Карцинома апокриновой железы степень злокачественности

Диагноз рака апокринных потовых желез устанавливается на основании результатов гистологического исследования. Основные трудности гистологической диагностики заключаются в различии между раком апокринных и раком ккринных потовых желез, при этом следует учитывать локализацию, гистологические и иммуногистохимические характеристики опухолей, особенности их течения, тип секреции и т.д. В то же время следует помнить, что некоторые новообразования потовых желез имеют промежуточные признаки или являются недифференцированными, что осложняет их четкое разделение на группы апокринного и эккринного происхождения. Примерами смешанных опухолей являются себокринная аденома, себоциома и поромаподобная аденома придатков кожи. Классификации отдельных опухолей помогают данные энзимной гистохимии, иммуногистохимии и электронной микроскопии. В частности, рак апокринных потовых желез часто содержит неопластические клетки с обильной зернистой эозинофильной цитоплазмой; почти в 30% случаев он позитивно окрашивается на железо. Эккринные раки никогда не окрашиваются положительно на железо, однако содержат ШИКположительные диастазорезистентные гранулы. Опухолевые клетки при эккринных раках, в отличие от рака апокринных потовых желез, имеют значительно меньшие размеры, они слабоэозинофильные, а клетки протоков — слабобазофильные .

Дифференциальный диагноз рака апокринных потовых желез также проводится с келоидом, гемангиомой, меланомой, эпидермоидной кистой, дерматофибромой, лимфомой, плоскоклеточным раком кожи, базалиомой, нейроэндокринным раком, саркомой Капоши, метастазами рака внутренних органов. Например, дуктальный рак потовой железы с локальной миоэпителиальной дифференцировкой может иметь сходство с раком носоглотки, а папиллярный рак потовой железы — с кожными метастазами рака яичников. Перстневидноклеточный рак гистологически сходен с метастазами рака молочной железы, желудка или кишечника. Дифференциальный диагноз во всех перечисленных случаях проводится с использованием иммуногистохимических и электронно-микроскопических исследований. Для дифференциальной диагностики с раком молочной железы, метастазировавшим в подмышечную область, используют маммографию и окрашивание биоптата на рецепторы к эстрогенам и прогестерону.

Течение апокринной аденокарциномы. Около 30-50% дуктопапиллярных раков апокриновых потовых желез метастазируют, в первую очередь лимфогенно, а в 48-50% случаев — гематогенно. Наиболее часто метастазируют дуктопапиллярные раки век, что обусловлено хорошей васкуляризацией этого региона. Метастазирование обычно происходит в региональные лимфатические узлы, а из них — во внутренние органы, в первую очередь в легкие, реже в печень, кости и мышцы.

Местные рецидивы после хирургического лечения рака апокринных потовых желез встречаются часто, в 80% случаев. Для снижения риска их развития необходим контроль операционного края.

Прогноз при раке апокринных потовых желез не анализировался отдельно от других раков потовых желез, при которых регионарные метастазы имели место в 85% случаев, отдаленные метастазы — в 31%. Десятилетняя продолжительность безрецидивного течения при отсутствии метастазов в лимфатические узлы составляла 56%, а при их наличии — только 9%. Риск метастазирования и летального исхода зависит от гистологических особенностей опухоли: 5-летняя выживаемость отмечена почти у 70% пациентов с высокодифференцированным раком и ни в одном случае — у пациентов с низко- и недифференцированным.

Лечение апокринной аденокарциномы — хирургическое удаление опухоли в широких пределах, нередко с последующей пластикой. При опухолях в области век, губ, носа, кончиков пальцев используют микрографическую операцию по Mohs. В профилактических целях показано удаление региональных лимфатических узлов. Химиотерапия (циклофосфамид, доксорубицин, флуороурацил, цисгшатин, блеомицин) недостаточно эффективна. Большинство опухолей радиорезистентно.

- Вернуться в оглавление раздела "Дерматология"

В гистологическом заключении содержится подробная информация об опухоли. Одним из важных параметров опухоли, который можно найти в вашем гистологическом заключение, — это степень ее злокачественности. По сути, это описание того, как клетки злокачественной опухоли выглядят под микроскопом, насколько они отличаются от нормальных клеток (уровень клеточной дифференцировки).

Гистологическая степень злокачественности (Grade, G) рака молочной железы определяет агрессивность опухоли, её потенциал к прогрессированию и метастазированию. Этот критерий порой играет ключевую роль в определении оптимального варианта лечения.

Ноттингемская модификация системы Скарфа-Блума-Ричардсона используется в настоящее время для определения гистологической степени злокачественности рака молочной железы. Ноттингемская градирующая система рекомендована различными профессиональными организациями на международном уровне (ВОЗ, AJCC, EU).

Зачем необходимо гистологическое градирование рака молочной железы?

Выполнена биопсия, у вас подтвердился диагноз — карцинома молочной железы. И теперь вам интересно знать, какое лечение лучше всего для вас подходит и каков прогноз.

Прежде всего, чтобы это узнать, необходимо определить стадию онкологического заболевание. Многие ошибочно думают, что степень злокачественности и стадия рака молочной железы это одно и тоже.

Стадия рака (карциномы) указывает на размер первичной опухоли и ее распространённость (уровень поражения регионарных лимфатических узлах, наличие или отсутствие отдалённых метастазов). Кроме того, учитываются и другие критерии. Стадия определяет насколько серьезен ваш рак, и какое лечение лучше всего вам подходит.

Степень злокачественности карциномы — это одним из критериев, которые используются при стадировании рака молочной железы. Это показатель оценивает характеристики раковых клеток, с его помощью можно предсказать дальнейшее поведение онкологического заболевания.

Степень злокачественности является лишь одним из параметров, которые используются для определения стадии опухоли молочной железы. Другими являются размер и местоположение опухоли, инвазия в сосуды и нервы, количество пораженных лимфатических узлов и степень отдалённого метастазирования.

Как определяется степень злокачественности рака молочной железы?

Ноттингемская градирующая система является обновлением предыдущей системы Скарфа-БлумаРичардсона. Последняя была впервые принята в 1957 году. Ноттингемская градирующая система основана на полуколичественной оценке морфологических характеристик опухоли. С ее помощью можно определить, насколько агрессивным будет злокачественное новообразование.

Опухоли низкой степени злокачественности, у которых злокачественные клетки практически ничем не отличаются от нормальных, имеют тенденцию к медленному росту. В свою очередь, опухоли с высокой степени злокачественности быстро растут и рано дают метастазы. Их клетки сильно отличаются от нормальных.

Градирование рака молочной железы (определение степени злокачественности) подразумевает оценку 3 компонентов, каждый из которых оценивается от 1 до 3 баллов: железистая дифференцировка (соотношение тубулярных/ацинарных/железистых структур), ядерная атипия/полиморфизм и количество митозов.

Этот компонент оценивается соотношения нормальной ткани молочной железы и изменённой. Это так называемая железистая дифференцировка, которая гарантируется следующим образом:

Количество делящихся (митотических) клеток, видимых под микроскопом при увеличении в 400 раз, градируется следующим образом:

1 балл	менее 10 митотических клеток
2 балла	от 10 до 19 клеток
3 балла	более 20 клеток

Оценивается размер и форма ядра в злокачественных клетках.

1 балл	ядра маленькие, немного увеличены по сравнению с эпителием нормальных структур, с правильными очертаниями, моноформным ядерным хроматином, небольшой вариацией в размерах
2 балла	клетки больше, чем нормальные эпителиальные клетки, с везикулярными ядрами, заметными ядрышками, умеренными различиями в размерах и форме
3 балла	везикулярные ядра, часто с заметными ядрышками, выраженные различия по форме и размеру, иногда с очень крупными и причудливыми формами

Три выше перечисленных компонента объединяются для определения степени злокачественности опухолии. Чем выше степень злокачественности, тем рак молочной железы более агрессивен, обладает большим потенциалом к метастазированию.

Общая градация	Степени злокачественности	Внешний вид клеток
От 3 до 5	G1, I степень злокачественности	Хорошо дифференцированы (выглядят нормально, медленно делятся, не агрессивны)
От 6 до 7	G2, II степень злокачественности	Умеренно дифференцированы (полунормальные)
От 8 до 9	G3, III степень злокачественности	Плохо дифференцированы (ненормально, агрессивны)

Статья по теме: Как быстро растет и распространяется рак молочной железы?

Степень злокачественности и стадия опухоли

Степень рака будет использоваться для постановки вашего рака, то есть, насколько прогрессировал ваш рак.

Постановка поможет вашему врачу решить, какое лечение может полностью искоренить злокачественную опухоль с наименьшим количеством вреда. Например, рак на ранней стадии может потребовать хирургического вмешательства или облучения, в то время как рак на поздней стадии может нуждаться в лечении химиотерапией.

Постановка диагноза рака молочной железы подразумевает методологии:

• Клиническая стадия основана на всей доступной информации, полученной до операции, включая результаты ваших физических обследований и визуальных исследований (таких как рентген и компьютерная томография или компьютерная томография).
• Патологическая стадия использует те же тесты, но также включает оценку патологом опухолевой ткани и лимфатических узлов, удаленных в ходе операции.

Патологическая стадия считается более точной, поскольку она включает в себя прямое исследование опухоли. Тем не менее, клиническая стадия может быть целесообразной в некоторых ситуациях, учитывая, что не все виды рака требуют хирургического вмешательства.

TNM классификация

Что касается рака молочной железы, классификация злокачественных опухолей (TNM) TNM является системой, наиболее часто используемой для постановки. Он широко используется для постановки многих видов рака (за исключением случаев рака крови или злокачественных новообразований центральной нервной системы). Наиболее распространенные опухоли имеют собственную систему классификации TNM.

TNM обозначает опухоль, узлы и метастазы, в частности, размер опухоли (T), количество лимфатических узлов, пораженных раком (N), и степень метастазирования (M).

Узнайте больше: Система TNM для классификации рака молочной железы

Когда ваш врач получит отчет о патологии, будут учтены как степень, так и стадия рака — по шкале от 0 (неинвазивный) до 4 (метастатический).

В отчете о патологии также будет подробно:

• Есть ли у вас одна или несколько опухолей в пораженной груди
• В какой степени злокачественная опухоль ограничивается грудью
• Обнаружен ли рак в лимфатических узлах под рукой
• Если рак распространился на сосок и кожу
• При наличии свободных от рака полей вокруг удаленной опухоли
• Если рак является эстроген-позитивным или эстроген-негативным (показатель того, может ли гормон влиять на рост опухоли)

Основываясь на этих выводах и особенностях, ваш врач разработает план лечения, который вы сможете рассмотреть и обсудить. Если есть что-то, что вы не понимаете, спросите своего врача об этом и как это влияет на решение о лечении.

Список использованных источников:

Конкурирующие интересы: авторы заявили, что конкурирующих интересов не существует.

Задуманные и разработанные эксперименты: PG JAE JMAM IG. Выполняли эксперименты: PG JAE JMAM MLT IG. Проанализированы данные: PG JAE MLT NH NK IG. Используемые реагенты / материалы / инструменты анализа: MLT NH NK VTW. Написал статью: PG JAE NK VTW MLT JMAM IG.

Апокринная карцинома груди является отличительной злокачественностью с уникальными морфологическими и молекулярными особенностями, обычно характеризующимися тем, что они являются отрицательными для рецепторов эстрогена и прогестерона и поэтому не поддаются выбору для эндокринной терапии. Несмотря на то, что они морфологически отличаются от других поражений молочной железы, в настоящее время для их диагностики в настоящее время не существует стандартных молекулярных критериев. Используя протеомику на основе геля в сочетании с масс-спектрометрией и иммуногистохимией, мы идентифицировали два новых маркера HMGCS2 и FABP7, которые классифицируют весь спектр дифференцировки акрокорона молочной железы от доброкачественной метаплазии и кист до инвазивных стадий. Экспрессия HMGCS2 и FABP7 сильно связана с апокринной дифференцировкой; их экспрессия сохраняется у большинства инвазивных апокринных карцином (IAC), демонстрирующих положительную иммунореактивность в 100% и 78% апокринных карцином, соответственно, по сравнению с неакрокинными опухолями (16,7% и 6,8%). Показано, что ядерная локализация FABP7 в опухолевых клетках связана с более агрессивными стадиями апокринных карцином. Кроме того, при добавлении в панель апокринных биомаркеров, ранее сообщенных нашей группой: 15-PGDH, HMGCR и ACSM1, вместе они обеспечивают подпись, которая может представлять собой золотой молекулярный стандарт для определения апокринового фенотипа в груди. Более того, мы показываем, что сочетание HMGCS2 со стероидным профилем (рецептор HMGCS2 + / рецептор андрогенного рецептора (AR) + / эстрогена (ER) — / прогестерон (PR)) идентифицирует IAC с большей чувствительностью (79%) по сравнению со стероидным профилем (AR + / ER- / PR-) (54%). Мы также представили подробный иммуногистохимический анализ акопных повреждений молочной железы с помощью панели антител против белков, которые соответствуют 10 генам, выбранным из опубликованных транскриптомических сигнатур, которые в настоящее время характеризуют молекулярный апокриновый подтип и показали, что, кроме меланофилина, который сверхэкспрессируется при доброкачественных апокринных поражениях, эти белки не специфичны для морфологической апокриновой дифференцировки в молочной железе.

Авторы подтверждают, что все данные, лежащие в основе выводов, полностью доступны без ограничений. Все соответствующие данные можно найти в документе и его файлах вспомогательной информации.

Апокринная карцинома груди проявляет тот же характер гистологического роста, что и инвазивная протоковая карцинома особого типа, и в настоящее время диагностируется на основании наличия характерной морфологии эпителиальных клеток апокринного типа, наблюдаемой более чем в 90% от массы опухолевых клеток. Эти опухоли представляют собой относительно редкий подтип, составляющий менее 5% всех случаев рака молочной железы [1], [2]. Недавно Dellapasqua и соавторы сообщили о частоте апокриновой карциномы 0,8% после анализа когорты 6971 пациентов с раком молочной железы [3]. Это высокое несоответствие, скорее всего, связано с отсутствием консенсуса по стандартизованным воспроизводимым диагностическим критериям, поскольку существующая классификация злокачественных новообразований в крови в США дает неточное определение апирокральной карциномы молочной железы [4], что вызвало противоречивые и неоднородные выводы в научной литературы с точки зрения точного иммуногистохимического профиля и молекулярной классификации инвазивных апокринных карцином (IAC) [1], [5], [6], [7], [8], [9]. Более того, апокринная дифференциация обнаруживается в нескольких других подтипах опухоли молочной железы, включая папиллярную, микропапиллярную, трубчатую и лобулярную карциному [9]. В дополнение к характерным морфологическим признакам, как правило, IAC обычно имеют выраженный гормональный профиль, являющийся рецептором эстрогена (ER) и рецептором прогестерона (PR), но рецептор андрогенов (AR) положительный [10]. Опять же, следует отметить, что на протяжении многих лет IACs были отмечены как положительные ER в 3,8-60% случаев, PR положительные в 4,8% -40% и AR положительные в 56-100% [1], подчеркивая изменчивость в наблюдалось наблюдение за этими опухолями. Не так много данных относительно клинических исходов этих опухолей, и результаты не достаточно убедительны из-за ограниченного количества образцов, отобранных для анализа [9]. Всестороннее исследование, опубликованное недавно, показало значительно более низкую выживаемость без болезни для чистых IAC по сравнению с инвазивной протоковой карциномой (IDC) [3].

С целью разработки молекулярных критериев для воспроизводимости категоризации IAC на уровне белка мы провели систематический протеомический анализ четко определенного набора апокринных карцином, направленных на выявление биомаркеров, которые могут характеризовать и подтипы этих поражений более подробно, а также искать цели, которые могут привести к разработке новых целевых методов лечения и химиопрепаратов [2], [16], [17], [18], [19]. Соответственно, мы идентифицировали ряд маркеров апокриновых белков, которые включают 15-PGDH и ацил-CoA-синтетазу, семейство 1-й цепи семейства ацил-CoA-синтетазы (ACSM1), которые вместе с набором категоризирующих маркеров, которые преимущественно экспрессируются (AR , CD24) или не экспрессировали (bcl-2, GATA-3) с помощью апокринных метапластических поражений при доброкачественных поражениях молочной железы, оказались специфичными как для апокриновой протоковой карциномы in situ (ADCIS), так и для IAC [2], [16], [ 17], [19], [20]. Было показано, что эта апокринная подпись однозначно идентифицирует 13 из 14 ADCIS (92,9%) и 20 из 33 (60,6%) IAC в хорошо охарактеризованном наборе апокринных карцином [2], в котором выставлено более 90% опухолевых клеток цитологические особенности, характерные для апокринных клеток [21]. Здесь мы описываем два дополнительных маркера, связывающий жирные кислоты с жирной кислотой (FABP7) и гидроксиметилглутарил (HMG) -CoA-синтазу 2 (HMGCS2), который в сочетании с маркерами в сигнальной сигнатуре белка, описанной ранее [19], позволил идентифицировать ADCIS и IAC, которые не удались которые будут обнаружены в предыдущих исследованиях. Более того, наши результаты показывают, что HMGCS2, добавленный к сигнатуре рецептора стероидного гормона (ER- / PR- / AR +), идентифицирует апокринные опухоли других подтипов рака молочной железы с большей чувствительностью по сравнению с профилем стероидных рецепторов. Мы также представили подробный анализ иммуногистохимии (IHC) набора белков, соответствующих 10 генам, выбранным из транскриптомических сигнатур, которые в настоящее время характеризуют молекулярный апокриновый подтип [12], [13], [14], [22] для оценки комплементарности эти два подхода.

Чувствительность и специфичность антител являются критическими параметрами при разработке и разработке надежных анализов на основе ИГС для анализа и валидации потенциальных биомаркеров. Чтобы определить, являются ли антитела FABP7 и HMGCS2 достаточно специфичными с точки зрения окрашивания IHC для выявления доброкачественных и злокачественных апокринных поражений [2], [16], мы использовали трехструнную стратегию, разработанную в нашей лаборатории и подробно описанную в другом месте [23]: ( i) анализ потенциальной перекрестной реактивности 2D-вестерн-блоттингом (2D-WB), (ii) валидация масс-спектрометров соответствующих пятен белка, окрашенных серебром, наложенных на 2D-WB и (iii) эксперименты IHC с блокировкой антител с соответствующим белком / эпитоп. Этот подход сочетает в себе внутреннюю чувствительность и клеточное разрешение IHC, со спецификой идентификации 2D-WB и MS, а также общую способность анализа белка протеомики на основе геля [24].

В предыдущих исследованиях мы продемонстрировали сверхэкспрессию FABP7 и HMGCS2 апокриновыми клетками по сравнению с их обычными аналогами эпителиальных клеток груди [2]. Анализ 2D-PAGE / MS / 2D-WB проводили на тканевых лизатах, полученных от шести пациентов, и результаты для одной пары апокриновых кист / нормальных эпителиев показаны на рисунке 1. Как показано, антитело против HMGCS2 обнаружило несколько линий поезда белковые пятна аналогичного Mw (около 57 кДа) (фиг. 1A и C), совместимые с множественными посттрансляционными модификациями белка [25], [26]. Идентичность этих пятен как HMGCS2 была подтверждена MS-анализом (данные не показаны). Антитело, распознающее FABP7, обнаружило одно пятно с Mw ≅15 кДа (рис. 1А и D). Никакие белковые пятна, соответствующие положениям FABP7 и HMGCS2, не были обнаружены на двумерном геле нормальной ткани груди (рисунок 1B). Результаты показывают, что HMGCS2 и FABP7 распознаются соответствующими антителами, и, самое главное, перекрестная реактивность была обнаружена ни для HMGCS2, ни для FABP7 с любым из тысяч белков, разрешенных 2D PAGE, что демонстрирует высокую специфичность для этих антител. Кроме того, чтобы исключить возможность того, что анти-FABP7 может реагировать с некоторыми близкими гомологами из семейства белков FABP [27], мы провели 2D-WB с белковыми экстрактами из нескольких трехкратно отрицательных образцов рака молочной железы, в которых мы ранее наблюдали аберрантную экспрессию из трех других членов семейства белков FABP, а именно FABP3, FABP4 и FABP5 [23]. Как видно на рисунке S1, анти-FABP7 специально распознал только одно пятно, соответствующее FABP7, и перекрестная реактивность не была обнаружена с помощью FABP3, FABP4 или FABP5. Тождества всех белковых пятен определяли с помощью масс-спектрометрического анализа (данные не показаны). Высокая специфичность обоих антител была дополнительно подтверждена экспериментами IHC с блокировкой антител с соответствующим полноразмерным рекомбинантным белком (данные не показаны). Исходя из этих результатов, можно сделать вывод, что антитела против FABP7 и HMGCS2 распознают их родственные антигены с высокой специфичностью и, таким образом, могут быть включены в панель антител, используемых в экспериментах IHC, чтобы отличить тип клеток, которые экспрессируют интересующие белки в гетерогенном клинические образцы.

(А) 2-мерный серебристый гель белкового лизата из апокриновой микроцисты, вырезанной из биопсии опухоли пациента 95 (GrI; ER + / PR + / AR + / HER21 +). Позиции FABP7 и HMGCS2, идентифицированные методом масс-спектрометрии (MS), обозначены синими стрелками. Позиции апокринной дифференциации, маркеры, 15-PGDH и ACSM1, описанные в наших предыдущих исследованиях, обозначены черными стрелками для справки. (B) 2D серебристый окрашенный гель белкового лизата из дальнего нормального (примерно на 3-4 см от массы опухоли) повреждение молочной железы, вырезанное из мастэктомии пациента 121 (GrII; ER + / PR + / AR + / HER22 +). HMGCS2 и FABP7 были идентифицированы MS и обозначены синими стрелками. Показаны позиции HMGCS2, FABP7 (синяя стрелка) и 15-PGDH, и ACSM1 (черные стрелки). Позиции HMGCS2 и FABP7 на двумерном гелевом изображении (B) расположены путем сопоставления соответствующих изображений геля с помощью программного обеспечения PDQUEST. (C и D) 2D-вестерн-блотта лизата белка из той же апокриновой микроцисты, что и в (A), развивается либо с анти-HMGCS2, либо с антителами против FABP7.

Установив строгую специфичность антител, распознающих FABP7 и HMGCS2, мы исследовали их профили экспрессии IHC на последовательных участках поражений с различными формами доброкачественной апокриновой метаплазии. Таким образом, мы оценили процент положительности / отрицательности для HMGCS2 и FABP7 в 2 наборах образцов молочной железы, а именно: незлокачественная ткань молочной железы, рассеченная из областей, прилегающих к опухолям (28 пациентов с различными типами опухолей молочной железы, таблица S1) и 13 доброкачественных апокринных микроцист, полученных после операции (таблица S2). Экспрессия цитоплазматического FABP7 и HMGCS2, а также ядерного FABP7 считалась положительной, когда мы наблюдали более 60% цитоплазматической и более 1% ядерного окрашивания, соответственно. Репрезентативные образцы IHC показаны на рисунке 2. Ячейка и цитоплазматическое окрашивание FABP7 не оценивались независимо из-за ограниченного числа образцов, представленных в каждой группе. Как видно, нормальные концевые протоковые лобулярные единицы и нормальные протоки в областях груди, прилегающих к опухоли, показали положительность для обоих белков ни в просвете, ни в базальных / миоэпителиальных клетках (рис. 2A и B и рис. 2E и F). Однако области с морфологическими признаками апокринной дифференциации проявляли спорадически положительное окрашивание мозаикой (рис. 2C и G соответственно). Наиболее заметно, что апокринные кисты проявляют высокую иммунореактивность как для HMGCS2, так и для FABP7 (рис. 2D и H соответственно). Чтобы подтвердить эти наблюдения и обосновать внутриклеточную локализацию обоих белков, мы исследовали картину экспрессии HMGCS2 и FABP7 в апокринных кистах с помощью двойной иммунофлуоресценции (рис. 3). Как и ожидалось, нормальные эпителиальные клетки молочной железы почти не проявляли признаков окрашивания либо антителом (рис. 3, левая панель). Напротив, поражения с апокринной метаплазией (рис. 3, левая панель) и апокринные кисты (правая панель) были очень положительными для обоих белков. В совокупности эти эксперименты показали преимущественную экспрессию HMGCS2 и FABP7 при доброкачественных поражениях молочной железы, подвергающихся апокринной дифференциации. Кроме того, неапорические плоские кисты (тип II), которые были обнаружены в анализируемых поражениях, были полностью отрицательными как для HMGCS2, так и для FABP7 во всех случаях (данные не показаны).

Секции FFPE нормальных грудных и доброкачественных поражений груди с апокринной дифференциацией, смежными с опухолью, окрашивались антителами против FABP7 (верхняя панель) и HMGCS2 (нижняя панель). (A) и (E) показаны серийные участки нормальной ткани молочной железы. Люминальные и базальные / миоэпителиальные клетки обозначены соответственно красной и черной стрелками. (B) и (F) показаны участки больших нормальных протоков. (C) и (G) показывают серийные разделы повреждений молочной железы с доброкачественной апокриновой дифференцировкой (апокриновый аденоз). Положительные и отрицательные просветные клетки обозначены соответственно черными и зелеными стрелками. (D) и (H) показывают серийные участки повреждений с апокринными кистами. Апокринные кисты с апикальными мордами и нормальными маленькими протоками обозначены черными и зелеными стрелками соответственно. Увеличение: x10. Представительные области для каждого окрашивания показаны с более высоким увеличением (x20). Значения отсечки для FABP7 и HMGCS2 указаны в материалах и методах.

Косвенный двухклеточный иммунофлуоресцентный анализ нормального поражения молочной железы с апокриновой метаплазией (левая панель) и секциями апокринных кист (правая панель) реагировал с FABP7 (подпанели B и F) и HMGCS2 (подпанели C и G). Разделы контрастировали с ядерным пятном DAPI (синий канал). Слияние изображений отображается на подпанелях (D) и (H) соответственно.

Апокриновый рак

При апокриновом раке более 90% опухолевой массы составляют клетки с признаками апокринизации.

Нужно отметить, что данная форма не имеет практического значения, а только теоретический интерес.

Апокриновый рак не имеет особенностей клинического течения и прогноза.

Частота выявления рака зависит от метода исследования. При использовании световой микроскопии колеблется в пределах 0,3-4%, при электронном микроскопическом исследовании — 0,4%. При использовании иммуногистохимического маркера анти-GCDFP-15 частота выявления составляет 12-72%.

Апокриновый рак может быть представлен двумя типами клеток: А и В. Клетки типа А — крупные, с выраженной монотонной эозинофильной цитоплазмой, их ядра крупные, светлые, похожие на клетки зернисто-клеточной опухоли.

Клетки типа В подобны клеткам гистиоцитарно-макрофагального происхождения и клеткам сального (sebaceous) рака. Отличие клеток от рака последнего типа заключается в отсутствии мелких светлых вакуолей липидов, цитоплазма апокринового рака монотонно светлая.

Представляет большой интерес иммунопрофиль апокринового рака. Позитивная реакция с антителом GCDFP-15 сочетается с отсутствием рецепторов эстрогена и прогестерона. Хотя ER мРНК в избытке содержится в ядрах опухолевых клеток, сам белок в большинстве случаев не продуцируется. Апокринный рак в 97% случаев имеет рецепторы андрогенов.

Метапластический рак

Метапластические карциномы составляют менее 1% всех инвазивных раков молочной железы (РМЖ). По имеющимся данным средний возраст больных 55 лет.

Клинические признаки данной опухоли не отличаются от инвазивной протоковой карциномы. В большинстве случаев отмечают хорошо отграниченную опухоль размером 3-4 см, однако существуют образования более 20 см, которые могут смещать сосок и изъязвлять кожу. На маммограмме большинство случаев рака метапластического типа выглядит в виде четко очерченного узла, иногда с микрокальцинатами.

Опухоль плотная на ощупь, хорошо отграничена от окружающей ткани. Зоны с плоскоклеточной или хондроидной дифференцировкой на поверхности разреза серого цвета, блестящие. В толще больших плоскоклеточных опухолей может находиться одна большая киста или несколько мелких (фото 80).

Фото 80. Внешний вид злокачественной листовидной опухоли, содержащей малигнизированный эпителиальный и стромальный компоненты

В зависимости от морфологического строения метаплacтические карциномы разделяют на подтипы: плоскоклеточный рак, аденокарпинома с веретеноклеточной метаплазией, аденосквамозная (железисто-плоскоклеточная) карцинома, смешанная эпителиально/мезенхимальная метапластическая карцинома, высокодифференцированная железисто-плоскоклеточная карцинома и другие.

Метапластическая плоскоклеточная карцинома молочной железы полностью построена из малигнизированного плоского эпителия с признаками ороговения или без них. Как и в других органах, плоскоклеточный рак может быть представлен веретенообразными клетками (фото 77, 78). Однако для установления диагноза необходимо исключить рак кожи или метастаз плоскоклеточного рака.

Фото 77. Метапластический рак. Видны очаги плоскоклеточной метаплазии с ороговением. Гематоксилин-эозин, х 100

Фото 78. Метапластический рак. Опухоль из веретенообразных клеток с очагами плоскоклеточной метаплазии. Гематоксилин-эозин, х 100

Плоскоклеточный рак молочной железы делят на фенотипы: крупноклеточный ороговевающий, неороговевающий, веретеноклеточный и акантотический. Возможны комбинации этих типов. Наиболее высокодифференцированные клетки часто ограничивают кистозные полости, в ходе распространения опухолевых клеток в окружающую строму эти клетки принимают всретеновидную форму и теряют черты, характерные для плоского эпителия.

В участках веретеноклеточной карциномы нередко отмечают пролиферацию стромальных клеточных элементов. Степень дифференцировки плоскоклеточной карциномы молочной железы зависит в основном от ядерной атипии.

При веретеноклеточном и акантотическом вариантах рака необходимо иммуногистохимическое подтверждение их эпителиальной природы. Эпителиальные опухолевые клетки дают позитивную реакцию с высокомолекулярными цитокератинами (СК5 и CK34betaE12), но негативную с маркерами сарком. Практически во всех метапластических карциномах молочной железы не выявляют рецепторов эстрогена и прогестерона (фото 77-79).

Аденокарцинома с веретеноклеточной метаплазией — это инвазивная карцинома с выраженной веретеноклеточной трансформацией (фото 79). Веретеновидныс клетки скорее всего образуются из железистого эпителия. Эту опухоль диагностируют главным образом у жен-шин в постменопаузальный период.

Фото 79. Метапластический рак. Опухоль из веретенообразных клеток. Гематоксилин-эозин, х 100

Опухоль состоит из тубулярных структур аденокарциномы, смешанных с опухолевыми веретеновидными клетками. Всретеновидные клетки имеют позитивную реакцию с эпителиальными маркерами, в том числе с цитокератином 7, но не с цитокератинами 5 и 6 или другими маркерами плоскоклеточной и миоэпителиальной дифференцировки.

Аденосквамозная (железисто-плоскоклеточная) карцинома — инвазивная карцинома с зонами хорошо развитых трубчато-железистых образований и широко распространенными солидными гнездами плоского эпителия.

Участки плоскоклеточной дифференцировки отмечали в 3,7% случаев инвазивной протоковой карциномы молочной железы, однако большая доля плоскоклеточной карциномы в опухолевой массе отмечается редко. Плоскоклеточный компонент, как правило, ороговевающий, однако зоны с выраженным ороговением могут соседствовать с участками неороговевающего рака.

Плоскоклеточный компонент дает отрицательную реакцию с антителами, выявляющими рецепторы эстрогена и прогестерона, в то время как протоковый компонент этих опухолей чаще позитивную.

Высокодифференцированная железисто-плоскоклеточная карцинома — это вариант метапластической карциномы, морфологическое строение которой похоже на аденосквамозную карциному кожи. Поэтому этот тип рака некоторые авторы классифицировали как сирингоматозную плоскоклеточную опухоль. Другие авторы обозначали ее как инфильтративную сирингоаденому с часто рецидивирующим после локального иссечения течением.

Возрастной диапазон заболевания широк. Опухоль, как правило, выявляют в виде небольшой пальпируемой массы размером от 5 до 80 мм.

Строма построена из бледных веретеновидных клеток. Стромальный компонент может содержать значительное количество коллагена, быть гиалинизированным, иметь клеточное строение, изредка выявляют фокусы хрящевой и костной ткани.

Высокодифференцированную железисто-плоскоклеточную карциному могут диагностировать в ассоциации с центральной склерозирующей пролиферацией (типа радиального рубца), склерозирующими папиллярными поражениями или склерозирующим аденозом.

Частота протоковой аденокарциномы in situ, ассоциированной с высокодифференцированной железисто-плоскоклеточной карциномой, вариабельна. Эти опухоли редко экспрессируют рецепторы эстрогена.

Аденосквамозный рак, как правило, имеет очень хороший прогноз, но в ряде случаев может давать рецидивы, что связано с неадекватностью локального иссечения. Метастатическое поражение лимфатических узлов отмечают редко.

Фото 81. Смешанная эпителиально-мезенхимальная опухоль с участком рабдоидной дифференцировки. Гематоксилин-эозин, х 100

Фото 82. Смешанная эпителиально-мезенхимальная опухоль, рабдоидная дифференцировка. Экспрессия Myogenina (клон F5D, производство DAKO). Иммуногистохимическое окрашивание, система визуализации EnVision, хромоген DAB. Отмечается позитивное окрашивание ядра опухолевых клеток, что характерно для РМЖ, х 200

Фото 83. Смешанная эпителиально-мезенхимальная опухоль, участок с остеогенной дифференцировкой. Гематоксилин-эозин, х 100

Фото 84. Карциносаркома молочной железы. Гематоксилин-эозин, х 100

Верстеноклеточные элементы часто экспрессируют цитокератины, хондроидные элементы белок S-100, однако могут отмечать коэкспрессию цитокератинов. Гладкомышечный актин в этих опухолях не выявляют. Как правило, рецепторы эстрогена и прогестерона как в участках аденокарциномы, так и мезенхимальной дифференцировки отсутствуют.

В случаях низкой дифференцировки карциносарком мезенхимальный компонент теряет любую иммунореактивность.

Дифференциальную диагностику между различными вариантами сарком и карциносаркомой проводят с помощью иммуногистохимических исследований.

Ангиосаркома по морфологическому строению похожа на веретеноклеточную плоскоклеточную карциному, однако наличие участков сквамозной дифференцировки облегчает диагностику. Наличие участков эпителиальной опухоли подтверждает негативная реакция с сосудистыми эндотелиальными маркерами (CD34, CD31) и позитивная — с цитокератинами.

Плоскоклеточную и железисто-плоскоклеточную карциному следует отличать от плеоморфной карциномы, для которой характерна смесь любого вида роста с большим количеством причудливых гигантских клеток; это важно, так как плеоморфная карцинома более агрессивна, чем любая разновидность плоскоклеточной или железисто-плоскоклеточной карциномы молочной железы.

Аденокарциному с хондроидной дифференцировкой нужно отличать от плеоморфной аденомы. Последняя неизменно имеет миоэпителиальный компонент (который иногда может доминировать), растущий вокруг пространств, ограниченных доброкачественными эпителиальными клетками. Миоэпителиальные клетки не определяют в аденокарциномах с хондроидной дифференцировкой.

Большинство известных метапластических карцином имели размер более 3-4 см. Метастазы в регионарных лимфатических узлах выявляли относительно редко. В подмышечные лимфатические узлы метастазируют приблизительно 10-15% опухоли с плоскоклеточной метаплазией, около 19-25% с костно-хрящевой. Отдаленные метастазы отмечены в 21 % случаев смешанной эпителиально-мезенхимальной метапластической карциномы.

Метапластические карциномы в лимфатических узлах сохраняют кроме участков рака и очаги метаплазии, как и в первичной опухоли.

Карциносаркомы очень агрессивные опухоли. При этом эпителиальный и мезенхимальный компоненты опухоли могут метастазировать как совместно, так и поодиночке.

5-летняя выживаемость больных карциносаркомами с костно-хряшевой дифференцировкой составляет 28-68%. Выживаемость больных с верстеноклеточной или плоскоклеточной карциномой составляет 5 лет в 63% случаев. Вовлечение лимфатических узлов в опухолевый процесс всегда связано с более агрессивным клиническим течением.

Среди плоскоклеточных карцином акантотический вариант является самым агрессивным.
На сегодня существует недостаточно информации об эффективности лечения метапластических карцином.

Л.М. Захарцева, М.В. Дятел, А.В. Григорук