучение и гормонотерапия Т4. Известны попытки химиотерапии с использованием доксорубицинсодержащих комбинаций.

При недифференцированном раке щитовидной железы применение гормонотерапии бесперспективно. При медуллярных формах рака лечение начинают с операции, при III стадии — в сочетании с облучением. При наличии отдаленных метастазов медуллярного рака применяют XT с использованием доксорубицинсодержащих комбинаций. В последние годы при этой форме рака успешно применяется ИФН-а (роферон) и октреотид.

При анапластическом раке щитовидной железы в случае возможности используется хирургическое лечение и наружное облучение. Применяется XT. Наибольшая эффективность (около 30%) при раке щитовидной железы отмечается у доксорубицина и эпирубицина. Противоопухолевой активностью при этой форме рака обладает также цисплатин, блеомицин. Показано, что комбинация доксорубицина с цисплатином имеет преимущество перед применением одного доксорубицина.

В стадии клинических исследований находится изучение сочетанного химиолучевого лечения при анапластическом раке. При полном клиническом эффекте становится возможным выполнить операцию, что может улучшить выживаемость больных анапластическим раком.

Режимы химиотерапии

Ниже приведены схемы наиболее часто используемых режимов ПХТ при ПКР любой локализации в области головы и шеи. Они могут применяться в качестве индукционной XT с последующим хирургическим вмешательством или лучевой терапией, а также при рецидивных или метастатических опухолях.

1. Цисплатин — 100 мг/м2 в/в в 1-й день. 5-ФУ — 1000 мг/м2/сут в/в 96-часовая непрерывная инфузия в 1-4-й день. Повторение цикла каждые 21 (28) день.

2. Цисплатин — 100 мг/м2 в/в в 1-й день. 5-ФУ — 750 мг/м2/сутки в/в 120-часовая непрерывная инфузия в 1-5-й день. Повторение цикла каждые 21 день.

3. Карбоплатин — AUC 6 в/в 1-й день. 5-ФУ — 1000 мг/м2/сутки в/в 96-часовая непрерывная инфузия в 1-4-й день. Повторение цикла каждые 21 день.

4. Цисплатин — 75 мг/м2/сутки в/в в 1-й день. Капецитабин — 1000 мг/м2 внутрь 2 раза в сутки в 1-14-й день. Повторение цикла каждые на 21 день.

5. Паклитаксел — 175 мг/м2 в/в в 1-й день. Цисплатин — 75 мг/м2 в/в во 2-й день. Повторение цикла каждые 21 день.

6. Паклитаксел — 175 мг/м2 в/в в 1-й день. Карбоплатин — AUC 6 в/в в 1-й день. Повторение цикла каждые на 21 день.

7. Доцетаксел — 75 мг/м2 в/в в 1-й день. Цисплатин — 75 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение курса 21 день.

8. Доцетаксел — 75 мг/м2 в/в в 1-й день. Цисплатин — 75-100 мг/м2 в/в в 1-й день. 5-ФУ — 1000 мг/м2/сутки в/в 96-часовая непрерывная инфузия в 1-4-й день. Повторение цикла каждые 21 день.

9. Паклитаксел — 175 мг/м2 в/в в 1-й день. Цисплатин — 100 мг/м2 в/в во 2-й день. 5-ФУ — 500 мг/м2/сут непрерывная инфузия 120-часовая в 1-5-й день. Повторение цикла каждые 21 день.

10. Цетуксимаб — 400 мг/м2 в/в 2-часовая инфузия в 1-й день 1-го курса, затем 250 мг/м2 в/в 1-часовая инфузия в 8-й и 15-й дни и в 1-й день последующих курсов. Цисплатин — 75-100 мг/м2 в/в в 1-й день. 5-ФУ — 1000 мг/м2/сут в/в 96-часовая непрерывная инфузия в 1-4-й день. Повторение цикла каждые 21 день.

При проведении конкурентного одновременного химиолучевого лечения рекомендованы следующие курсы химиотерапии:

1. Цисплатин — 100 мг/м2 в/в в 1, 22 и 43-й дни лучевой терапии. Лучевая терапия в суммарной очаговой дозе (СОД) 66-70 Гр, разовой очаговой дозе (РОД) 2 Гр.

2. Цисплатин — 20 мг/м2 в/в еженедельно при проведении лучевой терапии. Лучевая терапия в СОД 66-70 Гр, РОД 2 Гр.

3. Карбоплатин — AUC 1,5 в/в еженедельно при проведении лучевой терапии. Лучевая терапия в СОД 66-70 Гр, РОД 2 Гр.

4. Цетуксимаб — 400 мг/м2 в/в 2-часовая инфузия за неделю до начала лучевой терапии, затем 250 мг/м2 в/в 1-часовая инфузия еженедельно при проведении лучевой терапии.

Лучевая терапия в СОД 66-70 Гр, РОД 2 Гр.

При проведении монохимиотерапии рекомендовано применение следующих схем:

1. Доцетаксел — 75 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла через 21 день.
2. Паклитаксел — 175 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла через 21 день.
3. Метотрексат — 40 мг/м2 в/в или в/м. Повторение цикла каждую неделю.
4. Винорелбин — 30 мг/м2 в/в. Повторение цикла каждую неделю.
5. Цетуксимаб — 400 мг/м2 в/в 2-часовая инфузия в 1-й день, затем 250 мг/м2 в/в 1-часовая инфузия еженедельно.

При эстезионейробластоме полости носа и недифференцированном раке носоглотки используется схема АЦОП с цисплатином в сочетании с лучевой терапией:

Доксорубицин — 40 мг/м2 в/в в 1-й день.
Циклофосфамид — 600 мг/м2 в/в в 1-й день.
Винкристин — 2 мг/м2 в/в в 1-й день.
Цисплатин — 100 мг/м2 в/в в 4-й день.
Преднизолон — 1 мг/кг внутрь в 1-5-й день.

Повторение цикла каждые 21 день.

При раке головы и шеи железистого происхождения (рак больших и малых слюнных желез, неоперабельный рак щитовидной железы) возможно применение следующих режимов медикаментозного противоопухолевого лечения:

1. Доксорубицин — 60 мг/м2 в/в в 1-й день. Цисплатин — 40 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла каждые 21 день.

2. Дакарбазин — 200 мг/м2 в/в в 1-3-й день. Эпирубицин — 25 мг/м2 в/в в 1-3-й день. 5-ФУ — 250 мг/м2 в/в в 1-3-й день. Повторение цикла каждые 21 день.

3. Доксорубицин — 60 мг/м2 в/в в 1-й день. Блеомицин — 15 мг в/в в 1-5-й день. Винкристин — 1,4 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Повторение цикла каждые 21 день.

4. Винкристин — 1,4 мг/м2 в/в в 1-й день. Доксорубицин — 60 мг/м2 в/в в 1-й день. Циклофосфамид — 1000 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла каждые 21 день.

Читайте также: