Классификация острого лейкоза воз

Для того чтобы практический врач мог ориентироваться в новой классификации острых лейкозов, предложенной ВОЗ, приводим старую ФАБ-классификацию, которая предусматривала выделение следующих форм ОнЛЛ.

■ М0 — острый миелобластный лейкоз с минимальной миелоидной диф-ференцировкой. При данной форме лейкоза бласты без зернистости составляют более 30% миелокариоцитов. Менее 3% бластов содержат липиды или миелопероксидазу. Бласты относятся к миелобластам по результатам фенотипирования (CD13+, CD33+).

■ М1 — острый миелобластный лейкоз без созревания. Бласты без зернистости или с единичными азурофильными гранулами, могут содержать тельца Ауэра; нуклеолы единичные. Бласты должны составлять 90% или более из неэритропоэтических клеток. Более 3% бластов перокси-дазоположительны и содержат липиды.

■ М2 — острый миелобластный лейкоз с созреванием. Бласты морфологически и цитохимически не отличаются от М1, составляют от 30 до 89% неэритропоэтических клеток. Палочки Ауэра, как правило, единичные, обычные. Миелоциты, метамиелоциты и гранулоциты могут быть выявлены в вариабельном количестве (более 10%) и часто имеют ненормальную морфологию. Моноцитарные клетки составляют менее 20% неэритропоэтических клеток.

■ М3 — острый промиелоцитарный лейкоз. Большая часть клеток соответствует неопластическим промиелоцитам. Клетки часто разрушены, так что можно выявить свободно расположенные гранулы и палочки Ауэра. Ядра бластов расположены эксцентрично, варьируют в форме и размере, часто состоят из двух долей.

■ М4 — острый миеломонобластный лейкоз. Общее количество бластов в костном мозге составляет более 30%, при этом более 20% бластов костного мозга и/или более 5х10 9 /л клеток периферической крови — монобласты, промоноциты или моноциты. Диагноз М4 ставят в том случае, когда изменения в костном мозге соответствуют М2, но в периферической крови обнаруживают более 5,0х10 9 /л моноцитарных клеток. Промоноциты и моноциты отличаются отчётливой диффузной реакцией на наличие а-нафтилацетатэстеразы, ингибируемой NaF. Характерный признак М4 — увеличение концентрации лизоцима в крови и моче более чем в 3 раза.

■ М5 — острый монобластный лейкоз. Бласты составляют более 30% ми-елокариоцитов. В костном мозге 80% и более неэритроидных клеток составляют монобласты, промоноциты и моноциты. М5 по типу блас-тов разделяют на две формы: М5а — монобласты составляют 80% или более всех бластов; М5б — монобласты составляют менее 80%, а остальные — промоноциты и моноциты, причём последние составляют в среднем 20% бластов.

■ Мб — острый эритромиелоз. В красном костном мозге эритрокариоци-ты составляют более 50% всех клеток, характеризуются дольчатостью и фрагментацией ядра, многоядерностью, гигантскими формами. Бласты составляют более 30% неэритроидных клеток и могут относиться к любому из ФАБ-вариантов бластов, кроме М3. Такие эритробласты часто выходят в периферическую кровь. Для эритрокариоцитов характерна диффузно-гранулярная реакция на а-нафтилацетатэстеразу.

■ М7 — острый мегакариобластный лейкоз (введён в ФАБ-классификацию в 1985 г.). Свыше 30% клеток составляют незрелые, очень полиморфные бласты. Часто сильно базофильная цитоплазма бластов образует псевдоподии. Рутинная цитохимия не показательна. Часто выявляют миелофиброз.

В табл. приведены основные классификации острых лейкозов.

Таблица Классификации острых лейкозов

Таблица Классификации острых лейкозов

А.И. Воробьев, М.Д. Бриллиант (2000)

Острые миелоидные лейкозы

Острый миеломонобласт-ный лейкоз, вариант с t(8;21) (q22;q22) и вариант с перестройками 11q23

ОМЛ с t(8;21) (q22;q22) ОМЛ с перестройками 11q23 ОМЛ:

с мультилинейной дисплазией; с предшествующим миелодис-пластическим синдромом; без предшествующего миелодис-пластического синдрома ОМЛ с минимальной дифференцировкой ОМЛ без признаков вызревания

Острый промиелоцитарный лейкоз с t(15;17)(q22;q11-12) и вариантами

ОМЛ с признаками вызревания ОМЛ с базофилией Промиелоцитарный лейкоз (ОМЛ) с t(15;17)(q22;q11-12) и вариантами

Острый миеломонобластный лейкоз

вариант с inv(16)(p13;q22) или t(16;16)p13;q22) и с патологической костномозговой эозинофилией; вариант с перестройками 11q23

ОМЛ с inv(16)(p13;q22) или t(16;16)p13;q22) и с патологической костномозговой эозинофилией

ОМЛ с перестройками 11q23

Острый монобластный лейкоз, вариант с перестройками 11q23

Острый моноцитарный лейкоз ОМЛ с перестройками 11q23

Острый эритромиелоз Острый эритромегакариобласт-ный лейкоз

Острый эритроидный лейкоз

Острый монобластный лейкоз

Острый мегакариоцитарный лейкоз

Острый мегакариобластный лейкоз с миелофиброзом

Острый мегакариоцитарный лейкоз

Острый миелобластный лейкоз

Острый панмиелоз с миелофибро-

рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами без кольцевых сидеробластов рефрактерная цитопения (миело-диспластический синдром) с мультилинейной дисплазией рефрактерная анемия (миелодис-пластический синдром) с избытком бластов синдром 5q-

миелодиспластические синдромы неквалифицируемые

Общие сведения о острых лейкозах

Острые лейкозы (ОЛ) - опухолевые клональные заболевания гемопоэтической ткани, при котором лейкемическая трансформация генетического аппарата происходит на уровне мультилинейной стволовой или коммитированной клетки-предшественницы.

Для них характерно первичное поражение костного мозга (КМ) морфологически незрелыми кроветворными (бластными) клетками с вытеснением ими нормальных элементов и инфильтрацией различных органов и тканей.

Принадлежность бластных клеток к той или иной линии кроветворения, степень их дифференцировки обуславливают клиническое течение острого лейкоза, проводимую терапию, эффективность лечения и прогноз.

Диагностика острых лейкозов включает исследование периферической крови, КМ и в отдельных случаях - проведение трепанобиопсии. Анемия, нейтропения и тромбоцитопения обычно присутствуют у большинства больных ОЛ. Морфологическая оценка состава пунктата костного мозга является базовой при диагностике острых лейкозов.

Без подсчета миелограммы нельзя интерпретировать данные других методов исследования. Характерным признаком ОЛ является бластная метаплазия. Для установления диагноза острый лейкоз число бластов в миелограмме должно превышать 20%, независимо от их наличия или отсутствия в периферической крови.

Современный алгоритм диагностики и дифференциальной диагностики вариантов острых лейкозов включает следующие методы исследования:

- морфологический,
- цитохимический,
- иммунофенотипический,
- цитогенетический.

К морфологическим критериям характеристики бластов относятся:

- размер клеток (макро, мезо, микрогенерации),
- форма ядер (округлая, складчатая, моноцитоидная),
- наличие зернистости и/или палочек Ауэра в цитоплазме,
- ядерно-цитоплазматическое соотношение (высокое, умеренное, низкое).

Именно на основании морфологических признаков в случаях уточнения вариантов острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) лейкемические миелобласты и монобласты разделяются на клетки с наличием или отсутствием признаков созревания.

Основой современной диагностики острых лейкозов послужила FAB-классификация, предложенная в 1976 г. После ее пересмотра в 1991 г. установлены критерии выделения 8 типов - М0-М7-острых миелоидных и трех типов Л1-Л3, В- и Т-острых лимфобластных лейкозов (ОЛЛ).

Классификация

Классификация ОЛ (1997г.) базируется на данных морфологического, цитохимического, иммунологического и цитогенетического исследований.

Общепринятым является выделение следующих вариантов ОЛ:

М0 - миелобластный с минимальной дифференцировкой,
М1 - миелобластный без созревания,
М2 - миелобластный с созреванием,
М2 баз. - базофильно-клеточный,
М3 - промиелоцитарный,
М4 - миеломонобластный,
М5а - монобластный без созревания,
М5в - монобластный с созреванием,
М6 - эритромиелоз,
М7 - мегакариобластный,
Л1 - В- и Т-линейный,
Л2 - В- и Т-линейный,
Л3 - В-линейный типа лимфомы Беркитта.

В 2008 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) приняла новую систему классификации миелоидных и лимфоидных новообразований. Основные принципы этой системы состояли в том, чтобы при классификации использовать не только морфологические характеристики, но и дополнительную информацию, включая клинические, генетические, иммунофенотипические и молекулярно-биологические данные для определения специфических нозологических форм заболеваний.

Подобно классификации FAB, система ВОЗ основывается на морфологических, цитохимических и иммунофенотипических характеристиках неопластических клеток, принадлежащих к определенной клеточной линии, находящейся на определенной стадии дифференцировки.

Однако имеются и некоторые отличия. Определение процента бластов с учетом степени их зрелости и диспластических аномалий рекомендуется проводить путем дифференцированного подсчета 200 нейтрофильных лейкоцитов периферической крови и 500 клеток миелоидного ростка в препаратах костного мозга.

В число бластов периферической крови и КМ не включены клетки, экспрессирующие антиген CD34; хотя все гемопоэтические клетки CD34+ являются бластами, но не все бласты экспрессируют антиген CD34.

Цитохимическая диагностика (миелопероксидаза, неспецифические эстеразы и др.) и/или иммунофенотипирование (определение миелоидных антигенов, таких как CD13, CD33, CD 117 и др.) могут иметь значение в определении принадлежности бластных клеток к одной или нескольким миелоидным линиям, что дополняет специфические морфологические данные (например, наличие палочек Ауэра).

Хотя FAB-классификация дает возможность распознавания морфологической гетерогенности ОМЛ, она не отражает генетической или клинической разнородности заболевания.

Некоторые исследователи считают, что в ОМЛ целесообразно выделение двух подгрупп в зависимости от наличия или отсутствия миелодиспластического синдрома:

- острый миелоидный лейкоз, которому предшествует МДС или который имеет признаки МДС,
- ОМЛ, который возникает de novo без признаков миелодисплазии.

Характеристики, связанные с этими двумя подгруппами, показывают, что имеются два фундаментально различных механизма лейкомогенеза. МДС-обусловленный ОМЛ связан с мультилинейной дисплазией, цитогенетическими данными за неблагоприятный прогноз, что часто включает потерю цитогенетического материала, и плохим ответом на проводимую терапию.

При ОМЛ de novo мультилинейная дисплазия отсутствует, часто имеется наличие генетических аномалий группы благоприятного прогноза, в частности - наличие инверсий и обратимых хромосомных транслокаций, с хорошим ответом на терапию, с длительной безрецидивной и общей выживаемостью.

Этот тип острого миелоидного лейкоза стабильно проявляется в любой возрастной группе, но чаще встречается в детском и молодом возрасте. Возможно, что специфические геномные изменения, ассоциированные с этим вариантом лейкоза, с частым вовлечением в процесс факторов транскрипции, играют большую роль в его патогенезе.

Показано, что пациенты с количеством бластов от 20 до 29% в крови или КМ часто имеют сходные клинические данные, а также сходный ответ на терапию и имеют одинаковую продолжительность жизни в сравнении с пациентами, которые имеют 30% или более бластов.

Согласно FAB-классификации, пациентов с количеством бластов 20-29% относят к группе рефрактерной анемии с избытком бластов в стадии бласттрансформации (РАИБТ). По классификации ВОЗ, у большинства пациентов с 20-29% бластов заболевание классифицируют как ОМЛ с мультилинейной дисплазией - подгруппа включает пациентов как с предшествующим МДС, так и пациентов с первичным ОМЛ и дисплазией множественных клеточных линий. ОМЛ с мультилинейной дисплазией рассматривается как более выраженное проявление МДС.

Миелоидные клетки при РАИБТ и ОМЛ с предшествующим МДС имеют идентичные профили пролиферации и апоптоза, что отличает их от клеток при рефрактерной анемии (РА), рефрактерной анемии с кольцевыми сидеробластами (РАКС) и рефрактерной анемии с избытком бластов (РАИБ). При этом часто повышена экспрессия протеина множественной лекарственной устойчивости (МЛУ).

Основные различия между классификацией ВОЗ и FAB-классификацией:

- снижение процента бластов в периферической крови или костном мозге с 30 до 20%,
- распределение ОМЛ по клиническим и биологическим подгруппам,
- при наличии клональных обратимых цитогенетических аномалий: t (8; 21) (q22; q22), inv (16) (p13; q22), t (16; 16) (p13; q22), t (15; 17) (q22; q12) диагноз ОМЛ выставляется независимо от процента бластов в периферической крови и/или костном мозге;
- пациенты с 20-29% бластов и мультилинейной дисплазией отнесены к группе ОМЛ с мультилинейной дисплазией - эта подгруппа включает как пациентов с предшествующим МДС, так и пациентов с первичным ОМЛ и дисплазией нескольких клеточных линий.

Острые миелоидные лейкозы, опухоли из клеток-предшественников и острые лейкозы неопределенных клеточных линий (классификация ВОЗ, 2008 г.):

• острый миелоидный лейкоз с повторяющимися генетическими аномалиями:

- острый миелоидный лейкоз с t (8; 21) (q22; q22); RUNX1-RUNX1T1,
- острый миелоидный лейкоз с inv (16) (p13,1; q22) or t (16; 16) (p13,1; q22); CBF-MYH11,
- острый промиелоцитарный лейкоз с t (15; 17) (q22; q12); PML-RARA,
- острый миелоидный лейкоз с t (9; 11) (p22; q23); MLLT3-MLL,
- острый миелоидный лейкоз с t (6; 9) (p23; q34); DEK-NUP214,
- острый миелоидный лейкоз с inv (3) (q21; q26,2) или t (3; 3) (q21; q26,2); RPN1-EVI1,
- острый (мегакариобластный) лейкоз с t (1; 22) (p13; q13); RBMT15-MKL1,
- условная подгруппа: острый миелоидный лейкоз с мутантной NPM1,
- условная подгруппа: острый миелоидный лейкоз с мутантной СЕВРА,

• острый миелоидный лейкоз с изменениями, связанными с миелодисплазией,

• миелоидные неоплазии, ассоциированные с предшествующей терапией,

• другие варианты острого миелоидного лейкоза, неспецифицированные:

- острый миелоидный лейкоз с минимальной дифференцировкой,
- острый миелоидный лейкоз без созревания,
- острый миелоидный лейкоз с созреванием,
- острый миеломоноцитарный лейкоз,
- острый монобластный/острый моноцитарный лейкоз,
- острый эритролейкоз:

♦ чистый эритролейкоз,
♦ эритролейкоз, эритроидно/миелоидный,

- острый мегакариобластный лейкоз,
- острый базофильный лейкоз,
- острый панмиелоз с миелофиброзом,

Миелоидная пролиферация, относящаяся к синдрому Дауна:

- транзиторный аномальный миелопоэз,
- миелоидный лейкоз, ассоциированный с синдромом Дауна,
- властное новообразование из плазмоцитоидных дендритических клеток.

Острый лейкоз неопределенных линий:

- острый недифференцируемый лейкоз,
- острый лейкоз смешанного фенотипа с t (9; 22) (q34; q11,2); BCR-ABL1,
- острый лейкоз смешанного фенотипа с t (v; 11q23); и peaранжировкой MLL,
- острый лейкоз смешанного типа, В/миелоидный неспецифицированный,
- острый лейкоз смешанного фенотипа, Т/миелоидный неспецифицированный,
- условная подгруппа: лимфобластный лейкоз/лимфома из NK-клеток.

В-лимфобластный лейкоз/лимфома

В-лимфобластный лейкоз/лимфома, неспецифицированный
В-лимфобластный лейкоз/лимфома с повторяющимися генетическими аномалиями
В-лимфобластный лейкоз/лимфома с t (9:22) (q34; q11,2); BCR-ABL1
В-лимфобластный лейкоз/лимфома с t (v; 11q23); реаранжировка MLL
В-лимфобластный лейкоз/лимфома с t (12; 21) (p13; q22); TEL-AML1 (ETV6-RUNX1)
В-лимфобластный лейкоз/лимфома с гипердиплоидией
В-лимфобластный лейкоз/лимфома с гиподиплоидией
В-лимфобластный лейкоз/лимфома с t (5; 14) (q31; q32); IL3-IGH
В-лимфобластный лейкоз/лимфома с t (1; 19) (q23; p13,); E2A-PBX1 (TCF3-PBX1)

Алло-ТГСК – трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

Ауто-ТГСК – трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток

АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время

БРВ – безрецидивная выживаемость

ВКЛ – волосатоклеточный лейкоз

ВОЗ классификация – классификация Всемирной организации здравоохранения

Г-КСФ – гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

ИТ – индукционная терапия

ИТК – тирозинкиназный ингибитор

КИ – клинические исследования

КМ – костный мозг

КТ – компьютерная томография

ЛБ – лимфома Беркитта

ЛБЛ – лимфобластная лимфома

МОБ – минимальная остаточная болезнь

НХЛ – неходжкинские лимфомы

ОАК – общий (клинический) анализ крови

ОВ – общая выживаемость

ОЛ – острый лейкоз

ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз

ОМЛ – острый миелоидный лейкоз

ОРДС – острый респираторный дистресс-синдром

ОТ-ПЦР – полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией

ПР – полная ремиссия

ПЦР – полимеразная цепная реакция

ПЭТ/КТ – позитронно-эмиссионная компьютерная томография

ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

УДД – уровень достоверности доказательств

УЗИ – ультразвуковое исследование

УУР – уровень убедительности рекомендаций

ХМЛ – хронический миелолейкоз

ЦНС – центральная нервная система

CD – кластер дифференцировки

ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group status) – шкала оценки состояния пациента по критериям Восточной кооперативной онкологической группы

EWALL – Европейская исследовательская группа по изучению острого лимфобластного лейкоза

FISH-исследование – исследование методом флуоресцентной гибридизации in situ

GMALL – Немецкая исследовательская группа по изучению острого лимфобластного лейкоза

GRAALL – Французская исследовательская группа по изучению острого лимфобластного лейкоза

MD Anderson CRC – Американская исследовательская группа онкологического научного центра имени М.Д. Андерсона

Ph+ ОЛЛ или Ph-позитивный ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз, при котором определеяется транслокация t(9;22)

Ph– ОЛЛ или Ph-негативный ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз, при котором не обнаруживается транслокация t(9;22)

RALL – Российская исследовательская группа по лечению острого лимфолейкоза у взрослых

TdT – терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза

** – жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты

# – препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (офф-лейбл)

1. 2020 Клинические рекомендации "Острые лимфобластные лейкозы" (Общероссийский национальный союз "Ассоциация онкологов России"; Некоммерческое партнерство содействия развитию гематологии и трансплантологии костного мозга "Национальное гематологическое общество").

Определение

Острые лимфобластные лейкозы (далее – ОЛЛ)/острые лимфобластные лимфомы (ЛБЛ) – это гетерогенная группа злокачественных клональных заболеваний системы крови, происходящих из клеток-предшественниц гемопоэза преимущественно лимфоидной направленности дифференцировки и характеризующиеся чаще всего исходным поражением костного мозга (далее – КМ), вытеснением нормального кроветворения и вовлечением в процесс различных органов и систем организма (центральная нервная система (далее – ЦНС), яички, лимфатическая ткань любой локализации), а также возможностью исходного поражения органов лимфатической ткани без вовлечения КМ.

Терминология

Острые лимфобластные лейкозы – это гетерогенная группа клональных заболеваний системы крови, возникающих вследствие мутации в Т- или В-клетках-предшественницах.

Ph-негативные острые лимфобластные лейкозы – это группа, объединяющая несколько подтипов острых лимфобластных лейкозов, при которых не обнаруживается филадельфийская хромосома (Ph-t(9;22)). В нее включены все В-клеточные и Т-клеточные острые лимфобластные лейкозы и лимфобластные лимфомы.

Ph-позитивный острый лимфобластный лейкоз – это вариант острого лимфобластного лейкоза, при котором методом стандартного цитогенетического исследования (G-banding) или методом FISH определяется транслокация t (9;22). Диагноз Ph-позитивного острого лимфобластного лейкоза не может быть основан только на методе молекулярной детекции химерного транскрипта. Цитогенетическое или FISH (метод флуоресцентной гибридизации in situ) исследования являются обязательными. Методом полимеразной цепной реакции определяется вариант химерного транскрипта, который в дальнейшем используется для мониторинга минимальной остаточной болезни.

Полная ремиссия – это состояние кроветворной ткани, при котором в пунктате костного мозга обнаруживается 5% и менее бластных клеток при нормальном соотношении всех ростков кроветворения, при количестве нейтрофилов в периферической крови более 1,0×10 9 /л, при количестве тромбоцитов более или равном 100×10 9 /л, при отсутствии экстрамедуллярных очагов лейкемического роста. Констатация морфологически полной ремиссии (соответственно, оценка резистентности) осуществляется либо после первой фазы индукционной терапии, либо после второй. При отсутствии полной ремиссии после завершения двух этапов индукционной терапии регистрируется рефрактерная форма острого лимфобластного лейкоза. В этой связи необходимо подчеркнуть, что у ряда пациентов после завершения второй фазы индукционной терапии на фоне восстановления кроветворения после цитостатического воздействия в ранние сроки после его завершения может определяться увеличенный процент бластных клеток (до 10–12 %). В этом случае (особенно если полная ремиссия была зафиксирована после первой фазы индукционной терапии) через неделю на фоне восстановленного кроветворения целесообразно выполнить повторную стернальную пункцию.

Полная ремиссия подразделяется на три основных типа: 1) цитогенетическая, 2) молекулярная, 3) с неполным восстановлением показателей периферической крови, когда число нейтрофилов менее 1×10 9 /л, а тромбоцитов менее 10×10 9 /л. Последняя категория оговаривается специально, поскольку, по ряду данных, прогноз у таких пациентов несколько хуже. При этом эксперты не рекомендуют констатировать у таких пациентов полную ремиссию. Тем не менее вне клинических исследований эту формулировку ответа применяют редко.

Частичная ремиссия (частичный ответ) – этот термин рекомендуют использовать только в клинических исследованиях I–II фазы, оценивающих противоопухолевую эффективность, токсичность, переносимость новых препаратов и определяющих оптимальные дозы этих препаратов.

Резистентная форма – эта форма заболевания, которая констатируется при отсутствии полной ремиссии после завершения двух фаз индукционной терапии.

Рецидив – это состояние констатируется при обнаружении в пунктате костного мозга более 5 % бластных клеток. Рецидив заболевания не констатируется при обнаружении в очередном контрольном пунктате костного мозга более 5 % бластных клеток, но менее 10 %, в тех случаях, когда пункция костного мозга производится в ранние сроки после курса химиотерапии или использовались ростовые гемопоэтические факторы с целью сокращения периода нейтропении, при этом анализ периферической крови нормальный и отсутствуют экстрамедуллярные поражения. Вторая диагностическая пункция осуществляется через 7–10 дней после первой. Если сохраняется процент бластных клеток выше 5 или отмечается их увеличение (например, с 7 до 13 %), то констатируется рецидив.

Ранний рецидив – эта форма рецидива называется в том случае, если он регистрируется раньше, чем через полгода от момента окончания поддерживающей терапии или на терапии после достижения ремиссии. Поздним считается тот рецидив, который возникает через полгода и более от окончания поддерживающей терапии. Рецидивом также является и внекостномозговое поражение (нейролейкемия, поражение яичек, увеличение селезенки и т. д.) даже при отсутствии изменений в крови и костном мозге. Внекостномозговые рецидивы (особенно поражение центральной нервной системы) при использовании современных протоколов лечения встречаются приблизительно в 4–8 % случаев. Если констатирован изолированный внекостномозговой рецидив, то, кроме локальной терапии (лечение нейролейкемии, облучение/удаление яичка, удаление лейкемического очага в яичнике и т. д.), обязательно проведение и системной индукционной терапии по протоколам, предусмотренным для таких рецидивов.

Минимальная остаточная болезнь, или минимальная резидуальная болезнь – это небольшая популяция опухолевых клеток, которая не может быть зафиксирована с помощью светового микроскопа, но обнаруживается более тонкими методами исследования, выявляющими 1 лейкемическую клетку на 10 4–6 исследуемых. Основными методами детекции минимальной остаточной болезни являются проточная цитометрия и полимеразная цепная реакция. Методы стандартного цитогенетического исследования и метод FISH не используются в целях оценки минимальной остаточной болезни.

Цитогенетическая ремиссия – это полная клинико-гематологическая ремиссия, при этом методами стандартной цитогенетики не выявляются исходные аномалии кариотипа; кариотип должен быть нормальным, а число проанализированных метафаз должно составлять не менее 20. Цитогенетическая ремиссия – новое понятие, появившееся при регулярном использовании методов цитогенетики для исследований пунктатов костного мозга в период полной ремиссии.

Цитогенетический рецидив – это рецидив, который констатируется при наличии в пунктате костного мозга митозов с хромосомными аберрациями, которые обнаружены в дебюте заболевания на фоне сохраняющейся клинико-гематологической ремиссии.

Молекулярная ремиссия – это полная клинико-гематологическая ремиссия при отсутствии в костном мозге исходно определявшихся методом полимеразной цепной реакции молекулярных маркеров острого лейкоза с чувствительностью метода 10 –4 . Это также новое понятие, ставшее в настоящее время ключевым. Следует отметить, что может быть достигнута цитогенетическая ремиссия, но при этом молекулярные маркеры могут еще определяться.

Молекулярный рецидив – это появление исходно определявшихся молекулярных маркеров острых лейкозов в двух повторных анализах (проведенных с коротким интервалом времени) на фоне сохраняющейся клинико-гематологической ремиссии.

Важным и одним из самых точных способов оценки эффективности терапии острых лейкозов являются применение статистических методов и построение кривых выживаемости пациентов, которым проводили то или иное лечение. Чаще всего оценивают общую, безрецидивную, бессобытийную выживаемость и вероятность сохранения полной ремиссии (или обратное понятие – вероятность развития рецидива).

Общая выживаемость. Для оценки общей выживаемости анализируют временные параметры всех пациентов, включенных в исследование. Точкой отсчета является день начала терапии. Событием считается только смерть пациента от любой причины (ранняя летальность, смерть в период ремиссии от любой причины, смерть в период рецидива). Событие на кривой выживаемости графически отображается ступенькой, идущей вниз. Пациентов, живых во время проведения анализа, расценивают как случай и отмечают на кривой черточкой, т. е. цензурируют. Пациентов, судьба которых неизвестна, цензурируют в тот момент, когда было известно, что они живы. Больных, отказавшихся от лечения, цензурируют в день отказа от терапии.

Безрецидивная выживаемость. При оценке безрецидивной выживаемости учитывают данные только тех пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия. Точкой отсчета считается дата достижения полной ремиссии. Событиями считаются рецидив или смерть от любой причины (в период консолидации или поддерживающего лечения, от рецидива, в период ремиссии от другой причины, например, суицида). Цензурируют только тех пациентов, которые были живы и находились в полной ремиссии в момент проведения анализа. Больных, судьба которых неизвестна, цензурируют в тот момент, когда было известно, что они живы в полной ремиссии. Пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия, но они отказались от лечения в ремиссии, цензурируют в день отказа от терапии.

Вероятность сохранения полной ремиссии (обратное от вероятности развития рецидива). При оценке вероятности сохранения полной ремиссии учитываются данные только тех пациентов, у которых достигнута полная ремиссия. При этом точкой отсчета служит дата достижения полной ремиссии. Событием считается только рецидив заболевания. Цензурируют всех больных, кто жив в полной ремиссии в момент проведения анализа. Пациенты, умершие в период полной ремиссии от осложнений, связанных с лечением, или от других причин, цензурируют в день смерти, как больных, находившихся в полной ремиссии. Пациентов, судьба которых неизвестна, цензурируют на тот момент, когда было известно, что они живы в полной ремиссии. Пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия и которые отказались от лечения в период ремиссии, цензурируют в день отказа от терапии.

Вероятность сохранения полной ремиссии является тем показателем, который позволяет оценивать истинную противоопухолевую эффективность какой-либо терапии без учета таких субъективных моментов, как выхаживание пациентов от осложнений, связанных с самим лечением.

Бессобытийная выживаемость. Этот показатель оценивает выживаемость всех больных, включенных в анализ, с момента начала терапии. Событием считается ранняя летальность, факт недостижения полной ремиссии через два месяца от начала лечения, смерть в период ремиссии от осложнений химиотерапии или других причин, а также рецидив заболевания. Цензурируют только пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия в течение первых двух курсов химиотерапии, и они остаются живыми, сохраняя полную ремиссию, на момент проведения анализа.

Индукция – это период начального лечения, целью которого является максимально быстрое и существенное сокращение опухолевой массы и достижение полной ремиссии, называется периодом индукции (обычно 1–2 курса). Именно в этот период на фоне применения цитостатических средств количество лейкемических клеток в костном мозге уменьшается примерно в 100 раз, т. е. в момент констатации полной ремиссии в костном мозге морфологически определяется менее 5 % опухолевых клеток.

Консолидация. Второй этап терапии острых лейкозов – закрепление достигнутого противоопухолевого эффекта (разное количество, в зависимости от протокола). Задачей этого периода является по возможности еще большее уменьшение числа остающихся после индукции лейкемических клеток.

Поддерживающее лечение – это продолжение цитостатического воздействия в меньших дозах, чем в период индукции ремиссии, на возможно остающийся опухолевый клон.

Лейкоз/лимфома Беркитта – это высокоагрессивное лимфопролиферативное заболевание из иммунологически зрелых В-клеток с преимущественно экстранодальной локализацией. Клинически выделяют 3 варианта лимфомы Беркитта: эндемический, спорадический и ВИЧ-ассоциированный.

Эндемический вариант лимфомы Беркитта – это вариант лимфомы Беркитта характерен для темнокожих детей-аборигенов экваториальной Африки и мигрантов из Африки в Новую Гвинею. В клинической картине часто наблюдается поражение лицевого скелета: верхней и нижней челюстей, орбиты, а также почек, яичек, яичников, слюнных, молочных желез и центральной нервной системы.

Спорадический вариант лимфомы Беркитта – это типичная лимфома Беркитта по морфологическим, иммунофенотипическим и цитогенетическим признакам, возникающая вне эндемичной зоны.

Иммунодефицит-ассоциированный вариант лимфомы Беркитта – это лимфома Беркитта, возникающая на фоне иммунодефицитных состояний (у пациентов с ВИЧ-инфекцией, после трансплантации органов, у пациентов с первичными иммунодефицитами). Чаще всего встречается у ВИЧ- инфицированных пациентов, причем на ранних этапах развития (до снижения CD 4+ -клеток).