Макрофаги и рак молочной железы

Nejman et al. / Science, 2020

Микробиологи сравнили набор внутриопухолевых бактерий в тысяче образцов ткани, относившихся к семи разным видам опухоли. В каждом из них оказался свой микробиом, причем чаще всего бактерии встречались внутри самих опухолевых клеток. Состав бактерий оказался разным не только в зависимости от органа, в котором выросла опухоль, но также от свойств самого новообразования — например, того, зависит ли оно от гормонов и реагирует ли на иммунотерапию. Возможно, однажды этими знаниями можно будет воспользоваться, чтобы воздействовать на опухоль через ее бактерий — подобно тому, как сейчас врачи пытаются лечить пациентов через посредство их кишечных микробов. Работа опубликована в журнале Science.

Вопреки ранним представлениям, в теле человека практически не существует стерильных частей. Через кожу, кровь, стенку кишечника и другие слизистые бактерии добираются до самых разных частей организма. И не всегда они там к месту: микроорганизмам нередко приписывают роль в развитии опухолей. Причем действовать они могут как опосредованно (например, когда кишечные микробы влияют на канцерогенез в других частях тела), так и напрямую (например, микробиом опухоли молочной железы).

Чтобы разобраться в том, как бактерии связаны с канцерогенезом и чем они могут помочь врачам в борьбе с опухолью, группа исследователей под руководством Равида Страуссмана (Ravid Straussman) из Вейсмановского научного института в Израиле решила составить коллективный портрет внутриопухолевых бактерий из разных человеческих органов. Ученые собрали 1010 образцов ткани из опухолей молочной железы, легкого, яичника, кости и поджелудочной железы, а также меланомы и глиобластомы (новообразование из вспомогательных клеток нервной ткани в мозге).

Исследователи сразу заметили, что внутриопухолевых бактерий может быть довольно немного, поэтому они разработали сложную систему контролей, чтобы не оказалось, что их измерения — результат загрязнения образца. Помимо экспериментальных образцов, они взяли 516 проб здоровой ткани, в том числе прилежащей к опухоли, 643 отрицательных контроля — стерильный раствор, который прошел через все лабораторные процедуры, а еще 168 контролей из клиник — кусочков парафина, с которыми в клиниках обращались так же, как если бы это была настоящая ткань. Наконец, следы бактерий в образцах тоже определяли сразу несколькими способами: подсчитывали концентрацию бактериальной ДНК, РНК, а также липополисахарида и липотейхоевой кислоты — компонентов клеточной стенки, которых не бывает в организме животных.

На первом этапе работы оказалось, что бактерии встречаются в опухолях неравномерно — например, всего в 14,3 процентах меланом, но более чем в 60 процентах опухолей молочной и поджелудочной желез и даже кости, которая никак не контактирует со слизистыми оболочками. При ближайшем рассмотрении оказалось, что бактерии чаще всего встречаются внутри клеток, как раковых, так и иммунных. Липополисахарид чаще находили в цитоплазме опухолевых клеток, а липотейхоевую кислоту — в макрофагах. Во втором факте, впрочем, нет ничего удивительного — макрофаги работают мусорщиками в любой воспаленной ткани, поэтому то и дело поглощают бактерий, а те иногда оказываются стойкими и остаются жить у них внутри.

Затем авторы работы отсеквенировали рибосомальную РНК бактерий, чтобы оценить разнообразие видов. На первом этапе во всех образцах они обнаружили суммарно 9190 бактерий, но после применения фильтров, которые отсеяли следы заражения в лаборатории и клинике, а также исключения широко распространенных видов осталось всего 528 видов бактерий, которые встречались только в определенной опухоли или прилежащей к ней ткани. Среди них наиболее разнообразным оказался микробиом рака груди, там суммарно обнаружили полторы сотни разных родов бактерий, а в каждом образце — в среднем 16,4 вида. На втором месте — опухоль легкого (если считать по общему количеству родов) и кости (если мерять по среднему числу разных видов в образце), на последнем месте — меланома. При этом в случае рекордсмена — опухоли груди — патологические образцы оказались носителями более разнообразного микробиома, чем фрагменты здоровой ткани.

Количество бактериальных фрагментов в 40 нанограммах ДНК из опухоли. Цифры наверху обозначают количество образцов опухоли, в которых эта ДНК обнаружена.

Мастопатия, рак груди являются достаточно распространенными заболеваниями.

Для выявления наличия патологических процессов в молочных железах проводится ряд обследований, среди которых – цитологический анализ. Иногда результат показывает наличие моноцитов. Многих женщин это пугает и настораживает.

Важно понимать, что означают макрофаги в молочных железах.

Функционирование макрофагов

Макрофаги (или созревшие моноциты) – это разновидность белых клеток крови. Вместе с монобластами, промоцитами они образуют систему мононуклеарных фагоцитов. Это иммунные клетки.

Они жизненно необходимы для стимуляции работы неспецифических защитных механизмов организма. Их активизация приводит к поглощению внутриклеточных патогенов: Listeria, Mycobacterium tuberculosis, Toxoplasma, Leishmania, Streptococcus pneumoniae и т.п.

Уничтожение таких болезнетворных агентов зависит от продукции оксида азота и перекиси водорода. Макрофаги присутствуют практических во всех тканях организма, в том числе и в молочных железах. Их главная роль заключается в очистке организма от поврежденных, раковых и мертвых клеток, элементов, бактерий и прочих патогенных тел.

Процесс, в ходе которого макрофаги поглощают и обезвреживают нездоровые ткани, называется фагоцитозом. Макрофаги принимают участие в поддержании адаптивного и клеточного иммунитета. Они получают информацию о чужеродных антигенах и передают ее лимфоцитам. Благодаря этому иммунной системе удается лучше справляться с патологическим процессом.

Также макрофаги принимают участие в следующих важных функциях организма:

заживление ран;
гомеостаз;
прекращение иммунных реакций;
производство гормональных веществ.

Иммунные клетки способны находиться в спокойном или активированном виде, последнее состояние провоцирует:

компоненты комплемента (сложных белков, которые постоянно присутствуют в составе крови);
бактериальные продукты (ЛПС);
прилипание к разным поверхностям;
цитокины.

Активированные макрофаги отличаются от пассивных по ряду морфологических признаков, например:

повышается способность к адгезии;
увеличение цитотоксической активности;
большой размер;
деградация захваченных частиц;
образование продуктов частичного восстановления кислорода;
повышенная секреция монокинов, лизосомных ферментов;
активная экспрессия разных рецепторов (к цитокинам ИЛ-1, 2, 6, трансферрину, ФНО).

Диагностика

Для определения наличия и количества иммунных тел в молочных железах проводится цитологическое исследование. Этот вид диагностики направлен на оценку и изучение клеток. Он отличается высокой точностью, эффективностью. Материал для обследования получают путем пункционной биопсии.

Цитологическая диагностика позволяет увидеть динамику изменений морфологии на уровне клеток во время болезни, а также лечения без лишних оперативных вмешательств.

Поэтому такой тип исследования дает возможность оценить эффективность проводимой терапии. Цитологический метод диагностики доступен в финансовом плане.

Благодаря этому сделать анализ может любая женщина, попавшая в группу риска появления рака и прочих патологий молочных желез. Задача лаборанта заключается не только в изучении добытого материала, но и в определении, анализе состава выявленных макрофагов.

В таких иммунных клетках обычно присутствуют остатки либо фрагменты перевариваемых либо переваренных патогенов. Если у лаборанта получается узнать, что находится внутри белых клеток крови, то это дает возможность специалисту сделать определенные выводы о типе и форме протекания болезни, имеющейся у женщины.

Наличие в иммунных клетках гемосидерина говорит о присутствии в женской груди полости с кровью. Это возможно при посттравматических изменениях. Также макрофаги с гемосидерином наблюдаются при определенных формах мастопатии.

При обнаружении большого количества макрофагов в груди проводится дополнительное обследование. Дифференциальная диагностика болезней молочных желез позволяет своевременно и правильно выявить тип и форму патологии.

Расшифровка

Важно не только правильно проведенное цитологическое исследование, но и грамотная расшифровка результатов. Трактовку анализов проводит врач. Самая благоприятная картина наблюдается при интерпретации результатов нормы. Исследуемые ткани молочных желез в этом случае не содержат аномальных клеток, воспаления, дополнительных включений.

Нередко при цитологическом исследовании выявляется доброкачественный состав клеток опухоли. Если в анализируемом материале обнаруживаются макрофаги, нейтрофилы, гистиоциты (вид макрофагов, которые у здоровых людей присутствуют в соединительной ткани), то это говорит о протекании воспалительного процесса. Распространенным диагнозом у женщин является фиброзно-кистозная болезнь молочных желез.

Поражение характеризуется изменениями строения паренхимы, стромы, образованием кистозных элементов. Стимулом для развития патологического процесса выступает дисбаланс гормонов.

В результатах гистологического обследования при наличии фиброзно-кистозного мастита присутствуют такие изменения:

единичные пенистые макрофаги;
ксантомные клетки;
признаки внутрипротоковой пролиферации эпителия разной выраженности;
голоядерные клетки.

Норма или патология

Наличие макрофагов в цитологическом исследовании молочных желез может быть нормой и патологией. Все зависит от количества данных иммунных клеток и их состава.

Если же данных клеток очень много и их состав не соответствует норме, то это свидетельствует о протекании патологического процесса. Большое скопление макрофагов говорит о том, что присутствует болезнетворная микрофлора, организму есть с чем бороться.

Это может быть воспаление, доброкачественное либо злокачественное образование. Для постановки диагноза проводятся дополнительные обследования (например, УЗИ, КТ, МРТ и т.п).

Видео по теме

О диагностике заболеваний молочных желез в видео:

Таким образом, макрофаги – это иммунные клетки, которые призваны бороться с патологической микрофлорой и токсинами. При возникновении воспаления, рака и прочих нарушений данные тельца активизируются и начинают поглощать, уничтожать болезнетворные элементы.

Для выявления количества белых клеток в молочных железах, проводится цитологическое исследование материала взятого в ходе биопсии. Расшифровкой результата диагностики занимается врач. Важно помнить, что макрофаги присутствуют и у полностью здоровых пациенток. О наличии заболевания судят по количеству данных элементов и их составу.

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Литвяков Николай Васильевич, Цыганов Матвей Михайлович, Ибрагимова Марина Константиновна, Дерюшева Ирина Валерьевна, Казанцева Полина Вадимовна

Expression of macrophage-associated genes in breast tumors: relation to tumor progression

DOI: 10.21294/1814-4861-2017-16-6-47-56 УДК: 618.19-006.6-036.17-037-018

Для цитирования: Литвяков Н.В., Цыганов М.М., Ибрагимова М.К., Дерюшева И.В., Казанцева П.В., Митрофанова И.В., Фролова И.Г., Булдаков М.А., Слонимская Е.М., Чойнзонов Е.Л., Кжышковска Ю.Г., Чердынцева Н.В. Экспрессия макрофаг-ассоциированных генов в опухоли молочной железы: связь с опухолевой прогрессией. Сибирский онкологический журнал. 2017; 16 (6): 47-56. - DOI: 10.21294/1814-4861-2017-16-6-47-56. For citation: LitviakovN.V., Tsyganov М.М., Ibragimova М.К., Deryusheva I.V., Kazantseva P.V., Mitrofanova I.V., Frolova I.G., Buldakov М.А., Slonimskaya Е.М., Choinzonov Е±., Kzhyshkovska Yu.G., Cherdyntseva N.V. Expression of macrophage-associated genes in breast tumors: relation to tumor progression. Siberian Journal of Oncology. 2017; 16 (6): 47-56. - DOI: 10.21294/1814-4861-2017-16-6-47-56.

ЭКСПРЕССИЯ МАКРОФАГ-АССОЦИИРОВАННЫХ ГЕНОВ В ОПУХОЛИ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: СВЯЗЬ С ОПУХОЛЕВОЙ

Н.В. Литвяков12, М.М. Цыганов1, М.К. Ибрагимова12, И.В. Дерюшева1, П.В. Казанцева1, И.В. Митрофанова12, И.Г.Фролова1, М.А. Булдаков12, Е.М. Слонимская1, Е.Л. Чойнзонов1, Ю.Г. Кжышковска23, Н.В. Чердынцева12

Научно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, г Томск, Россия1 634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5. E-mail: nvlitv72@yandex.ru1

634050, г Томск, ул. Ленина, 36. E-mail: nvlitv72@yandex.ru2

Институт трансфузионной медицины и иммунологии, медицинский факультет, Университет Гейдель-берга, г. Гейдельберг, Германия3

68167, Германия, г. Гейдельберг, Theodor-Kutzer-Ufer, 1-3. E-mail: Julia.Kzhyshkowska@gmail.com3

Ключевые слова: рак молочной железы, опухолеассоциированные макрофаги, экспрессия генов, опухолевая прогрессия.

Системная химиотерапия прочно вошла в арсенал противоопухолевых методов, однако при ее применении у 20-40 % онкологических больных наблюдается прогрессирование злокачественного процесса 1, основной причиной которого считается клональная эволюция новообразования, которая происходит в условиях терапевтических воздействий и приводит к отбору резистентных клонов опухолевых клеток [4, 5]. Установлено, что принципиальное значение имеют особенности взаимоотношений опухоли и микроокружения в контексте формирования опухолевой экосистемы [6]. Риск метастазирования определяется как биологическими характеристиками опухоли, так и свойствами микроокружения в первичном очаге, а также локальными и системными факторами, влияющими на формирование метастатических ниш [7, 8].

Опухолеассоциированные макрофаги (ОАМ) являются основными клетками врожденного иммунитета, которые регулируют взаимоотношения инфильтрирующих иммунокомпетентных клеток с опухолевыми клетками и с другими компонентами микроокружения, пролиферацию опухолевых клеток, ангиогенез, а также могут вовлекаться в реализацию ответа на химиотерапию 10. Показано, что ОАМ часто аккумулируются в опухолях после химио- либо радиотерапии и вносят вклад в неэффективность лечения и рецидивирования опухоли [6, 11]. С одной стороны, иммунная система может способствовать противоопухолевой эффективности ряда химиопрепаратов (циклофосфан, доксору-бицин, эпирубицин, митоксантрон, оксалиплатин, бортезамиб), а также радиотерапии [12]. С другой стороны, химиотерапия может индуцировать активированный ОАМ механизм восстановления поврежденной ткани опухоли, что способствует стимуляции роста опухоли и снижению противоопухолевого действия лекарственных средств [13, 14] за счет продукции колониестимулирующего фактора КСФ-1, увеличения протеазной активности, индукции ферментов, участвующих в инактивации препаратов, защиты стволовых клеток от влияния химиотерапии [11, 15, 16]. Это указывает на то, что макрофаги могут вносить вклад в процессы опухолевой прогрессии, либо способствуя диссеминации злокачественного процесса, либо, наоборот, снижая риск метастазирования.

Важными маркерами функциональной активности макрофагов рассматриваются хитиназо-подобные белки (ХПБ), которые продуцируются воспалительными клетками, сочетают в себе свойства цитокинов и факторов роста, их уровень возрастает при воспалительных процессах и различных видах опухолей 18. Авторы настоящей статьи показали, что ключевой регуляторный фактор прогрессирования опухоли, TGFB, активно стимулирует экспрессию ХПБ YKL39 в макрофагах in vitro [20]. Это указывает на то, что YKL39

может быть биомаркером субпопуляций проопухо-левых макрофагов, прошедших программирование с помощью TGFB в опухолевом микроокружении. Созревание макрофагов в присутствии цитокинов Т-хелперов 2-го типа - ^4 и TGFp - приводит к выраженному повышению экспрессии YKL39, т.е. YKL39 может служить в качестве информативного биомаркера для выявления макрофагального ответа при злокачественных новообразованиях [18].

Хемокин CCL18 промотирует опухолевый рост, способствует инвазии, метастазированию и эпителиально-мезенхимальному переходу при РМЖ [21, 22]. С^18 обладает иммуносупрес-сорными свойствами и может ингибировать макрофаги, дендритные клетки, индуцировать дифференцировку лимфоцитов. Хемокин

CCL18 способствует созреванию из моноцитов проопухолевых М2 макрофагов в опухоли молочной железы и активно продуцируется опухолеас-социированными макрофагами 2-го типа, но не опухолевыми клетками, что свидетельствует о его ценности для оценки М2 популяции ОАМ [23].

В этой связи актуальным является исследование возможного вклада фенотипа макрофагов в прогрессирование рака молочной железы для понимания механизмов взаимодействия опухоли и микроокружения с целью поиска мишеней для терапевтического воздействия. С другой стороны, на основе патогенетически значимых молекул опухолеассоциированных макрофагов могут быть разработаны новые эффективные маркеры прогноза риска метастазирования и предикторы ответа опухоли на химиотерапию.

Мы проанализировали экспрессию М2 макро-фагальных маркеров YKL3 9 и С^ 18 в опухоли до лечения у больных РМЖ, получавших стандартные схемы предоперационной химиотерапии и ретроспективно разделенных на группы с признаками прогрессирования в виде отдаленных метастазов и без них в пятилетний период наблюдения после лечения.

Целью исследования явилась оценка прогностической значимости экспрессии маркеров опухолеассоциированных макрофагов YKL39 и С^18 в опухоли молочной железы до лечения.

Материал и методы

Было обследовано 96 больных с морфологически верифицированной инвазивной карциномой молочной железы неспецифического типа Па-ШЪ (Т1-4^-3М0) стадии (табл. 1), в возрасте 26-68 лет (средний возраст - 48,21 ± 0,68 года), получавших лечение в клиниках НИИ онкологии Томского НИМЦ (г. Томск, Россия). Исследование проведено в соответствии с Хельсинкской Декларацией 1964 г. (исправленной в 1975 г. и 1983 г.) и с разрешения локального этического комитета института. Все пациенты подписали информированное согласие на исследование.

Эффективность предоперационной химиотерапии оценивали по критериям ВОЗ и Международного противоракового союза (International Union Against Cancer) с помощью УЗИ и/или маммографии, которые проводили до лечения, после 2 курсов НАХТ и перед операцией. Регистрировали полную регрессию (100 % уменьшение опухоли), частичную регрессию (уменьшение объема опухоли более чем на 50 %), стабилизацию (снижение объема менее чем на 50 % или увеличение не более чем на 25 %) и прогрессирование (увеличение объема опухоли более чем на 25 %). Согласно международным рекомендациям, при проведении предоперационной химиотерапии больные РМЖ со стабилизацией или прогрессированием составляют группу с отсутствием ответа на НАХТ, а больные с полной или частичной регрессией - группу с объективным ответом [1].

Для оценки 5-летней безметастатической выживаемости проводилось наблюдение за больными после окончания лечения путем контрольного обследования на первом году через 3 мес, в дальнейшем - 1 раз в 6 мес. При контрольном обследовании выполнялось общеклиническое обследование с ЭКГ, рентгенография органов грудной клетки, спиральная компьютерная томография с внутривенным контрастированием (по показаниям), УЗИ органов брюшной полости, сцинтиграфия.

Для молекулярных исследований были использованы биопсийные опухолевые образцы (

10 мм3), взятые под контролем УЗИ до лечения. Образцы опухоли помещали в раствор RNAlater (Ambion, USA) и сохраняли при температуре -80°С (после 24-часовой инкубации при +4°С) для дальнейшего выделения РНК.

Клинико-патологические параметры обследованных больных РМЖ

Клинико-патологические параметры Кол-во больных

Полный текст:

Аннотация
Об авторах
Список литературы
Cited By

Введение. Опухолeассоциированные макрофаги (ОАМ) являются основными клетками врожденного иммунитета, которые регулируют взаимоотношения инфильтрирующих иммунокомпетентных клеток с опухолевыми клетками и с другими компонентами микроокружения, пролиферацию опухолевых клеток, ангиогенез, а также могут вовлекаться в реализацию ответа на химиотерапию. Целью исследования является оценка прогностической значимости экспрессии маркеров опухолеассоциированных макрофагов YKL39 и CCL18 в опухоли молочной железы до лечения. Методы. Было обследовано 96 больных с морфологически верифицированной инвазивной карциномой молочной железы неспецифического типа IIa–IIIb стадии (T1–4N0–3M0), которые в неоадъювантном режиме получали 2–4 курса химиотерапии. У больных оценивали 5-летнюю безметастатическую выживаемость. Уровень экспрессии генов YKL39 и CCL18 оценивали при помощи количественной ПЦР с обратной транскрипцией в режиме реального времени (qPCR) по технологии TaqMan в опухоли до лечения. При уровне экспрессии гена более 1 (больше, чем в нормальной ткани) говорили о гиперэкспрессии гена. Результаты. Уровень экспрессии изучаемых генов не зависел от основных клинико-патологических показателей заболевания. Выявлен существенно более высокий уровень экспрессии исследуемых генов у пациентов с отсутствием отдаленных метастазов в течение 5-летнего наблюдения после лечения. По методу Каплана – Майера было проведено сравнение безметастатической выживаемости у пациентов с гиперэкспрессией указанных генов в опухоли (группа YKL39 + CCL18 + ) и с разным сочетанием низкого и высокого уровня экспрессии (YKL39 – CCL18 – , YKL39 – CCL18 + , YKL39 + CCL18 – ). Без признаков прогрессирования были живы 100 % (10 из 10) больных, имеющих YKL39 + CCL18 + макрофагальный фенотип в опухоли, при YKL39 + CCL18 – фенотипе уровень 5-летней безметастатической выживаемости составил 85 %. Два макрофагальных фенотипа связаны с более низкой 5-летней безметастатической выживаемостью: при YKL39 – CCL18 + фенотипе – 71 %, при YKL39 – CCL18 – фенотипе – 69 %. Полученные данные показали ассоциацию экспрессии маркеров ОАМ в опухоли с показателями безметастатической выживаемости у больных раком молочной железы, получавших предоперационное лечение.

доктор биологических наук, заведующий лабораторией онковирусологии

кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории онковирусологии

младший научный сотрудник, лаборатории онковирусологии

младший научный сотрудник лаборатории онковирусологии

кандидат медицинских наук, младший научный сотрудник отделения общей онкологии

младший научный сотрудник лаборатории трансляционной клеточной и молекулярной биомедицины

доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением лучевой диагностики

кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории молекулярной онкологии и иммунологии

ResearchID: C- 7922-2012

доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением общей онкологии

академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор Томского национального исследовательского медицинского центра Российской академии наук

член-корреспондент РАН, доктор биологических наук, профессор, заведующая лабораторией молекулярной онкологии и иммунологии

1. Kaufmann M., von Minckwitz G., Mamounas E.P., Cameron D., Car-ey L.A., Cristofanilli M., Denkert C., Eiermann W., Gnant M., Harris J.R., Karn T., Liedtke C., Mauri D., Rouzier R., Ruckhaeberle E., Semiglazov V., Symmans W.F., Tutt A., Pusztai L. Recommendations from an international consensus conference on the current status and future of neoadjuvant systemic therapy in primary breast cancer. Ann Surg Oncol. 2012; 19 (5): 1508–16. doi: 10.1245/s10434-011-2108-2.

2. Liu B., Ezeogu L., Zellmer L., Yu B., Xu N., Joshua Liao D. Protecting the normal in order to better kill the cancer. Cancer Med. 2015; 4 (9): 1394–403. doi: 10.1002/cam4.488.

3. Kim E.S. Chemotherapy Resistance in Lung Cancer. Lung Cancer and Personalized Medicine: Springer. 2016: 189–209. doi: 10.1007/978-3-319-24223-1_10.

4. Findlay J.M., Castro-Giner F., Makino S., Rayner E., Kartsonaki C., Cross W., Kovac M., Ulahannan D., Palles C., Gillies R.S., MacGregor T.P., Church D., Maynard N.D., Buffa F., Cazier J.B., Graham T.A., Wang L.M., Sharma R.A., Middleton M., Tomlinson I. Differential clonal evolution in oesophageal cancers in response to neo-adjuvant chemotherapy. Nat Commun. 2016 Apr 5; 7: 11111. doi: 10.1038/ncomms11111.

5. Ibragimova M., Tsyganov M., Litviakov N. Natural and chemotherapy-induced clonal evolution of tumors. Biochemistry (Mosc). 2017 Apr; 82 (4): 413–425. doi: 10.1134/S0006297917040022.

6. De Palma M., Lewis C.E. Cancer: Macrophages limit chemotherapy. Nature. 2011 Apr 21; 472 (7343): 303–4. doi: 10.1038/472303a.

7. Hughes R., Qian B.Z., Rowan C., Muthana M., Keklikoglou I., Olson O.C., Tazzyman S., Danson S., Addison C., Clemons M., Gonzalez-Angulo A.M., Joyce J.A., De Palma M., Pollard J.W., Lewis C.E. Perivascular M2 macrophages stimulate tumor relapse after chemotherapy. Cancer Res. 2015 Sep 1; 75 (17): 3479–91. doi: 10.1158/0008-5472. CAN-14-3587.

8. Yang J., Li X., Liu X., Liu Y. The role of tumor-associated macrophages in breast carcinoma invasion and metastasis. Int J Clin Exp Pathol. 2015 Jun 1; 8 (6): 6656–64.

9. Noy R., Pollard J.W. Tumor-associated macrophages: from mechanisms to therapy. Immunity. 2014; 41: 49–61. doi: 10.1016/j. immuni.2014.06.010.

10. Riabov V., Gudima A., Wang N., Mickley A., Orekhov A., Kzhyshkowska J. Role of tumor associated macrophages in tumor angiogenesis and lymphangiogenesis. Front Physiol. 2014; 5: 75. doi: 10.3389/ fphys.2014.00075.

11. Mitchem J.B., Brennan D.J., Knolhoff B.L., Belt B.A., Zhu Y., Sanford D.E., Belaygorod L., Carpenter D., Collins L., Piwnica-Worms D., Hewitt S., Udupi G.M., Gallagher W.M., Wegner C., West B.L., Wang-Gillam A., Goedegebuure P., Linehan D.C., DeNardo D.G. Targeting tumor-inﬁltrating macrophages decreases tumor-initiating cells, relieves immunosuppression, and improves chemotherapeutic responses. Cancer Res. 2013; 73: 1128–1141. doi: 10.1158/0008-5472.

12. Zitvogel L., Galluzzi L., Smyth M.J., Kroemer G. Mechanism of action of conventional and targeted anticancer therapies: reinstating immunosurveillance. Immunity. 2013; 39: 74–88. doi: 10.1016/j. immuni.2013.06.014.

13. Mantovani A., Biswas S.K., Galdiero M.R., Sica A., Locati M. Macrophage plasticity and polarization in tissue repair and remodelling. J Pathol. 2013 Jan; 229 (2): 176–85. doi: 10.1002/path.4133.

14. Mantovani A., Locati M. Tumor-Associated Macrophages as a Paradigm of Macrophage Plasticity, Diversity, and Polarization Lessons and Open Questions. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013; 33: 1478–1483. doi: 10.1161/ATVBAHA.113.300168.

15. DeNardo D.G., Brennan D.J., Rexhepaj E., Ruffell B., Shiao S.L., Madden S.F., Gallagher W.M., Wadhwani N., Keil S.D., Junaid S.A., Rugo H.S., Hwang E.S., Jirström K., West B.L., Coussens L.M. Leukocyte complexity predicts breast cancer survival and functionally regulates response to chemotherapy. Cancer Disc. 2011; 1: 54–67. doi: 10.1158/2159-8274.CD-10-0028.

16. Dijkgraaf E.M., Heusinkveld M., Tummers B., Vogelpoel L.T., Goedemans R., Jha V., Nortier J.W., Welters M.J., Kroep J.R., van der Burg S.H. Chemotherapy alters monocyte differentiation to favor generation of cancer-supporting M2 macrophages in the tumor microenvironment. Cancer Res. 2013; 73: 2480–92. doi: 10.1158/0008-5472.

17. Kzhyshkowska J., Gratchev A., Goerdt S. Human chitinases and chitinase-like proteins as indicators for inﬂammation and cancer. Biomarker Insights. 2007; 2: 128–46.

18. Kzhyshkowska J., Yin S., Liu T., Riabov V., Mitrofanova I. Role of chitinase-like proteins in cancer. Biol Chem. 2016; 397: 231–47. doi: 10.1515/hsz-2015-0269.

19. Shao R., Hamel K., Petersen L., Cao J.Q., Arenas R.B., Bigelow C., Bentley B., Yan W. YKL-40, a secreted glycoprotein, promotes tumor angiogenesis. Oncogene. 2009; 28: 4456. doi: 10.1038/onc.2009.292.

20. Gratchev A., Kzhyshkowska J., Kannookadan S., Ochsenreiter M., Popova A., Yu X., Mamidi S., Stonehouse-Usselmann E., Muller-Molinet I., Gooi L., Goerdt S. Activation of a TGF-β-speciﬁc multistep gene expression program in mature macrophages requires glucocorticoid-mediated surface expression of TGF-β receptor II. J Immunol. 2008; 180: 6553–65.

21. Lin L., Chen Y.S., Yao Y.D., Chen J.Q., Chen J.N., Huang S.Y., Zeng Y.J., Yao H.R., Zeng S.H., Fu Y.S., Song E.W. CCL18 from tumor-associated macrophages promotes angiogenesis in breast cancer. Oncotar-get. 2015; 6: 34758–34773. doi: 10.18632/oncotarget.5325.

22. Chen J., Yao Y., Gong C., Yu F., Su S., Chen J., Liu B., Deng H., Wang F., Lin L., Yao H., Su F., Anderson K.S., Liu Q., Ewen M.E., Yao X., Song E. CCL18 from tumor-associated macrophages promotes breast cancer metastasis via PITPNM3. Cancer Cell. 2011; 19: 541–555. doi: 10.1016/j.ccr.2011.02.006.

23. Nagarsheth N., Wicha M.S., Zou W. Chemokines in the cancer microenvironment and their relevance in cancer immunotherapy. Nat Rev Immunol. 2017 Sep 30; 17 (9): 559–572. doi: 10.1038/nri.2017.49.

24. Schwartz G.F., Hortobagyi G.N. Proceedings of the consensus conference on neoadjuvant chemotherapy in carcinoma of the breast, April 26–28, 2003, Philadelphia, Pennsylvania. Cancer. 2004; 100 (12): 2512–32.

25. Wolff A.C., Hammond M.E., Hicks D.G., Dowsett M., McShane L.M., Allison K.H., Allred D.C., Bartlett J.M., Bilous M., Fitz-gibbons P., Hanna W., Jenkins R.B., Mangu P.B., Paik S., Perez E.A., Press M.F., Spears P.A., Vance G.H., Viale G., Hayes D.F.; American Society of Clinical Oncology; College of American Pathologists. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer. Arch Pathol Lab Medicine. 2007; 131: 18–43. doi: 10.1043/1543-2165(2007)131[18:ASOCCO]2.0.CO;2.

26. Litviakov N.V., Cherdyntseva N.V., Tsyganov M.M., Denisov E.V., Garbukov E.Y., Merzliakova M.K., Volkomorov V.V., Vtorushin S.V., Zavyalova M.V., Slonimskaya E.M., Perelmuter V.M. Changing the expression vector of multidrug resistance genes is related to neoadjuvant chemotherapy response. Cancer Chemother Pharmacol. 2013; 71 (1): 153–63. doi: 10.1007/s00280-012-1992-x.

27. Litviakov N.V., Cherdyntseva N.V., Tsyganov M.M., Slonimskaya Е.M., Ibragimova M.K., Kazantseva P.V., Kzhyshkowska J., Choinzonov E.L. Deletions of multidrug resistance gene loci in breast cancer leads to the down-regulation of its expression and predict tumor response to neoadjuvant chemotherapy. Oncotarget. 2016 Feb 16; 7 (7): 7829–41. doi: 10.18632/oncotarget.6953.

28. Pfafﬂ M.W., Lange I.G., Daxenberger A., Meyer H.H. Tissue-speciﬁc expression pattern of estrogen receptors (ER): quantiﬁcation of ER alpha and ER beta mRNA with real-time RT-PCR. APMIS. 2001 May; 109 (5): 345–55.

29. Martinez F.O., Helming L., Gordon S. Alternative activation of macrophages: an immunologic functional perspective. Annu Rev Immunol. 2009; 27: 451–83. doi: 10.1146/annurev.immunol.021908.132532.

30. Schutyser E., Richmond A., Van Damme J. Involvement of CC chemokine ligand 18 (CCL18) in normal and pathological processes. J Leukoc Biol. 2005; 78: 14–26.

31. Kzhyshkowska J., Yin S., Liu T., Riabov V., Mitrofanova I. Role of chitinase-like proteins in cancer. Biol Chem. 2016 Mar; 397 (3): 231–47. doi: 10.1515/hsz-2015-0269.

32. Leung S.Y., Yuen S.T., Chu K.M., Mathy J.A., Li R., Chan A.S., Law S., Wong J., Chen X., So S. Expression proﬁling identiﬁes chemokine (C-C motif) ligand 18 as an independent prognostic indicator in gastric cancer. Gastroenterol. 2004; 127: 457–469.

33. Sainz Jr. B., Martin B., Tatari M., Heeschen C., Guerra S. ISG15 is a critical microenvironmental factor for pancreatic cancer stem cells. Cancer Res. 2014 Dec 15; 74 (24): 7309–20. doi: 10.1158/0008-5472. CAN-14-1354.

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.

Читайте также: