Киты не болеют раком

• 
  Андрей Панов

• Биология
• Онкология

Риск онкологических заболеваний дамокловым мечом висит над многоклеточными организмами на протяжении всей их эволюции. Любая клетка может приобрести мутации, которые помогут ей выйти из-под контроля и дать начало злокачественной опухоли. Особенно остро эта проблема стоит перед большими животными — ведь в их организме больше клеток, выше и вероятность генетических ошибок. В этой статье мы поговорим о парадоксе Пето, а также о том, чему современные онкологи могут поучиться у слонов, китов и некоторых других млекопитающих.

Возможно, по отношению к отдельным клеткам это и жестоко. Но благодаря слаженной работе системы в целом организм довольно неплохо функционирует, приспосабливается к окружающей среде и даже успевает получать от жизни удовольствие.

Впрочем, как некогда заметил великий классик Иван Андреевич Крылов, в семье не без урода. В организме регулярно появляются клетки с генетическими дефектами. Многие из них становятся жертвой апоптоза, но некоторые таки выживают и начинают работать вне системы. По сути, в организме появляется одноклеточный паразит: он не считается с интересами соседей, смеется над регуляторными механизмами, успешно обманывает иммунную систему . Он быстро размножается и создает колонию себе подобных. С этой проблемой сталкиваются все многоклеточные организмы, и эволюционно они вынуждены были выработать некоторые механизмы защиты [1].

Размер не имеет значения?

Логично предположить, что частота мутаций должна увеличиваться пропорционально размерам тела животного (больше размер — больше клеток — чаще ошибки) и продолжительности жизни. Но на практике такой корреляции не наблюдается [5].

У человека в 1000 раз больше клеток, чем у мыши…и мы обычно живем минимум в 30 раз дольше, чем мыши. Один организм должен подвергаться риску карциномы в 30 раз больше, чем другой, и это дало бы 30 4 или 30 6 -кратный (то есть миллионы и миллиарды) риск злокачественного перерождения каждой эпителиальной клетки. Однако, похоже, вероятность возникновения карцином у мышей и у людей существенно не различается… Это биологически неправдоподобно; если человеческая ДНК не более устойчива к мутагенезу in vitro, чем ДНК мыши, почему мы не умираем от множественных карцином в пожилом возрасте?

Richard Peto
Epidemiology, multistage models, and short-term mutagenicity tests [6]

Не менее странные закономерности можно обнаружить, если сравнивать человека с более крупными животными. Некоторые из них, например, слоны, страдают раком очень редко [7].

Рисунок 1. Суть парадокса Пето. Сплошная красная линия показывает, как должен расти риск рака в зависимости от продолжительности жизни и размеров тела животного. Пунктирная красная линия демонстрирует ожидаемую частоту рака. Синяя линия показывает, что на самом деле никакой корреляции не обнаруживается. Риск рака у человека в течение жизни составляет 11–25%, практически столько же — у мыши. У слона он намного ниже — всего 5%. Утконосые динозавры весили примерно как слоны, но они, видимо, были более восприимчивы к онкологическим заболеваниям и имели более короткую продолжительность жизни.

Парадокс Пето представляет огромный интерес для онкологов. Знания о том, как крупные животные защищаются от рака, могут помочь в лечении и профилактике онкологических заболеваний у человека.

Не существует одного решения

Эволюция любит большие размеры: на протяжении многих миллионов лет она не раз создавала гигантов [11]. Великаны животного мира имеют много преимуществ: они успешнее защищаются от хищников, побеждают в битвах за половых партнеров, отбивают ресурсы у конкурентов, противостоят изменениям климата. Большие размеры тела независимо возникали в 10 из 11 отрядов млекопитающих [12], [13]. Существует даже специальный термин, который обозначает тенденцию к увеличению массы и роста — правило Коупа [11], [13].

Рисунок 2. Механизмы влияния низкой скорости метаболизма на риск онкологических заболеваний

Если это предположение верно, то парадокса Пето не существует. Крупные животные могут болеть раком чаще, чем мелкие, но для них это не смертельно, благодаря гиперопухолям [5], [17]. Гипотеза гиперопухоли нуждается в экспериментальной проверке, пока еще не совсем понятно, может ли такое происходить в реальности, и если может — каким образом [26].

Впрочем, некоторые защитные механизмы голиафов животного мира ученым всё же известны.

Сорок стражей генома

Рисунок 3. Роль белка p53 в остановке размножения клеток (а) и апоптозе (б)

В клетках человека ген TP53 представлен одной копией или двумя аллелями. Утрата хотя бы одного из них приводит к синдрому Ли-Фраумени. У людей с таким дефектом сильно повышен риск развития злокачественных опухолей: вероятность получить онкологическое заболевание в течение жизни составляет более 90% [20].

В итоге слоновьи клетки с поврежденной ДНК в два раза сильнее склонны к апоптозу, чем клетки человека. Интересно, что эти животные пошли не по пути восстановления ДНК, а по пути p53-зависимого апоптоза. Возможно, именно этот механизм обеспечивает шансы заболеть раком в течение жизни менее 5%, в то время как у человека они составляют 11–25% [20]. Ну и кто тут теперь венец природы?

Вероятно, геном слонов таит и другие интересные особенности. Более активный апоптотический ответ, конечно, защищает от злокачественных опухолей, но он грозит потерей стволовых клеток, ранним старением. Нужны механизмы, которые помогали бы справиться с этой проблемой [18], [22].

Репарация по-гренландски

Слоны — самые крупные наземные животные в современном мире. Но им с их тремя тоннами не сравниться с абсолютными рекордсменами среди всех млекопитающих — китами. Так, гренландские киты в среднем весят сто тонн и могут жить до 211 лет . Такой размах требует более надежной противоопухолевой защиты. Однако секвенирование генома не выявило у морских гигантов дополнительных копий TP53 [22].

Механизмы противоопухолевой защиты у китообразных пока еще остаются загадкой, но кое-что уже известно, и есть некоторые предположения. Сравнительные геномные и транскриптомные исследования выявили у гренландского кита положительный отбор некоторых генов, влияющих на риск рака и процесс старения, а также специфические изменения в экспрессии генов, в частности, связанных с сигнальными путями инсулина.

Так, обнаружили положительный отбор генов ERCC1 (кодирует фермент, участвующий в эксцизионной репарации ДНК путем удаления нуклеотидов) и UCP1 (кодирует термогенин — разобщающий белок, который присутствует в митохондриях бурой жировой ткани и участвует в продукции тепла у маленьких детей и животных, впадающих в спячку), а также дублирование гена PCNA, кодирующего ядерный антиген пролиферирующих клеток, который повышает процессивность (способность осуществлять химические реакции) репарационной ДНК-полимеразы дельта.

Напрашивается вывод о том, что в клетках гренландского кита работают мощные механизмы репарации ДНК. Возможно, именно они защищают самое крупное млекопитающее от рака. В дополнительных копиях TP53 попросту нет необходимости. Но пока это лишь предположения [22].

Мышиная жизнь утконосых динозавров

Онкологические заболевания — не самая большая проблема, с которой приходится сталкиваться мелким животным. Они чаще погибают в зубах хищников, из-за наводнений и прочих прихотей природы. Лишь везунчики доживают до преклонного по мышиным меркам возраста, когда, наконец, можно заболеть раком. Эволюция решила, что мощные механизмы противоопухолевой защиты таким животным не нужны. Их организм тратит энергию и ресурсы на другие процессы [13].

То ли дело крупные животные — те же слоны. Они медленно растут, нескоро достигают половой зрелости и оставляют не так много потомков — а ведь их еще нужно вырастить и защитить от хищников. С соперниками наиболее успешно конкурируют самые крупные особи, а до таких размеров еще надо дорасти, на что уходят десятилетия. В этих условиях развитие механизмов противоопухолевой защиты приобретает особое значение.

Но обратимся к другим крупным животным — динозаврам. Известно, что потомки гигантских ящеров — птицы — страдают раком, а значит, с аналогичной проблемой сталкивались и далекие прапрадедушки из мезозоя. Это подтверждается палеонтологическими находками. Например, в позвонках эдмонтозавров, относящихся к группе утконосых динозавров (гадрозавров), обнаружили признаки гемангиомы, метастатического рака, десмопластической фибромы и остеобластомы. При этом ученые не отрицают семейный характер онкологических заболеваний у гигантских ящеров, влияние наследственной предрасположенности и генетических мутаций [13], [24].

Непраздный интерес

Ученые исследуют механизмы противоопухолевой защиты у разных животных отнюдь не из пустого любопытства. Онкологические заболевания ежегодно убивают миллионы людей. За последние десятилетия технологии шагнули далеко вперед, но до полной победы над раком пока еще очень далеко — если она вообще возможна .

Защитные механизмы животных потенциально можно воспроизвести на людях. Это открывает возможности для создания новых лекарств, которые помогут в лечении и профилактике рака.

Нам есть чему поучиться не только у гигантов. На рисунке 4 показаны животные, которые наиболее успешно защищаются от рака, и молекулярные механизмы, которые, возможно, в будущем найдут применение в клинической практике.

Рисунок 4. Механизмы противоопухолевой защиты у разных млекопитающих и возможное их практическое применение. Сокращения: HMM-HA — высокомолекулярная гиалуроновая кислота, которая активирует синтез Arf; IFNβ — интерферон-β; CCD — согласованная гибель клеток, опосредованная интерфероном; GH–IGF1 — сигнальный путь гормон роста — инсулиноподобный фактор роста 1; miRNAs — микроРНК.

В 2017 году от рака умерло 9,6 миллиона человек, и с каждым годом эта цифра будет расти. Есть ли способы остановить наступление этой болезни на человеческие жизни?

Опухоль: случайная ошибка копирования генов или что-то совсем другое?

Чтобы понять, как бороться с болезнью, надо выяснить, что она собой представляет. Трудно лечить то, что не можешь понять. И вот с осознанием истинных причин рака пока все не так хорошо.

Если бы было так, рак встречался бы тем чаще, чем больше в организме клеток. На деле нет ничего дальше от истины. Каждый двадцатый слон за свою жизнь столкнется с этой болезнью, хотя слоны, как и люди, живут долго и, достигнув взрослого возраста, практически не гибнут от инфекций и хищников.

В мире в целом каждый пятый человек за свою жизнь столкнется с раком, а в развитых странах — двое из пяти. У слона при этом в 100 раз больше клеток, чем у нас. Конечно, некоторые из них могут делиться чуть медленнее, но никак не в 100 раз. Есть примеры и жестче: киты. У кита клеток может быть и в тысячу, и даже в десять тысяч раз больше, чем у человека. Но рак у них, возможно, встречается еще реже, чем у слонов.

Проницательный читатель скажет: ну чего вы сравниваете нас со слонами с китами. Очевидно, что у них другие гены. Крупные животные не могут иметь такую же вероятность возникновения рака, что и мелкие: тогда бы они в сто-тысячу-десять тысяч раз чаще умирали от опухолей. То есть попросту не доживали до взрослого возраста. Ясно, что эволюция должна была дать им генетическую защиту.

Это правда: такая защита у слонов есть. Речь о гене TP53, который отвечает за синтез белка p53, подавляющего развитие опухолей в организме млекопитающих. У нас этот ген всего один, у слонов их 20 копий. У китов механизмы защиты от превращения обычных клеток в раковые существенно отличаются, но они ничуть не хуже слоновьих.

Среди образованных людей распространено другое заблуждение. Якобы рак — это естественный процесс (как и любые ошибки), который стоит в конце жизненного пути любого существа, если оно не умирает от инфекции или хищника. Поэтому, считают многие, чем больше развивается медицина, чем дольше живет человек, тем больше нас будет умирать от рака.

Эта гипотеза при внешней логичности не выдерживает проверки фактами. Киты живут до 200 лет. Взрослые особи их крупных видов практически недоступны хищникам, да и эпидемиям. Если бы рак был естественным концом многоклеточного организма, киты умирали бы именно от рака — и примерно тогда же, когда и люди. А это значит, что до 200 лет дожить им не грозило бы вовсе. Увы, киты не в курсе человеческих гипотез, поэтому продолжают наслаждаться долголетием.

Из примера со слонами очевидно: у природы есть эффективные механизмы защиты от рака. Почему же она не применяет их на более мелких организмах, а не только на слонах с китами?

Вопрос этот возникает сам собой, но по сути он неверен. Эволюция отлично защитила от рака довольно мелкие организмы. Например, голые землекопы (небольшие грызуны) на сегодня дали всего пару случаев рака — и всего один из них в теории мог быть смертельным. Да и там речь идет о раке, полученном в неестественных для этого организма условиях.

Голый землекоп в природе обитает на большой глубине, где кислорода не более 9%, а раком он заболел в исследовательском центре, при 21% кислорода в воздухе. Если нас вечно держать при 45% кислорода, вместо привычных для надземных существ 21%, частота разных болезней для нас тоже бы изменилась.

Голый землекоп много меньше нас, но почти не болеет раком. Слоны с китами много больше нас, но болеют раком много реже. В чем дело? Почему мы, люди, такие, как бы это сказать помягче, невезучие? Отчего эволюции, кажется, плевать на защиту нашего вида от рака?

Чем обычные люди уступают сектантам, заставляющим женщин стирать руками

Частота заболеваний раком на протяжении последних десятилетий резко растет, и чем более развита страна — тем быстрее. Но есть исключения — и большие. К примеру, в США живут много различных сектантов, в том числе амиши. Их религиозные взгляды запрещают использовать автомобили, телефоны и прочий интернет. Даже механизация сельского хозяйства (они в основном фермеры) там запрещена (правда, разрешены выращивание ГМО-растений и использование пестицидов).

Самое главное: виды рака, не связанные с курением, у амишей встречаются на 28% реже, чем у обычных людей тех же возрастных групп. Между тем, поскольку амиши положительно относятся к вакцинации и медицине вообще, их продолжительность жизни так же высока, как и у не-амишей-американцев.

Особенно интригует то, что все попытки найти у этих сектантов хоть какие-то гены, дающие им устойчивость к опухолям, показали нулевой результат (чтобы пройти по этой ссылке, надо включить VPN). Вдобавок их диета с антираковой точки зрения небезопасна: много жиров, калорий и сахара — того, что, как нам часто говорят, повышает риск опухолей. Вывод: что-то резко снижает частоту рака среди них. Но это что-то не гены, как у слонов, а образ жизни, причем в основном дело вовсе не в отказе от курения и уж точно не в здоровом питании.

Многие считали, что от рака их защищает повышенная физическая активность. Если у вас нет интернета, телефона и телевизора с машиной, вы неизбежно будете ходить, например. В самом деле, амиши-мужчины делают 18 тысяч шагов в день, амиши-женщины — 14 тысяч. Типичный американец делает в два-три раза меньше в сутки. В итоге избыточный вес имеет только один из 25 человек, а среди американцев в целом — каждый третий (средний русский сильно ближе ко второй цифре). Но проблема в том, что рак реже встречается и среди амишей-ремесленников, отошедших от сельского хозяйства. И среди тех из них, что все же имеют избыточный вес.

Еще хуже то, что среди спортсменов из среды обычных людей физическая активность выше, чем у амишей, а частота курения такая же исчезающей низкая, но никакого падения частоты рака на 40% среди них и близко нет. Например, у мужчин-спортсменов рак на 11% реже, чем у их сверстников-неспортсменов.

Размножайся или умри

Как мы видим, вероятность заболеть раком практически любой житель России запросто может уронить в разы. Среднее число детей на женщину в нашей стране редко достигает даже двух. Достаточно завести четверых, чтобы риск развития рака упал в пару раз. Причем исследователи подчеркивают, что такое соотношение наблюдались после выравнивания по возрастным группам (то есть с учетом разной продолжительности жизни в разных странах). После любой коррекции по ВВП, урбанизации и так далее. Это общее правило, и с биологической точки зрения оно вполне логично.

В самом деле, с точки зрения эволюции особи, не желающие размножаться, — это балласт. Они не просто бесполезны, но даже вредны: если бы их не было, доступные им материальные ресурсы оказались бы у тех, кто хочет размножаться.

Рак в каком-то смысле служит налогом на бездетность. Только если такой налог советского времени платили деньгами, то его биологический аналог платят головой. Убивая десяток миллионов человек в год, рак больше всего делает это в странах с минимальной скоростью размножения, тем самым уничтожая тех, кто с точки зрения дарвиновской приспособленности малополезен (малодетные) или вообще вреден (бездетные).

Стоит обратить внимание: правило работает не только для женщин, но и для мужчин. На первый взгляд, это интригует. С женщиной все понятно: когда она беременна или кормит ребенка грудью, у нее иной гормональный фон и так далее. Легко представить ситуацию, когда этот фон как-то влияет на ее устойчивость к раку, повышая ее. Но что с мужчиной? Ведь, согласно графику выше, вероятность умереть от рака у него так же зависит от числа детей у его долговременной сожительницы.

Какой механизм позволяет ему избегать рака, не ясно. Известно, что мужчины в браке могут несколько терять в уровне тестостерона, но регулярное взаимодействие с близкими может поднимать у них уровень окситоцина. Подобные гормональные изменения способны как-то влиять на устойчивость к раку, хотя, конечно, на сегодня конкретные механизмы такого влияния не ясны.

Теперь нам несложно понять, отчего это амиши на 40% реже простых американцев болеют раком. Вариантов нет: в их семьях женщины рожают по несколько детей, не менее 4,2. А средний американец не видит от своей жены и двоих. Было бы удивительно, если бы амиши после этого не имели меньшей частоты рака, чем их сверстники-несектанты.

Кстати, рождаемость амишей настолько велика, а рождаемость их сограждан-несектантов так мала, что американские демографы даже в шутку подсчитали, когда абсолютно все жители Штатов будут амишами. Впрочем, это случится не ранее чем через несколько веков, даже если случится.

Однако рождаемость в Штатах падает, как и везде. Фертильный возраст сопровождается все меньшей фертильностью. Поэтому за 1975-2015 годы частота рака среди женщин 25-39 лет там растет на 1,15% в год, а для мужчин — на 0,46%. Причем процесс набирает обороты: к 2030-му в США частота возникновения рака у 25-39-летних вырастет на 11-12%, уверены авторы соответствующей работы.

Ждать ли лекарство от рака?

Человечество за последние века привыкло, что хитроумные ученые изобретают все больше и больше лекарств от самых разных болезней. Это и вакцины от традиционных инфекций, и антиретровирусная терапия от ВИЧ. Едва ли не каждый день СМИ рассказывают, как появляются все новые средства, обещающие покончить с раком. Еще чуть-чуть, кажется нам, еще немного — и он будет побежден.

Аналогичная ситуация с лекарствами. Убить раковую клетку (похожую на обычную человеческую), не уничтожив сходные по ДНК клетки вокруг нее, крайне сложно. Иногда это удается, часто — нет. Работа врачей-онкологов похожа на закатывание Сизифом камня в гору. Только они удалили опухоль либо вылечили ее радиацией или химиотерапией, как раковые клетки разбежались по всему организму и дали там метастазы.

Врачи сильно поднимают шансы выжить в этой борьбе, но они пока не творят чудеса. Повысить процент выживших после рака они могут, но остановить смертность от него — нет. Механизм ликвидации малодетных и бездетных по-настоящему сложен и эффективен. Победить его — задача на сегодня неподъемная.

Не стоит надеяться и на генетическое редактирование, о котором так много разговоров. Во-первых, возможности даже лучших технологий в этой области пока малы. CRISPR хорошо и безошибочно работает только на страницах восторженных научпоп-СМИ. В реальной жизни все более грустно. Он систематически правит не те гены и не так, как надо, а те, что надо, исправить может не всегда.

А рекомендации будут?

Мы не любим загадывать загадки: от них в голове один беспорядок. Но вынуждены признать: как бороться с раком обычному современному человеку — загадка.

Нет, само собой разумеется, что ежегодное обследование у врачей резко повышает шансы выжить у любого заболевшего. Но в идеале хорошо бы вообще избежать заболевания. Однако все способы это сделать выглядят, как бы это сказать. сложными для современного человека.

Но взглянем правде в глаза: это противоречит тому, что современный образ жизни сделал модным. Культурными образцами в сегодняшнем мире служат западные страны и западный же образ жизни. Везде, куда он проникает, рождаемость неизбежно падает — и падает сильно. Достаточно оглянуться вокруг на городской улице, чтобы понять: Россия — типичный пример подобной далеко зашедшей вестернизации.

Какие еще тут можно дать рекомендации? Определенно, можно никогда не курить (до десятка процентов снижения вероятности рака). Можно не жить рядом с угольными электростанциями, благо микрочастицы от несгораемых компонентов углей действительно канцерогены. Стараться поменьше вдыхать автомобильные выхлопы и не сидеть с подветренной стороны костра. Ни в коем случае не стоит вдыхать дым от сжигаемого в костре пластика, мусора или листьев: там микрочастиц намного больше, чем в дыме от обычного костра. Избегайте стоять рядом с палом травы или большим пожаром. Поменьше пейте газировку: люди, которые потребляют ее много, чаще остальных попадают к онкологу.

Но все это банальные рекомендации, которые стоит соблюдать, даже если вы в жизни не задумывались об этой болезни. И все они могут снизить частоту рака примерно на десяток процентов, не больше.

По-настоящему эффективные способы сильного снижения вероятности рака есть. Но применить их на практике трудно. А если вы не профессиональный бегун, амиш, житель некоторых стран Африки или кто-то еще, настолько же далекий от среднестатистического человека, — чрезвычайно трудно.