Колониестимулирующие препараты в онкологии это что

медицинские науки

• Ситмухамбетова Алина Армановна , студент
• Ларионова Виолетта Петровна , студент
• Оренбургский государственный медицинский университет

• ХИМИОТЕРАПИЯ
• ОНКОЛОГИЯ
• КОЛОНИЕСТИМУЛИРУЮЩИЕ ФАКТОРЫ

Похожие материалы

• Результаты опроса онкологических больных женщин
• Информационная модель для диагностики критических заболеваний
• Использование генетически модифицированных т-клеток для лечения онкологических заболеваний
• Метод ранней диагностики онкологии с помощью экспресс-анализатора на примере прибора Miriam
• Пластические операции при опухолях молочной железы

Основной проблемой химиотерапии злокачественных новообразований является токсичность. Все цитостатические препараты обладают токсичностью, что обусловлено их недостаточной избирательностью действия в отношении опухолевой ткани. Быстропролиферирующие опухолевые клетки под воздействием противоопухолевых препаратов повреждаются в большей степени, чем нормальные. Однако пролиферативная активность гемопоэтических клеток, также, как и большинства опухолевых клеток, — достаточно высокая. Исходя из логических значений предыдущих высказываний, одним из неблагоприятных клинических проявлений цитостатической терапии, которое может представлять угрозу жизни больного, является миелотоксичность. Для профилактики и купирования костномозговой недостаточности применяют гемопоэтические факторы роста.

Многие из этих цитокинов играют важную роль не только в гемопоэзе, но и в других биологических процессах. В качестве примера в иммуномодуляции, в острых воспалительных реакциях. В то же время часть из этих цитокинов выполняет функции аутокринных или паракринных факторов роста опухоли. Более того, известны так называемые ингибиторы гемопоэза, которые играют важную роль в патогенезе заболеваний. Некоторые из таких цитокинов одобренны в клинических испытаниях в качестве препаратов, которые могут снижать количество активно делящихся гемопоэтических клеток до введения цикло- и фазоспецифичной химиотерапии.

Наиболее распространенные из гемопоэтических факторов роста, зарегистрированные для использования в клинической практике во всем мире — колониестимулирующие факторы.

Колониестимулирующие факторы (КСФ) — это цитокины, которые необходимы для прогрессии клеток от полипотентной стволовой до зрелых дифференцированных клеток крови, обладающих также способностью влиять на функцию последних.

К ним относятся:

• гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), стимулирующий продукцию нейтрофилов;
• гранулоцитарно-макрофагальный КСФ (ГМ-КСФ), стимулирующий продукцию гранулоцитов и макрофагов;
• тромбопоэтин, стимулирующий развитие мегакариоцитов, являясь фактором роста стволовых клеток, а также способный стимулировать рост стволовых кроветворных клеток;
• лиганд, стимулирующий рост ранних предшественников в костном мозге и периферической крови.

Эти колониестимулирующие факторы в настоящее время получают методами биотехнологии.

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) изначально был выделен из сыворотки мышей, получавших эндотоксин. При добавлении данного цитокина в культуру мышиных клеток миеломонобластного лейкоза он вызывал образование гранулоцитарных колоний.

Г-КСФ вызывает пролиферацию и дифференцировку клеток гранулоцитарного ростка кроветворения, а также может активировать стволовые клетки. Кроме того, он влияет на функции зрелых нейтрофилов. Мыши, у которых подавлялась продукция Г-КСФ, имели выраженную нейтропению без признаков нарушения созревания клеток крови других ростков. Рецепторы к Г-КСФ имеются на многих клетках, включающих, помимо клеток миелоидного ростка крови, также и нормальные эндотелиальные и трансформированные эпителиальные клетки.

Г-КСФ продуцируется клетками различных типов: эпителиальными и эндотелиальными, макрофагами и клетками стромы костного мозга. Эта продукция может значительно увеличиваться при воздействии бактериального эндотоксина. При текущей инфекции уровень Г-КСФ крови у больных повышается в несколько раз. Назначение Г-КСФ здоровым добровольцам приводит к увеличению содержания миелоидных предшественников в костном мозге и сокращению времени созревания нейтрофилов. Кроме того, происходит высвобождение зрелых и некоторой части незрелых форм нейтрофильных лейкоцитов из депо костного мозга, что сопровождается быстрым и дозозависимым повышением числа циркулирующих нейтрофилов. Это увеличение может достигать 15-20-кратного в сравнении с первоначальным их уровнем.

Нейтрофилы, продуцируемые в ответ на назначение Г-КСФ, при исследовании функции фагоцитоза и продукции перекисных соединений, не уступают нормальным нейтрофилам или даже превосходят их.

Из культуры Т-лимфобластной линии клеток человека был выделен ген, который кодировал ГМ-КСФ. Данный ген обусловливает синтез 144 аминокислотного полипептида, включающего проводниковый пептид, который состоит из 17 аминокислот. Синтезируется ГМ-КСФ Т-лимфоцитами, моноцитами, фибробластами, а также эндотелиальными клетками.

При стандартной химиотерапии есть возможность первичного применения КСФ для профилактики нейтропении, которая определялась после проведенного первого курса химиотерапии. Вторичное использование КСФ подразумевает в себе назначение препарата во время курса химиотерапии, осложнившегося тяжелой миелосупрессией с целью сокращения осложнений и уклонения необходимости редуцирования доз цитостатических препаратов. В конце концов, ГКСФ и ГМКСФ используют после курса химиотерапии в лечении фебрильной нейтропении для уменьшении ее продолжительности и осложнений. Однако требовательных рекомендаций для назначения КСФ при проведении стандартной химиотерапии к настоящему времени не разработано. Поэтому в мире по-разному относятся к назначению ГКСФ и ГМКСФ при проведении химиотерапии в стандартных дозах.

Действенность вторичной профилактики фебрильной нейтропении ГКСФ у пациентов с мелкоклеточным раком легкого подтверждена результатами плацебоконтролируемого исследования. В ходе этого исследования пациенты с фебрильной нейтропенией в анамнезе получали ГКСФ в следующем цикле химиотерапии. Больные в плацебогруппе, получавшие ГКСФ во втором цикле химиотерапии, имели более короткий период нейтропении и меньшую частоту фебрильной нейтропении. Те больные, которые продолжали получать плацебо во втором цикле, имели такой же уровень фебрильной нейтропении, как и во время первого цикла, в то время как частота фебрильной нейтропении была ниже. Уменьшение риска осложнений фебрильной нейтропении во время второго цикла, скорей всего, обусловлено снижением опухолевой массы в костном мозге,а также экстрамедуллярно, и повышение качества общесоматического статуса пациентов.

Также в ряде испытаний сравнивали различные препараты Г-КСФ между собой. В целом было проанализировано 25 исследований, в 5 из них оценивали профилактическое применение пэгфилграстима. 10 исследований проводилось с филграстимом и 5 — с ленограстимом. Исследуемые препараты продемонстрировали значимое падение риска развития ФН.

В клинической практике существует четыре препарата: филграстим (негликозилированный Г-КСФ), ленограстим (гликозилированный Г-КСФ), пэгфилграстим (филграстим, соединенный с полиэтиленгликолем), ГМ-КСФ.

К настоящему времени существуют публикации результатов исследований по применению Г-КСФ при широком спектре злокачественных опухолей и различных режимах миелосупрессивной ХТ.

В результатах исследованиях было показано, что в среднем достаточно 11 введений на цикл ХТ для достижения стандартных значений нейтрофилов. Потребность ежедневного введения этих препаратов обусловлена достаточно быстрым выведением Г-КСФ почками. Пэгфилграстим — это Г-КСФ пролонгированного действия, который вводится 1 раз за цикл ХТ. Пролонгированное действие пэгфилграстима обусловлено тем, что этот препарат практически не выводится с мочой, что позволяет ему дольше циркулировать в крови. Клиренс (показатель скорости удаления) пэгфилграстима осуществляется при его связывании с рецепторами нейтрофилов, что делает этот процесс саморегулирующимся: в этап нейтропении в крови сохраняются высокие концентрации пэгфилграстима, снабжающие его терапевтическое воздействие, а по мере увеличения числа нейтрофилов его концентрация быстро снижается.

Результативность всех трех препаратов была подтверждена в крупном метаанализе, включающем обозрение исследований. В ходе которого сравнивались группы пациентов, которым проводили различные режимы ХТ при солидных опухолях и лимфомах с применением первичной профилактики Г-КСФ, а также без них.

Были полученные результаты¸ которые не подтверждают сложившееся представление о необходимости добавления КСФ к антибактериальной терапии. Но в то же время некоторые пациенты с прогностическими признаками клинического осложнения все же нуждаются в назначении КСФ. Эти прогностические факторы могут включать пневмонию, гипотензию, полиорганную недостаточность, грибковую инфекцию и ожидаемый длительный этап тяжелой нейтропении. Использование КСФ вместе с антибиотиками у этих больных возможно по определенным показаниям.

В некоторых клинических исследованиях было так же изучено использование КСФ у больных с афебрильной нейтропенией. Несмотря на то, что продолжительность нейтропении III–IV степени была уменьшена при применении КСФ, значительного различия в других важных клинических параметрах — сроках госпитализации, продолжительности антибактериальной терапии, количестве положительных микробиологических высевов из крови — в группах больных с КСФ и плацебо не было получено. Отсюда следует, что использование КСФ у таких больных не может быть обязательной рекомендацией.

При проведении высокодозных химиотерапевтических режимов, которые не нуждаются в трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, требуются обязательного применения КСФ у пациентов с высокой вероятностью (>40%) глубокой нейтропении (III–IV степени).

Многочисленные режимы высокодозной химиотерапии носят миелоаблативный характер и нуждаются в поддержке гемопоэтическими стволовыми клетками. При этом применение КСФ после трансплантации аутологичного костного мозга, как показано множественными исследованиями, приводит к уменьшению продолжительности нейтропении, а у некоторых больных и к снижению длительности антибактериальной терапии и сроков госпитализации.

Можно сказать, что КСФ успешно используются для привлечении гемопоэтических стволовых клеток периферической крови как при аутологичной, так и при аллогенной трансплантации. Установление ГКСФ или ГМКСФ в течение 4–7 дней дает возможность получить достаточное для одной или двух трансплантаций количество гемопоэтических стволовых клеток периферической крови. При аутологичной трансплантации забор гемопоэтических стволовых клеток периферической крови может быть выполнен через 7–12 дней после окончания химиотерапии с последующей стимуляцией КСФ. В таком случае проведенная до забора химиотерапия позволяет увеличить содержание гемопоэтических стволовых клеток в крови и сократить риск их контаминации опухолевыми клетками.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток периферической крови способствует более быстрому восстановлению нейтрофилов и тромбоцитов по сравнению с трансплантацией костного мозга, что положительно сказывается на стоимости лечения.

Использование КСФ после инфузии гемопоэтических стволовых клеток периферической крови приводит к еще большему уменьшению периода нейтропении, при этом, однако, существенно не снижает продолжительность антибактериальной терапии или периода госпитализации больных.

Колониестимулирующие факторы вводят не ранее чем через 24 ч после цитостатиков, но не одновременно с ними. Использование КСФ противопоказано во время облучения органов грудной клетки, из-за риска осложнений.

Эффективная профилактика инфекционных осложнений химиотерапии является очень важным вопросом современной онкогематологии, ведь большинство использующихся на сегодняшний день цитостатических средств миелотоксичны. Это означает, что они вызывают повреждение костного мозга и обусловливают временную остановку выработки так называемых эффекторных клеток крови: эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.

По разным данным от 10 до 45% случаев проведения химиотерапии в стандартных дозах сопровождаются развивитием нейтропении, наличие которой существенно повышает риск возникновения всевозможных инфекционных осложнений. Именно полиморфно-ядерным гранулоцитам отводится ключевая роль в защите человеческого организма от патогенных (бактериальных, грибковых) возбудителей. Нейтрофилы, фагоцитируя и разрушая болезнетворные микроорганизмы, преодолевшие кожный барьер и слизистые оболочки, препятствуют их дальнейшему распространению. Нейтропения же приводит к тому, что инфекционные агенты получают возможность свободно размножаться и вызывать септический процесс. Причём частота и глубина инфекционных осложнений чётко коррелирует со степенью и длительностью нейтропении.

Этот факт диктует необходимость госпитализации и проведения системной антибиотикотерапии, что значительно увеличивает и без того высокие затраты на лечение. В ряде случаев риск развития опасных инфекций вынуждает врачей сокращать дозы химиопрепаратов либо увеличивать интервалы между циклами, что ощутимо снижает интенсивность и эффективность лечения и негативно сказывается на показателях безрецидивной и общей выживаемости больных, особенно пожилого возраста.

Очень долго борьба с миелосупрессией на фоне назначения цитостатиков носила лишь симптоматический характер и предполагала назначение антибиотиков широкого спектра действия с профилактической либо лечебной целью, а также переливания эритроцитарной массы и тромбоконцентрата (соответственно при анемии и тромбоцитопении). Однако после открытия и получения благодаря успехам методом генной инженерии в рекомбинантной форме гемоцитокинов, являющихся специфическими стимуляторами определённых ростков кроветворения, преодоление данной проблемы приобрело более направленный характер.

Как известно, главный регулятор продукции нейтрофилов в человеческом организме - это гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Он действует на специфические рецепторы клеток-предшественников гранулоцитов в костном мозге, стимулируя их пролиферацию и ускоряя созревание нейтрофилов. Также гранулоцитарный колониестимулирующий фактор сокращает временной период до выхода зрелых гранулоцитов в периферическую кровь из депо костного мозга.

Его клиническое применение в преодолении постхимиотерапевтической нейтропении стало возможным после синтеза рекомбинантных полипептидов, аналогичных естественному гранулоцитарному колониестимулирующему фактору по своей аминокислотной последовательности и содержанию молекул гликозидов.

Использование препаратов данной группы у пациентов, находившихся на цитостатической терапии, позволило сократить частоту возникновения и длительность глубокой нейтропении и, следовательно, уменьшить риск развития тяжёлых инфекционных осложнений и избежать необходимости в редукции доз и увеличении интервалов между курсами химиотерапии.

+7 (495) 50 254 50 - ГДЕ ЛУЧШЕ ЛЕЧИТЬ РАК КРОВИ

Поддерживающая терапия при химиотерапии — неотъемлемая часть оптимального противоопухолевого лечения, помогающая перенести его сложности. Как и вся онкология, поддерживающая терапия опирается на клинические исследования и объективные доказательства, поэтому исключает передающиеся пациентами из уст в уста диеты для повышения лейкоцитов или компрессы капустными листами для рассасывания инъекционных инфильтратов.

Поддерживающая терапия при химиотерапии: что это такое?

Поддерживающая терапия лечит и по возможности предотвращает осложнения химиотерапии (ХТ). Её основные цели:

• улучшение переносимости противоопухолевых препаратов не только при монорежимах, но и в комплексном их применении;
• уменьшение степени выраженности токсических проявлений;
• позитивное изменение качества жизни пациента во время лечения и после его завершения;
• увеличение длительности жизни за счёт повышения функциональных возможностей органов, пострадавших от непредотвратимых побочных реакций.

Многие десятилетия основным ориентиром онкологии была эффективность, побочные токсические реакции считались неотъемлемой частью противоопухолевого воздействия, поэтому ими занимались только когда они мешали продолжению лечения злокачественного процесса.

Впоследствии клинические исследования показали, что столь однобокая ориентация на один результат отражалась не только на качестве жизни пациента, но и на её продолжительности. К тому же неизбежная интенсификация режимов лечения, необходимость соблюдения доз и интервалов между введениями требовала принятия мер к токсическим последствиям ХТ. Закономерным выходом стала разработка стандартных подходов поддерживающей терапии.

Виды поддерживающей терапии при химиотерапии

Виды токсичности каждого лекарственного средства прогнозируемы, но не предсказуема степень их выраженности и длительность существования.

Поддерживающая терапия предполагает вмешательство на всех этапах противоопухолевого лечения:

• подготовка организма к началу химиотерапии — восполнение и коррекция белкового и электролитного состава плазмы;
• сопровождение процесса ХТ — использование противорвотных, длительные капельные введения цитостатиков в большом разведении для снижения повреждения почек;
• купирование осложнений — повреждения слизистых оболочек, нервных окончаний, печеночной паренхимы и почек, повышение уровня лейкоцитов (нейтрофилов) и гемоглобина.

Мизерное число цитостатиков имеет свой антидот — противоядие. Опыт синтеза первых нивелирующих побочные реакции антидотов осложнился огромной стоимостью конечного продукта, на порядки превышающего цену самого химиопрепарата, как произошло со снижающим кардиальную токсичность дексразоксаном. Кроме того, использование многокомпонентных схем снижает практическую ценность антидота. В клинике используется комбинация защищающего слизистую мочевого пузыря от разрушения уромитексана с ифосфамидом и высокими дозами циклофосфана.

Огромная роль принадлежит нутритивной поддержке, в которую входит подбор индивидуальной диеты на всех лечебных этапах, коррекция дисбаланса веществ и даже дезинтоксикация.

Повреждение нервных клеток цитостатиками и сама перспектива длительного тяжелого лечения негативно сказывается на настроении, дополнительно снижая сопротивляемость организма, поэтому адекватная поддержка невозможна без соучастия психологических методов, помогающих восстановлению режима сна и дополняющих лекарства для купирования тревожности, апатии и изменений настроения.

При схожести общих последствий противоопухолевого воздействия — слабости, анорексии, астении, для каждого вида токсичности необходима собственная терапевтическая программа.

Как поддерживающая помощь может помочь больному онкологией?

При кожных побочных реакциях можно пренебречь возможностями поддерживающей терапии — рано или поздно слущится поверхностный слой эпидермиса и зарастут болезненные трещины, но игнорирование поддерживающими мероприятиями при проявлениях почечной или печеночной токсичности после одного-двух циклов химиотерапии приведет к невозможности дальнейшего противоопухолевого воздействия.

Отказ от поддерживающей терапии не только ухудшит непосредственную переносимость химиотерапии, но и нарушит схему, снижая эффективность и уменьшая продолжительность жизни. Так у получающих платиновые производные по поводу рака яичников пациенток часто развивается хроническая анемия — снижение гемоглобина ниже 120 грамм в литре крови, что ухудшает самочувствие и мешает применению эффективных препаратов при рецидиве болезни, а часто и вообще ставит крест на ХТ.

Сегодня Всемирная организация здравоохранения рекомендует отказ от переливаний эритроцитарной массы в пользу введения эритропоэтинов на фоне препаратов железа. Лечение анемии эритропоэтином не даёт быстрого результата, это длительный процесс, но полностью исключается заражение скрытно протекающими у донора крови инфекциями и отторжение в виде гемолиза с исходом в острую почечную недостаточность. Эритромасса обещает быстрый подъём уровня гемоглобина с последующим его снижением до исходного. Одним словом — лекарствами лечиться дольше, но лучше и без фатальных последствий переливания.

Фебрильная нейтропения

Фебрильная нейтропения частое при химиотерапии и без соответствующего лечения фатальное осложнение, приводящее к сепсису. Фебрильная нейтропения — это уже начало септического процесса на фоне резкого падения лейкоцитов, главным образом, нейтрофилов, при этом не всегда удается обнаружить источник воспаления. Фебрильная нейтропения определяется как повышение температуры дважды за одни сутки более 38,0°С или единожды выше 38,3°С при абсолютном числе нейтрофилов менее 1500.

Радикальное средство при фебрильной нейтропении — применение стимуляторов белого ростка костномозгового кроветворения. Колониестимулирующие факторы (КСФ) сегодня введены в схемы высокотоксичной для крови химиотерапии, подкожные инъекции начинают через сутки после последнего введения цитостатиков. КСФ позволяет избежать воспаления и получать химиотерапию в нужной дозе и с оптимальным интервалом.

Химиотерапия богата побочными реакциями, проявления токсичности вариабельны по спектру и тяжести. Каждый последующий цикл отличается от всех предшествующих ощущениями и последствиями, а потому и поддерживающая терапия не может назначаться один раз и на всё время, она динамична и опирается на состояние организма в конкретный период времени. Специалисты нашей клиники расскажут, что сегодня необходимо вам и как помочь организму выдержать и преодолеть, чтобы остаться активным.

Колониестимулирующие факторы (КСФ) — это цитокины, необходимые для прогрессии клеток от полипотентной стволовой до зрелых дифференцированных клеток крови, обладающих также способностью влиять на функцию последних.

К ним относятся гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), стимулирующий продукцию нейтрофилов, гранулоцитарно-макрофагальный КСФ (ГМ-КСФ), стимулирующий продукцию гранулоцитов и макрофагов, макрофагальный КСФ (М-КСФ), стимулирующий продукцию моноцитов, интерлейкин (ИЛ)-3 и ИЛ-11, обладающие способностью влиять на клетки-предшественники белой, красной крови и мегакариоцитов, эритропоэтин (ЭПО), влияющий на клетки-предшественники эритроцитов и мегакариоцитов, тромбопоэтин, стимулирующий развитие мегакариоцитов, а также фактор роста стволовых клеток, способный стимулировать рост стволовых кроветворных клеток, и лиганд, стимулирующий рост ранних предшественников в костном мозге и периферической крови.

Эти колониестимулирующие факторы теперь получают методами биотехнологии.

В настоящее время в клинической практике широко используются Г-КСФ, ГМ-КСФ, ЭПО и ИЛ-11.

Применение колониестимулирующих факторов способствует проведению полноценных режимов противоопухолевой химиотерапии; у больных отмечается значительно более короткий период нейтропении, менее выраженная тромбоцитопения и меньшее количество инфекционных осложнений. Кроме того, появляется возможность проведения более интенсивной химиотерапии, т.к. применение КСФ позволяет уменьшить интервал между курсами лечения.

Колониестимулирующие факторы используются при трансплантации костного мозга; в результате при аутологичной трансплантации длительность нейтропении IV степени сокращалась с 20 до 13 дней. При аллогенной трансплантации использование КСФ рекомендуется для стимуляции приживления нейтрофилов, особенно у больных с высоким риском отторжения трансплантатов.

Особое значение имеет использование колониестимулирующих факторов для мобилизации стволовых клеток периферической крови; Г-КСФ и ГМ-КСФ уже на 4-5-й день введения способствуют их максимальному выбросу.

Таблица 5.1. Сравнительная характеристика эффектов гранулоцитарного и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующих факторов

Эритропоэтины позволяют снизить потребность в гемотрансфузиях у больных, у которых противоопухолевая химиотерапия осложнена анемией.

В табл. 5.1 представлена сравнительная характеристика эффектов Г-КСФ и ГМ-КСФ.

Сравнительные клинические исследования Г-КСФ и ГМ-КСФ (филграстима и сарграмостима) показали несколько более выраженные побочные эффекты ГМ-КСФ, однако четких доказательств преимущества одного препарата перед другим получено не было.

Г-КСФ и ГМ-КСФ широко используются в клинике для борьбы с нейтропенией, а также для предупреждения миелосупрессии при интенсификации терапии; тем не менее следует учитывать, что они значительно удорожают лечение.

Применение этих препаратов позволяет уменьшить число опасных для жизни инфекционных осложнений, которые развиваются у больных с нейтропенией.

По современным представлениям, применение Г-КСФ и ГМ-КСФ показано:

• для уменьшения возможности развития нейтропении при проведении первого цикла химиотерапии, если риск этого осложнения выше или равен 20% (первичная профилактика);
• при проведении повторных циклов химиотерапии, если предыдущий цикл осложнился фебрильной нейтропенией (ФН), а снижение дозы цитостатиков нежелательно, т.к. может ухудшить результаты химиотерапии (вторичная профилактика);
• при высокодозной химиотерапии под защитой трансплантацией стволовых клеток периферической крови или аутотрансплантацией костного мозга;
• при лечении развившейся ФН, обычно при угрожающей жизни инфекции или при необходимости длительной терапии антибиотиками и противогрибковыми препаратами.

Особым показанием к применению колониестимулирующих факторов при проведении стандартной химиотерапии служит снижение резервов костномозгового кроветворения вследствие ранее проведенной химио- или лучевой терапии, наличие ВИЧ (СПИДа), проведение химиотерапии на фоне активной инфекции.

Колониестимулирующие факторы вводят не ранее чем через 24 ч после цитостатиков, но не одновременно с ними.

Использование КСФ противопоказано во время облучения органов грудной клетки в связи с риском осложнений.

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

Филграстим (Filgrastim) (Нейпоген) представляет собой негликозилированный рекомбинантный человеческий метиониловый Г-КСФ. Это высокоочищенный белок, состоящий из 175 аминокислот, который регулирует продукцию нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга.

Показания: сокращение продолжительности нейтропении и уменьшение ее выраженности у больных, получающих цитостатики по поводу злокачественных немиелоидных опухолевых заболеваний.

Дозы и режимы: 0,5 млн ЕД (5 мкг) на 1 кг массы тела 1 раз в сутки парентерально. У больных, получающих интенсивную химиотерапию с аутотрансплантацией костного мозга, филграстим применяют в дозе 2 млн ЕД (20 мкг)/кг в сутки непрерывным п/к вливанием или 3 млн ЕД (30 мкг)/кг в сутки непрерывным в/в вливанием.

Суточная доза у таких больных корректируется в зависимости от числа нейтрофилов в периферической крови и может доходить до 70 млн ЕД/кг. Филграстим вводится как п/к, так и в/в, причем первую дозу следует вводить не ранее чем через 24 ч после введения цитостатиков. Как правило, через 1-2 дня после начала применения препарата наблюдается преходящее увеличение количества нейтрофилов, однако лечение следует продолжить, пока показатели крови стабильно не нормализуются (обычно 7-14 дней).

Филграстим можно разводить 5% раствором глюкозы, однако если он разводится до концентрации менее 1,5 млн ЕД (15 мкг) на 1 мл, то к раствору надо прибавлять сывороточный глобулин человека. Нельзя разводить препарат до конечной концентрации менее 0,2 млн ЕД (2 мкг)/мл. Нельзя разводить его солевыми растворами.

Побочное действие: боль в мышцах и костях, дизурия, преходящее понижение артериального давления (АД), обратимое умеренное повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтрансферазы ( ГГТ) и уровня сывороточной мочевой кислоты, лейкоцитоз 100 х 10 9 /л и выше у небольшого числа больных.

Ленограстим (Lenograstim) (Граноцит) — рекомбинантный человеческий гликозилированный Г-КСФ, высокоочищенный рекомбинантный протеин, регулирующий механизм пролиферации дифференцировки и активности клеток крови нейтрофильного ряда, увеличивает количество нейтрофилов в периферической крови и повышает их способность к фагоцитозу и миграции.

Показания: профилактика и лечение нейтропении у больных, получающих миелосупрессивную цитостатическую терапию по поводу немиелоидных злокачественных опухолей, при трансплантации костного мозга и периферических стволовых клеток, а также у больных с врожденными и приобретенными аплазиями костного мозга и ВИЧ-инфекцией.

Дозы и режимы: 150 мкг (19,2 млн ME) на 1 м2 в сутки. При химиотерапии применяют через сутки после окончания курса лечения и вводят п/к (разводят содержимое флакона прилагаемой водой для инъекций) ежедневно до достижения стабильного уровня нейтрофилов в периферической крови.

При трансплантации костного мозга вводят в/в в течение 30 мин ежедневно до стабильной нормализации содержания количества нейтрофилов в периферической крови. Для в/в инфузий содержимое флакона разводят вначале прилагаемой водой для инъекций, а затем 0,9% раствором натрия хлорида (дозу 13,4 млн ME не более чем в 50 мл, дозу 33,6 млн ME не более чем в 140 мл).

Побочное действие: мышечная и костная боль, лейкоцитоз, тромбоцитопения, боль в месте введения.

Пэгфилграстим (Pegfilgrastim) (Неуластим) — рекомбинантный пегилированный Г-КСФ (филграстим), конъюгированный с полиэтиленгликолем, что увеличивает период его полувыведения с 3,5 до 15-30 ч после однократного п/к введения. Способствует росту и дифференцировке стволовых клеток миелоидного ряда. Может улучшать выживаемость и функцию гранулоцитов.

Показания: профилактика гранулоцитопении и связанных с нею инфекций у больных с немиелоидными опухолевыми заболеваниями и высоким риском развития этих осложнений в результате химиотерапии.

Дозы и режимы: п/к в дозе 6 мг однократно, обычно на 2-е сутки после введения противоопухолевого препарата с повторением после каждого 21- или 28-дневного цикла химиотерапии. Вводится не позже 14 дней и не ранее чем через 24 ч после каждого цикла химиотерапии.

Использование пэгфилграстима у больных с заболеваниями миелоидного кроветворения требует осторожности, т.к. может способствовать росту лейкозных клеток.

У детей рекомендовано не использовать стандартную дозу 6 мг, а применять индивидуальную дозу, так же как и у взрослых с массой тела менее 45 кг.

Побочное действие: лейкоцитоз с появлением незрелых форм лейкоцитов в периферической крови, обострение ранее существовавших кожных заболеваний, возможно развитие пиодермии, боль в мышцах и костях, спленомегалия, повышение активности ЛДГ, аллергические реакции, возможно развитие легочного дистресс-синдрома.

Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор

Молграмостим (Moigramostlm) (Лейкомакс) — рекомбинантный человеческий ГМ-КСФ, представляет собой водорастворимый негликозилированный белок, содержащий изолейцин в положении 100. Обладает способностью стимулировать пролиферацию и активацию гранулоцитов и моноцитов/макрофагов.

Показания: применяется у больных, получающих миелосупрессивную противоопухолевую химиотерапию, особенно в случае интенсификации лечения для уменьшения степени нейтропении и снижения риска инфекционных осложнений, а также у больных с другими состояниями недостаточности костного мозга (миелодиспластический синдром (МДС), апластическая анемия), при пересадках аутологичного или сингенного костного мозга для ускорения восстановления миелоидного кроветворения, при лейкопениях, вызванных инфекциями (включая ВИЧ).

Дозы и режимы: п/к 5-10 мкг/кг массы тела в день ежедневно в течение 7-10 дней. Лечение начинают не ранее чем через 24 ч после введения цитостатиков. Исходная доза обычно 5 мкг/кг/сут. При трансплантации костного мозга суточная доза 10 мкг/кг в/в, при инфекциях — 1-3 мкг/кг/сут п/к.

Перед использованием молграмостим разводят, добавляя во флакон 1 мл растворителя (бактери-остатическая или стерильная вода для инъекций), полученный раствор вводят п/к. При в/в введении раствор молграмостима, полученный как описано выше, разводят дополнительно нормальным физиологическим раствором или 5% раствором глюкозы так, чтобы получить концентрацию не менее 7 мкг/мл. Необходимо следовать специальной инструкции по применению, чтобы избежать потери препарата в результате адсорбции на компонентах систем для вливания.

Побочное действие: наиболее часто отмечаются подъем температуры тела, тошнота, одышка, диарея, высыпания, судороги, реакции в месте инъекции (при п/к введении), рвота, чувство усталости, анорексия, мышечно-скелетная боль и астенические явления.

Сарграмостим (Sargramostim) (Лейкин) — ГМ-КСФ, представляет собой гликозилированный белок, способствующий росту и дифференцировке клеток-предшественников миелоидного ряда, улучшающий выживаемость и функцию гранулоцитов, эозинофилов, моноцитов и макрофагов. Вызывает освобождение вторичных цитокинов (ИЛ-1 и ФНО).

Показания: восстановление количества нейтрофилов после индукционной терапии острого миелолейкоза, миелоидного кроветворения после трансплантации костного мозга или стволовых клеток, мобилизация стволовых клеток периферической крови, а также в случаях гранулоцитопении при МДС, апластической анемии и гранулоцитопении, осложняющей СПИД и его терапию, при нейтропении на фоне химиотерапии солидных опухолей.

Дозы и режимы: при индукционной терапии острого миелолейкоза — 250 мкг/м2/сут 4-часовая в/в инфузия через 4 дня после завершения индукционной терапии до восстановления количества нейтрофилов, но не более 42 дней. Мобилизация стволовых клеток в периферической крови — 250 мкг/м2/сут 24-часовая в/в инфузия или п/к 1 раз в сутки.

Трансплантация стволовых клеток периферической крови — 250 мкг/м2/сут 24-часовая в/в инфузия или п/к 1 раз в сутки сразу после инфузии стволовых клеток. Трансплантация костного мозга — 250 мкг/м2/сут 2-часовая в/в инфузия через 2-4 ч после трансплантации. Безуспешная трансплантация костного мозга или ее отсрочка — 250 мкг/м2/ сут 2-часовая в/в инфузия на протяжении 14 дней. Нейтропения на фоне химиотерапии солидных опухолей — 250 мкг/м2/сут п/к не ранее чем через 24 ч после завершения химиотерапии. При апластической анемии, МДС, СПИДе — 150-100 мкг/м2 п/к или в/м ежедневно. Противопоказан при высоком содержании бластов (> 10%) в крови или костном мозге.

Побочное действие: тахикардия, одышка и тошнота нередко возникают после первого введения, возможно обострение дерматологических заболеваний, сыпь, боль в костях, в спине, гриппоподобный синдром, при высоких дозах иногда задержка жидкости, перикардит, тромбы. В России сарграмостим не зарегистрирован.

Опрелвекин (Oprelvekin) (ИЛ-11, Ньюмега) — фактор роста мегакариоцитов, входит в группу КСФ. Стимулирует пролиферацию предшественников мегакариоцитов и способствует их созреванию, увеличивая тем самым количество тромбоцитов при тромбоцитопении, осложняющей использование цитостатиков.

Показания: предупреждение тяжелой тромбоцитопении, осложняющей химиотерапию немиелоидных опухолевых заболеваний.

Дозы и режимы: 50 мкг/кг п/к 1 раз в сутки ежедневно, начиная с 6-24 ч после окончания курса химиотерапии до восстановления количества тромбоцитов до 50 000/мкл (не рекомендовано применять более 21 дня). Следующий курс химиотерапии начинают не ранее чем через 2 дня после окончания введения опрелвекина. Особая осторожность нужна у больных с предсердной аритмией или сердечной недостаточностью.

Побочное действие: аритмия (мерцание) возможны фибрилляция предсердий, задержка жидкости, отеки, аллергические реакции, конъюнктивальная инъекция, нарушение зрения, отек зрительного нерва, головокружение, нарушение сна.

Анемия — один из наиболее частых симптомов, сопровождающих развитие злокачественных опухолевых процессов, служит независимым фактором неблагоприятного прогноза выживаемости больных.

Анемия наблюдается у 40% больных немиелоидными злокачественными опухолями: легкая — в 30% случаев,умеренная —- в 9% и тяжелая — в 1 %. Общая частота анемии во время противоопухолевого лечения (химио- или лучевой терапии) составляет 54% (легкая — 39%, умеренная — 14%, тяжелая — 1 %). Чаще всего анемия осложняет терапию производными платины.

Рекомендации ESMO (Европейское общество медицинской онкологии) определяют анемию как снижение концентрации гемоглобина (Нb), числа эритроцитов или гематокрита ниже нормального уровня. В зависимости от концентрации гемоглобина выделяют анемию легкой (Нb 10-11,9 г/дл), умеренной (Нb 8,0-9,9 г/дл) и тяжелой степени (Нb 12 г/дл.
• Больным, получающим терапию с возможностью излечения, эритропоэзы должны назначаться с осторожностью.

• При повышении концентрации Нb 2 г/дл за 4 нед. или уровне Нb > 12 г/дл вводимая доза должна быть редуцирована на 25-50%.
• При Нb > 12 г/дл введение ЭСП необходимо прекратить, дождаться снижения Нb

Поражения кожи токсического генеза относительно стандартны по проявлениям и свойственны отдельным цитостатикам и группам препаратов. Часть кожных реакций носит отчетливо аллергический характер. Ранние побочные эффекты выражаются появлением эритемы, уртикарной сыпи и могут сопровождаться кожным зудом.

Неходжкинские лимфомы представляют собой разнородную группу злокачественных опухолей, различающихся между собой по морфологическому строению опухолевой ткани, иммунному типу, клиническим проявлениям, ответу на лечение и прогнозу. Они развиваются из одиночного опухолевого узла и распространяются путе.

Множественная миелома (син.: миеломная болезнь, болезнь Рустицкого-Калера), по классификациям REAL/WHO, относится к периферическим (зрелоклеточным) В-клеточным опухолям. Ограниченная опухоль того же строения, но располагающаяся как в костях, так и вне костной системы, — плазмоцитома.

Рак легкого — острейшая проблема современной онкологии. По заболеваемости он занимает 1-е место среди других злокачественных опухолей у мужчин в России, а по смертности — 1-е место среди мужчин и женщин как в России, так и в мире.

Колониестимулирующие факторы — это цитокины, необходимые для прогрессии клеток от полипотентной стволовой до зрелых дифференцированных клеток крови, обладающих также способностью влиять на функцию последних.

Хронический лимфолейкоз — клоновое опухолевое заболевание, морфологическим субстратом которого являются зрелые В-лимфоциты с небольшой примесью пролимфоцитов. Для установления диагноза хронический лимфолейкоз, согласно современным критериям, необходимо наличие трех признаков: абсолютное число лимфоц.