Карбоплатин при раке молочной железы

Больные операбельным раком молочной железы с тройным негативным фенотипом демонстрируют наихудшие отдаленные результаты за счет высокого метастатического потенциала опухоли и ограниченного арсенала системного воздействия для элиминации микрометастазов [1]. Только проведение химиотерапии на предоперационном этапе или адъювантно способно улучшить прогноз этих больных. Проведенные исследования показали, что больные с полной морфологической регрессией после предоперационной химиотерапии имеют высокий шанс выздоровления в сравнении с больными, не достигшими полной регрессии. Поэтому актуальной представляется задача разработки эффективных режимов предоперационной химиотерапии, способной индуцировать полную морфологическую регрессию у большинства больных с тройным негативным фенотипом. Ранее было показано, что для этих больных обязательным для включения в схемы химиотерапии являются антрациклины и таксаны. Наиболее часто используется последовательное назначение 4 курсов доксорубицина и циклофосфана (АС) и 12 еженедельных введений паклитаксела. Было сделано предположение, что кроме паклитаксела и антрациклинов опухоли с тройным негативным фенотипом могут быть чувствительны и к другим ДНК-повреждающим препаратам, например, производным платины. В двух рандомизированных исследованиях II фазы было показано, что добавление карбоплатина к паклитакселу способно увеличить частоту полных морфологических регрессий [2,3]. Несмотря на полученные результат, добавление производных платины к режимам предоперационной химиотерапии не получило большого распространения. Клеточные энзимы PARP участвуют в распознавании и репарации однонитиевых разрывов ДНК вследствие воздействия препаратов платины. Назначение PARP-ингибиторов, блокирующих процесс репарации однонитевых разрывов, приводит к многочисленным нарушениям структуры ДНК с образованием потенциально смертельных для клетки двухнитевых разрывов ДНК [4]. Теоретически это должно проводить к потенцированию противоопухолевого эффекта платины. Кроме того, у большинства больных тройным негативным фенотипом обнаруживается нарушение гомологичной репарации ДНК вследствие мутации генов BRCA1/2, других генов, участвующих в восстановлении двухнитевых разрывов ДНК (гены CHECK2, PALB, RAD51 и другие), или метилирования промотеров вышеперечисленных генов. Это делает перспективным назначение этим больным PARP-ингибиторов совместно с производными платины. В исследовании I-SPY 2 изучалась эффективность различных добавлений новых препаратов к стандартной комбинации 12 недель паклитаксела и 4 курсов АС в качестве предоперационной химиотерапии у больных раком молочной железы с тройным негативным фенотипом [5]. Добавление PARP-ингибитора велипариба и карбоплатина к введению паклитаксела в течение 12 недель увеличило частоту полных морфологических регрессий по сравнению со стандартной комбинацией с 26% до 51%. Это послужило основанием для проведения рандомизированного исследования BrighTNess, в котором изучалась целесообразность добавления PARP-ингибитора велипариба и карбоплатина к стандартной комбинации паклитаксела и AC при проведении предоперационной химиотерапии [6].

В исследование включались больные раком молочной железы c тройным негативным фенотипом, стадией II-III (T1N1-2 и T2-4N0-2). Для подтверждения наличия метастазов в подмышечных лимфоузлах требовалась пункционная биопсия с цитологическим или морфологическим исследованием. Всем больным определяли наличие мутации генов BRCA1/2. Рандомизация на три группы в соотношении 2:1:1 проводилась с учетом мутации генов BRCA1/2, наличия метастазов в подмышечные лимфоузлы и планируемого назначения АС каждые 2 или 3 недели. В первой группе больные на этапе еженедельного введения паклитаксела в дозе 80 мг/м 2 в течение 12 недель получали карбоплатин в дозе AUC×6 каждые 3 недели 4 введения и велипариб 50 мг внутрь 2 раза в день в течение 12 недель. Во второй группе к паклитакселу добавляли только карбоплатин в вышеуказанных дозах. Третья группа была контрольной и получала только паклитаксел. После окончания 12 недель все больные получали комбинацию AC (доксорубицин 60 мг/м 2 и циклофосфан 600 мг/м 2 ) каждые 2 или 3 недели 4 цикла. Оперативное лечение проводилось в интервале 2-8 недель после окончания предоперационной терапии. Основным критерием эффективности предоперационной терапии была частота полной морфологической регрессии опухоли в первичном очаге и региональных лимфоузлах. Дополнительными критериями эффективности были безрецидивная и общая выживаемости, частота выполнения органосохранных операций у больных, которым изначально предполагалось выполнение мастэктомии, а также токсичность. В опубликованной в Lancet Oncology статье приводятся сведения о влиянии изученных комбинаций препаратов на частоту морфологически полных регрессий опухоли и токсичность терапии.

В исследование было включено 634 больных: в группу паклитаксела, карбоплатина и велипариба – 316 больных, в группу паклитаксела и карбоплатина – 160, в группу паклитаксела – 158. Медиана возраста включенных больных составила 50 лет, 93 (15%) больных имели герминальную мутацию генов BRCA1/2, у 453 (72%) диагностирована T2 и у 268 (42%) имелись метастазы в подмышечные лимфоузлы.

Всего у 309 (49%) больных из 634 включенных в исследование была достигнута морфологически подтвержденная полная регрессия опухоли. Частота полной морфологической регрессии составила: в группе паклитаксела, карбоплатина и велипариба – 53%, в группе паклитаксела и карбоплатина – 58% и в группе паклитаксела – 31%. Разница между группами с включением карбоплатина (1 и 2) и группой с включением паклитаксела (группа 3) была статистически достоверной. В то же время не отмечено разницы между группами 1 и 2. Это означает, что увеличение частоты морфологически полных регрессий произошло за счет добавления к паклитакселу карбоплатина, а не вилипариба.

Таблица 1. Результаты исследования BrighTness [6].

Паклитаксел + карбоплатин + велипариб	Паклитаксел + карбоплатин	Паклитаксел
Число больных	316	160	158
pCR	53%	58%	31%
Мутация BRCA1/2:
– есть	57%	50%	41%
– нет	53%	59%	29%
Метастазы в аксиллярные л/у:
– N0	61%	62%	33%
– N1-2	44%	52%	29%
Введение АС:
– каждые 2 нед.	56%	56%	31%
– каждые 3 нед.	50%	59%	31%
Досрочное прекращение терапии на этапе паклитаксела	24%	12%	17%
Частота побочных эффектов 3-4 ст.	71%	68%	15%

Частота достижения полных регрессий в зависимости от стратификационных факторов представлена в таблице 1. Всего 47 (51%) из 92 больных с наличием герминальной мутации BRCA1/2 достигли полной морфологической регрессии опухоли в сравнении с 48% (262 из 542 пациентов) с диким типом BRCA1/2. У больных с герминальной мутацией BRCA1/2 добавление велипариба лишь несущественно увеличивает частоту полных регрессий. При этом от добавления карбоплатина выигрывают в равной степени как больные с мутированным, так и с диким типом генов BRCA1/2. Ожидаемо эффективность предоперационной терапии была выше у больных с отсутствием поражения аксиллярных лимфоузлов. Сокращение интервалов между курсами AC с 3 до 2 недель не сказалось на результатах лечения.

Досрочное прекращение лечения на этапе введения паклитаксела отмечено у 24% больных при добавлении карбоплатина и велипариба, при добавлении карбоплатина – у 12% пациенток и у 17% – при введении только паклитаксела. Основной причиной досрочного прекращения первого этапа и перехода к введению АС были токсичность и прогрессирование опухолевого процесса. Добавление к паклитакселу карбоплатина, а также карбоплатина и велипариба существенно увеличило частоту осложнений 3-4 степени, наблюдаемую на всем протяжении предоперационной терапии, – с 15% до 68-71%. Основными проявлениями токсичности были нейтропения, тромбоцитопения и анемия, а также фебрильная нейтропения, наблюдаемая чаще на этапе проведения AC. В связи с высокой частотой редукции дозы карбоплатина с AUC×6 до AUC×5 по причине гематологической токсичности авторы предлагают изначально использовать меньшую дозу для проведения предоперационной химиотерапии.

Таким образом, проведенное рандомизированное исследование убедительно доказывает целесообразность добавления производных платины, в частности, карбоплатина, к стандартным комбинациям антрациклинов и паклитаксела при проведении предоперационной химиотерапии тройного негативного рака молочной железы. От добавления карбоплатина выигрывают все больные тройным негативным фенотипом независимо от наличия или отсутствия герминальной мутации в генах BRCA1/2. В то же время, добавление велипариба не привело к увеличению частоты морфологически подтвержденной полной регрессии опухоли. Добавление карбоплатина, кроме увеличения частоты полных регрессий, привело к существенному увеличению частоты гематологических осложнений . При этом не отмечено ни одного смертельного случая по причине токсичности в этом исследовании. Продолжается наблюдение за больными для оценки безрецидивной и общей выживаемости, знания о которых важны для окончательных выводов о влиянии добавления производных платины на прогноз операбельных больных раком молочной железы с тройным негативным фенотипом. Но уже сегодня проведенное исследование подтвердило ранее полученные в ходе исследований II фазы данные о том, что добавление производных платины позволяет существенно увеличить частоту полных морфологических регрессий опухоли при проведении предоперационной химиотерапии в этой популяции больных.

Ключевые слова: рак молочной железы, тройной негативный фенотип, предоперационная химиотерапия, карбоплатин, PARP-ингибиторы, велипариб.

Другие препараты платины: цисплатин, оксалиплатин, липоплатин, сатраплатин, недаплатин, пикоплатин, циклоплатам, триплатина тетранитрат.

Карбоплатин представлен под коммерческим названием Параплатин. Поговорим о том, при каких онкологических заболеваниях применяют данный препарат, как проводят лечение, какие возможны побочные эффекты, и как их можно предотвратить и контролировать.

При каких типах рака применяют

Список показаний достаточно широк. Карбоплатин применяют при раке легких (мелкоклеточном и немелкоклеточном), головы и шеи, яичников, тела и шейки матки, молочных желез, мочевого пузыря, яичек. Препарат эффективен при герминогенных опухолях, мягкотканной саркоме, меланоме.

Как карбоплатин уничтожает раковые клетки?

Среди всех препаратов платины лучше всего изучен механизм действия цисплатина. Считается, что карбоплатин действует примерно аналогичным образом. Он связывается с ДНК, способствует формированию сшивок внутри спирали и между цепочками, между ДНК и белковыми молекулами. Из-за этого поврежденная ДНК не может быть восстановлена, нарушается ее репликация (синтез новой ДНК), которая необходима для клеточного деления. Раковая клетка перестает размножаться, запускается апоптоз — запрограммированная клеточная смерть.

Как проводят лечение?

Карбоплатин вводят внутривенно разными способами:

Через капельницу.
Через центральный венозный катетер.
Через инфузионную порт-систему. Она представляет собой небольшую емкость, напоминающую по форме монету. Одна из стенок этого резервуара представлена мембраной из полимерного материала. Врач делает разрез на коже, помещает внутрь резервуар и соединяет его катетером с веной. Рану ушивают. Впоследствии, когда нужно ввести препарат, кожу с мембраной протыкают с помощью специальной иглы. Обычно инфузионные порт-системы применяют у пациентов, которые нуждаются в длительном лечении.

Процедура введения препарата продолжается около часа.

Обычно курс лечения состоит из 4–6 циклов.

Важно правильно рассчитать дозировки и график введения химиопрепарата. Лечащий врач должен учитывать рост и вес пациента, общее состояние здоровья, сопутствующие заболевания, индивидуальную переносимость.

Иногда, например, при раке яичников, карбоплатин вводят внутрибрюшинно — через прокол в стенке живота.

В среднем карбоплатин находится в крови в течение 3,5 часов.

Концентрация платины в составе молекулы препарата в плазме крови существенно превышает ее концентрацию в свободном виде.

Карбоплатин связывается с плазменными белками и в течение длительного времени покидает организм, главным образом через почки. Период его полувыведения — не менее 5 суток. У больных с клиренсом креатинина (КК) 60 мл/мин или более примерно 70% введенной дозировки выводится в составе мочи спустя 12–16 часов. В суточной моче обнаруживается платина в составе карбоплатина, и лишь от 3 до 5% введенной дозировки выводится с мочой спустя 24–96 часов.
При снижении КК падает и почечный клиренс препарата. Поэтому пациентам с КК менее 60 мл/мин дозировки карбоплатина нужно уменьшать.

Возможные побочные эффекты

Побочные эффекты напрямую зависят от дозировки препарата. Как правило, они легко прогнозируемы, и их вполне можно держать под контролем. В Европейской клинике есть такое правило: каждый пациент должен переносить курс химиотерапии комфортно. Для этого врачи тщательно подбирают препараты и дозы, назначают поддерживающую терапию.

Тяжелые побочные эффекты при лечении карбоплатином развиваются очень редко. Все они обратимы, по завершении лечения пациент приходит в норму.

Поговорите с врачом до начала лечения. Спросите, какие побочные эффекты возможны в вашем случае, что можно сделать, чтобы их предотвратить, как с ними бороться.

Перед тем как начинать курс химиотерапии карбоплатином, врач назначит общий и биохимический анализы крови. Проводят пробу Реберга — она нужна для оценки клиренса креатинина и функции почек. Анализы повторяют во время и по завершении лечения.

Нужно немедленно обратиться к врачу, если у вас возникли такие симптомы, как:

Озноб и повышение температуры более 38 °C.
Одышка, затрудненное дыхание.
Боль в грудной клетке.

Другие возможные симптомы не требуют экстренной помощи, но о них тоже нужно рассказать доктору: примеси крови в стуле или моче, черный дегтеобразный стул, кровотечения, синяки на коже, частый (4–6 раз в сутки) жидкий стул, язвы во рту и на губах, боль в животе, судороги в мышцах, повышенная утомляемость, головокружение.

Если во время курса лечения вам пришлось обратиться к стоматологу или к другому врачу, обязательно предупредите, что вы получаете химиотерапию.

Любые химиопрепараты могут причинить вред плоду, и карбоплатин не исключение. Нельзя планировать беременность за несколько месяцев до начала курса лечения, во время него и несколько месяцев спустя. Если вы ведете половую жизнь, нужно использовать контрацепцию. Грудное вскармливание тоже строго противопоказано.

Карбоплатин может привести к нарушению репродуктивной функции. Если вы планируете завести ребенка после лечения, нужно заранее обсудить этот вопрос с врачом.

Здравствуйте, Анна. Да, согласен, что повторять лечение таксанами вероятно бесмысленно. Возможно я бы также рассмотрел вопрос о назначении авастина с кселодой. Возможно, рекомендовал Кселоду в монорежиме. Есть еще вариант использования Тецентрика - препарата для лечения трижды негативного рака молочной железы.

Что касается клинических исследований, то мы открыли центр по лечению трижды негативному раку молочной железы, но там в исследование можно взять пациентов, у которых период без прогрессирования составил более 1 года (с момента последнего введения таксанов). В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.

Публикация от Дмитрий Красножон (@dmitriikrasnozhon) 17 Янв 2020 в 8:58 PST

Здравствуйте, Татьяна Васильевна. Очевидно, что речь идет о метастатическом поражении костей таза и бедренной кости. Если по данным иммуногистохимического исследования опухоль гормонозависимая, то действительно в таком случае можно назначить гормонотерапию (анастразол или летрозол) и золендроновую кислоту - препарат, который эффективен при метастатическом поражении костей. Эффект при таком случае возникает не сразу - обычно через 2-3 месяца - сначала уменьшается болевой синдром, потом постепенно уменьшается размер опухоли и только затем уже пациент может самостоятельно передвигаться. В подобном случае я бы рекомендовал провести контрольное обследование (компьютерная томография) через 2-3 месяца после начала лечения. В подобном случае я бы также рассмотрел вопрос о назначении дополнительно к гормонотерапии рибоциклиба или палбоциклиба. Препараты дорогостоящие, однако в список жизненно-важных препаратов они входят. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.

Здравствуйте, Елена. В подобном случае, после дообследования, конечно. Я бы рассмотрел вопрос о назначении Халавена (эрибулин). Можно рассмотреть вопрос о назначении гемцитабина. В идеале, конечно, провести лечение с использованием Тецентрика - препарата для лечения трижды негативного рака молочной железы. К сожалению, он достаточно дорогой и недоступный в рамках даже дополнительного лекарственного обеспечения. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.

Здравствуйте, Инна. Обычно при метастатическом раке молочной железы (4 стадия) лечение проводят до тех пор, пока позволяет токсичность и до прогрессирования. Если при лечении был достигнут частичный или полный регресс (максимальный), то можно дополнительно провести еще 2 курса и далее перевести пациента только на таргетную и/или гормонотерапию, если таковая показана. Чтобы ответить на ваш вопрос детально - надо смотреть вас, смотреть все снимки (компьютерная томография), которые были выполнены до и в ходе лечения.

Карбоплатин используется не только при раке легкого, он широко используется и при раке молочной железы, причем уже много лет.

Думаю, что вам будет интересна моя книга "Рак молочной железы. Ответы на вопросы", которую можно получить с любым заказом от 3 тысяч рублей в интернет-магазине Бинтофф.Ру (http://www.bintoff.ru), а также в клиниках, где я веду прием (см. расписание приема) или в рабочие дни в Клинике высоких медицинских технологий (Санкт-Петербург, ул. Кораблестроителей, 20, ресепшен). Книгу можно всегда получить в отделении, где я работаю. Для этого необходимо просто прийти в среду после 16 часов, обратиться ко мне и без всяких условий я вам ее подарю.

Здравствуйте, Альбина. Речь идет о трижды негативном раке молочной железы. Лечение, на мой взгляд, пошло нестандартным вариантом и в принципе надо было изначально выполнять биопсию с получением гистологического и иммуногистохимического исследования. После чего начинать лечение с химиотерапии. Конечно, после подвтерждения диагноза надо было выполнять расширенное обследование с целью уточнения распространенности опухолевого процесса.

В настоящее время надо проводить ПЭТ КТ и оценивать эффективность проведенного лечения - есть эффект или нет и по большому счету надо продолжать химиотерапию и думать о назначении Халавена или Кселоды, возможно назначение навельбина. Также я бы рассмотрел вопрос об участии в клиническом исследовании с новыми препаратами для лечения трижды негативного рака молочной железы.

Химиотерапия может быть неэффективна в связи с тем, что опухоль очень агрессивна. Вряд ли возможна ситуация, когда сама химиотерапия за счет воздействия на иммунную систему приводит к прогрессированию.

Опыт лечения трижды негативного рака молочной железы у меня есть и в клинике он есть, но вы должны понимать, что речь идет о 4 стадии рака молочной железы и принципиально на данной стадии рак молочной железы считается неизлечимым. Назначаемое лечение может продлить жизнь пациентки, но при трижды негативном раке молочной железы удается продлить жизнь при 4 стадии даже на 1 год далеко не всегда. При метастазах в печень мы в последнее время стали использовать эмболизацию очагов в печень. Определенные позитивные результаты есть.

По поводу последнего вопроса - решать вам, точнее надо решать его вместе, обсуждать с вами. Невозможно заочно советовать человеку бросить лечение. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.

Здравствуйте, Маргарита. Речь идет о 4 стадии рака, однако понять о 4 стадии рака молочной железы или легкого сложно. Надо полагать, что если речь идет о метастазах рака молочной железы, то ситуация более благоприятная, если речь идет о метастазах рака легкого. Прогноз в отношении выздоровления в любом случае неблагоприятный. При наличии отдаленных метастазов рака молочной железы заболевания считается неизлечимым, однако если лечение эффективно, то можно добиться длительной ремиссии. По поводу химиотерапии - в принципе я согласен с данным лечением. Я бы рассмотрел также вопрос о назначении таксанов (паклитаксел или доцетаксел) в подобной ситуации. Также надо регулярно проводить оценку эффективности лечения с помощью ПЭТ КТ. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.

Здравствуйте, Наталья. Если на фоне проведения лечения появляются новые метастатические очаги, то надо полагать, что назначенное лечение неэффективно и надо думать о смене лечения. Я бы в подобном случае рассмотрел бы вопрос о смене линии гормонотерапии - подумал бы о назначении фазлодекса, а также заменил бы золендроновую кислоту на деносумаб (Эксджива). Конечно, если ортопед может выполнить вертебропластику, то она была бы очень уместна. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.

Здравствуйте, Дарья. Да, согласен с мнением врачей из Израиля. Если опухоль чувствительна к таргетной терапии, то, конечно, оптимально проводить химиотерапию в сочетании таргетными препаратами. Такая схема действительно очень эффективна, правда в российских реалиях доступна далеко не всегда. Яичники при таких значениях уровня рецепторов к эстрогенам и прогестерону я бы не стал удалять.

Особое внимание я бы уделил необходимости проведения оценки эффективности лечения. Обычно назначается в подобных случаях компьютерная томография органов грудной и брюшной полости каждые 8-12 недель лечения.

В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.

Здравствуйте, Елена. В настоящее время речь идет о 4 стадии рака молочной железы. Если после проведения терапии Фазлодексом возникло прогрессирование, то, конечно, на этом возможности химиотерапии завершаются. Надо бы, конечно, уточнить вопрос о том, проводилась терапия тамоксифеном или нет. Еще один вариант гормонотерапии - относится в настоящее скорее к экзотическим - назначение тестерона. Используется такая терапия редко, конечно (последний случай такого лечения я видел, только тогда, когда учился в клинической ординатуре, а было это лет 20 назад).

Что касается предложенной схемы лечения, то такой вариант возможен. Кстати, схема МММ не так плохо переносится, как об этом говорят. Хорошо бы ее, конечно, проводить в стационаре (на метотрексат редко, но бывают очень тяжелые реакции непереносимости). Что касается замены золендроновой кислоты на деносумаб, то если это возможно, я сделал такую замену.

По поводу оценки эффективности лечения - надо ее обязательно проводить каждые 8-12 недель лечения, желательно проводить компьютерную томографию. Хорошо бы проводить сцинтиграфию костей 1 раз в 6 месяцев. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.

Здравствуйте, Александра. 1. Можно, конечно, такую замену произвести, но у афинатора на порядок больше побочных эффектов, чем у палбоциклиба. По поводу профилактики тромбоэмболических осложнений - надо советоваться с врачом, рассмотривать вопрос о назначении кардиомагнила, варфарина и др. препаратов для "разжижения крови", а точнее препаратов, улучшающих реологические свойства крови.

Афинитор используется в лечении рака молочной железы, это противоопухолевый препарат. В практику он вошел не так давно и в силу своей дороговизны используется на так часто. Лечение при 4 стадии рака назначается либо до прогрессирования (ухудшения), либо до тех пор, пока позволяют побочные эффекты. Поэтому так важно регулярно наблюдать пациента и регулярно проводить исследования с целью оценки эффективности лечения. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.

В.Б. Кондратьев
Медицинская академия последипломного образования, Санкт-Петербург

Хотя метастатический (МТС-ий) рак молочной железы (РМЖ) рассматривается как инкурабельное заболевание, эффекты паллиативных методов противоопухолевого лечения могут быть примечательными. Важной частью специального лечения МТС-го РМЖ является химиотерапия (ХТ), при составлении программ которой необходимо ориентироваться на наиболее эффективные при данной патологии цитостатики, методики и комбинации их назначения.

Традиционно обсуждается вопрос (в свете известных преимуществ комбинированной ХТ) о целесообразности использования на разных этапах ведения больных МТС-им РМЖ отдельных цитостатиков, моноХТ. Данная методика ХТ не потеряла своей значимости в определенных клинических ситуациях, когда, при доказанной в целом большей эффективности полиХТ, приходится констатировать у конкретной больной развитие на предыдущих этапах лечения резистентности к целому ряду цитостатиков. В этих случаях при проведении ХТ определенных линий приходится ориентироваться на варианты моноХТ с использованием препаратов, которые больная ранее не получала.

Известно более 20-25 цитостатиков, которые при их назначении в виде моноагента приводят при МТС-ом РМЖ к достижению полных и частичных ремиссий (Рм) с частотой от 20% и выше.

Используемые в схеме CMF цитостатики (циклофосфан, метотрексат, 5-фторурацил) эффективны у 30-35% больных, однако стандартные режимы моноХТ этими препаратами не оправданы, и целесообразно использование именно трехкомпонентной комбинации в сочетании с кортикостероидами.

Отдельного обсуждения требуют варианты методик назначения фторпиримидинов. Установлено, что более высокие результаты лечения можно ожидать при применении режимов пролонгированной инфузии 5-фторурацила. Описаны случаи достижения Рм за счет пролонгированного внутривенного назначения фторпиримидина у больных, которые демонстрировали прогрессирование заболевания на фоне цикловой полиХТ по схеме CMF со струйными введениями 5-фторурацила. Данная методика может быть рекомендована при МТС-ом РМЖ в качестве альтернативной ХТ III-V линии. Созданы цитостатики, являющиеся предшественниками (prodrug) 5-фторурацила, При ежедневном назначении внутрь они воспроизводят пролонгированное воздействие рассматриваемого антиметаболита. К ним относятся UFT и капецитабин.

Вариантом усовершенствования лекарственной формы хорошо известного фторафура является препарат UFT, представляющий собой комбинацию инертного в отношении опухоли урацила с фторафуром в молярном соотношении 4:1, благодаря чему 80% активности фермента дегидропиримидиндегидрогеназы, разрушающего фторпиримидины, расходуется на взаимодействие с урацилом; это приводит к повышению концентрации в организме фторафура и более высокой частоте противоопухолевых эффектов (при РМЖ в 24-40% случаев). Имеются данные об эффективности UFT при резистентности к антрациклиновым антибиотикам у 19-29% больных МТС-им РМЖ. Можно использовать дополнительный фактор повышения активности фторпиримидинов при РМЖ, назначая 5-фторурацил и UFT в сочетании с фолинатом кальция (лейковорином). Уже продемонстрирована высокая эффективность (от 55% до 100% объективных ответов) комбинаций винорельбин + 5-фторурацил + лейковорин, паклитаксел + UFT + лейковорин, доцетаксел + 5-фторурацил + лейковорин.

Капецитабин — новый препарат с оригинальным механизмом действия, в основе которого лежит превращение промежуточных метаболитов цитостатика в 5-фторурацил именно в опухолевых клетках, что обеспечивает высокую концентрацию фторпиримидина в очагах поражения. Эффективность капецитабина при МТС-ом РМЖ составляет 24-40%. Имеются сообщения о возможности достижения 20% Рм у больных, резистентных как к антрациклиновым антибиотикам, так и к таксанам, то есть моноХТ капецитабином может рассматриваться в качестве одной из стандартных программ при проведении ХТ IV-V линии.

Антрациклиновые антибиотики доксорубицин и эпирубицин по показателям эффективности моноХТ РМЖ находятся в лидирующем положении наряду с таксанами и винорельбином. При стандартной методике назначения доксорубицина (60-75мг/м2/3 нед.) частота объективных ответов составляет 40-50% при I линии лечения МТС-го РМЖ. При использовании эпирубицина аналогичные результаты достигаются в случае назначения более высоких доз антибиотика — 75-100мг/м2 и даже 120мг/м2. В зависимости от общего состояния, сопутствующей патологии и возраста больных могут обсуждаться варианты фракционного назначения антрациклинов (1/2-1/3 от стандартной дозы еженедельно) с ожидаемым определенным снижением показателей эффективности, но сохранением вероятности достижения Рм. Доказана более высокая эффективность (50-70% Рм) применения антрациклинов в комбинации с алкилирующими агентами, антиметаболитами, винкаалкалоидами (схемы AC, FAC, FEC, CAF, CAMF и др.). Разработка программ более эффективной ХТ строится на клинической апробации комбинаций новых активных при РМЖ цитостатиков именно с антрациклинами. С точки зрения достижения противоопухолевых эффектов при соотношении разовых доз доксорубицина и эпирубицина 1:1,5-2 антибиотики идентичны.

По своей химической структуре и механизмам действия близко к антрациклинам производное антрацендиона, митоксантрон, который активно изучался при разработке оптимальной последовательности программ ХТ РМЖ в связи с отсутствием кардиотоксичности. Надежды, возлагавшиеся на полиХТ по схеме МММ (митоксантрон + метотрексат + митомицин С) при возникновении резистентности к антрациклиновым антибиотикам, не оправдались. С другой стороны, обсуждалось использование ХТ с митоксантроном в качестве замены цитостатического лечения антрациклинами при противопоказаниях к назначению последних. По этому пути приходится идти при определенных клинических обстоятельствах, четко осознавая, что все варианты замены доксорубицина (эпирубицина) в стандартных схемах полиХТ РМЖ на митоксантрон сопровождаются снижением эффективности. Все же препарат не должен исключаться из арсенала используемых при РМЖ цитостатиков в свете недавних сообщений об успешном применении его сочетания с таксанами (66-67% положительных эффектов).

За рубежом исследуется новый цитостатик лозоксантрон, производное антрапиразола. По аналогии с митоксантроном, лозоксантрон не обладает кардиотоксичностью, но превосходит его по эффективности (объективные эффекты ХТ I линии МТС-го РМЖ описаны в 46-64% наблюдений, при использовании препарата у ранее леченных больных — в 36-63% случаев). Перспективным является изучение комбинаций лозоксантрона с другими цитостатиками; сочетание с паклитакселом в ХТ I линии оказалось эффективным у 54% больных.

Наиболее активно используются в настоящее время на различных этапах ведения больных РМЖ (при адъювантной и неоадъювантной ХТ, в качестве I-II линии ХТ МТС-их форм заболевания) таксаны, препараты с новым механизмом действия, реализующимся в период формирования веретена опухолевой клетки за счет влияния на систему микротрубочек. Можно говорить об определенной конкуренции применения при РМЖ двух цитостатиков таксанового ряда, паклитаксела и доцетаксела.

В отношении паклитаксела могут быть констатированы закономерности при использовании различных методик назначения препарата. Наиболее часто применяемые режимы моноХТ паклитакселом 175-250мг/м2 в течение 3 или 24 ч каждые 3 нед. эффективны при I линии ХТ МТС-го РМЖ у 32-62% больных, при использовании во II-III линиях (после схемы CMF и/или антрациклиновых антибиотиков) — у 26-33% больных. В последних исследованиях по III фазе указывается на эффективность паклитаксела при резистентности к антрациклинам в 13-20% случаев.

В некоторых клиниках предпочтение отдается пролонгированным методикам введения паклитаксела в течение 96 ч. Продемонстрирована возможность достижения Рм в результате применения длительных инфузий при недостаточном эффекте коротких инфузий паклитаксела (до 28% положительных ответов). Активно обсуждается новый вариант ХТ паклитакселом с еженедельными введениями препарата (как правило, в дозе 80-90мг/м2). При меньшей токсичности данный режим ХТ обеспечивает аналогичную обычным методикам эффективность. Предварительное исследование аналогичной методики ХТ доцетакселом (35мг/м2) оказалось не столь успешным и выявило повышение некоторых видов токсичности.

Исходя из результатов рандомизированных исследований по II фазе, установлена меньшая эффективность моноХТ паклитакселом (200мг/м2/3 ч/3 нед.) по сравнению с применением доксорубицина в дозе 75мг/м2/3 нед.: объективные ответы соответственно у 25% и 41% больных со средним временем до прогрессирования 3,9 мес. и 7,5 мес. При дозе паклитаксела 175мг/м2/24 ч/3 нед. и доксорубицина 60мг/м2/3 нед. выявлена одинаковая эффективность апробировавшейся ХТ: 33% и 34% объективных эффектов, среднее время до прогрессирования — 5,9 мес. и 6,2 мес. По непосредственным результатам лечения оказались также схожими моноХТ паклитакселом (175мг/м2/3 ч/3 нед.) и стандартная полиХТ по схеме CMF: 30% и 36% Рм с медианой до прогрессирования 5,3 мес. и 6,5 мес., но с более высокой продолжительностью жизни при использовании в качестве первичного лечения МТС-го РМЖ паклитаксела.

Методики ХТ при клинической апробации доцетаксела были более однотипными — 75-100мг/м2/1 ч/3 нед. Наиболее высокие результаты при МТС-ом РМЖ среди всех цитостатиков описаны именно для моноХТ доцетакселом — 53-87% объективных ответов со средней продолжительностью Рм 8,3 мес. Особенно следует подчеркнуть высокую вероятность достижения Рм у больных с МТС-ими поражениями печени — до 60% полного и частичного регресса. Во многих странах доцетаксел рекомендован в качестве терапии II и последующих линий в случае возникновения резистентности к антрациклиновым антибиотикам. По итогам многоцентровых исследований у данных контингентов больных МТС-им РМЖ частота объективных эффектов в результате ХТ доцетакселом достигает 41% со средней их продолжительностью 6 мес. У больных, подвергавшихся ранее ХТ, установлена большая эффективность доцетаксела (100мг/м2/1 ч/3 нед.) по сравнению с доксорубицином (75мг/м2/3 нед.): соответственно 47% и 32%.

В отношении эффективности таксанов при МТС-их формах РМЖ (I линия) усредненно считается, что паклитаксел уступает доксорубицину 15-20%, а доцетаксел превосходит на 10-15% моноХТ антрациклиновым антибиотиком. С точки зрения возможной последовательности применения цитостатиков при МТС-ом РМЖ можно сослаться на установленные положения:
а) продемонстрирована вероятность достижения Рм за счет доцетаксела при резистентности к паклитакселу;
б) антрациклиновые антибиотики дают положительный эффект у 30% больных при резистентности к доцетакселу (может обсуждаться следующая последовательность ведения больных: схема CMF>доцетаксел>доксорубицин);
в) из-за нарушений водного обмена и задержки жидкости в организме, характерных для доцетаксела, при МТС-их плевритах и асцитах предпочтение должно отдаваться паклитакселу.

Проведена клиническая апробация разнообразных вариантов полиХТ с включением паклитаксела и достижений положительных эффектов в 35-79% наблюдений. В отношении полиХТ доцетакселом исследовано меньшее число комбинаций, но с указанием на более высокие показатели объективных эффектов — от 60% до 85%. ПолиХТ доцетаксел + доксорубицин считается первой комбинацией, которая превзошла возможности стандартных схем цитостатического лечения на основе антрациклиновых антибиотиков. Следует отметить, что комбинация паклитаксела с доксорубицином отличается кардиотоксичностью (у 20% больных), в связи с чем при ее использовании приходится ограничивать допустимую суммарную дозу доксорубицина на уровне 340-360 мг/м2 и воздерживаться от сочетания данной комбинации с трастузумабом (гуманизированным рекомбинантным анти-HER-2 антителом). Последний, как было показано, усиливает кардиотоксичность цитостатиков. В качестве претендента на сочетание с трастузумабом обсуждается двухкомпонентная полиХТ паклитаксел + карбоплатин, эффективность которой при I линии ХТ МТС-го РМЖ составляет 53-62%.

Следует также отметить новый полусинтетический винкаалкалоид винорельбин, который в моноХТ МТС-го РМЖ эффективен у 35-60% больных (при ХТ II и последующих линий — в 20-31% случаев) со средней продолжительностью Рм 5-9 мес. Препарат дает более высокие результаты при сочетании с другими цитостатиками. На этапе применения антрациклиновых антибиотиков вполне может рассматриваться сочетание доксорубицина (эпирубицина) с винорельбином.

В связи с разработкой и внедрением в практику новых эффективных при РМЖ цитостатиков и их сочетаний, как ни странно, в значительной степени усложняется выработка оптимального алгоритма ведения больных, особенно на этапе метастазирования. Научные онкологические центры рекомендуют использовать как для адъювантной ХТ, так и на I этапе лечения МТС-го РМЖ самые эффективные препараты и их комбинации. В нашей стране значительные контингенты больных с распространенными формами данного заболевания все еще лечатся и, по-видимому, будут лечиться со следующей привычной последовательностью программ ХТ:
1) схема CMFP в качестве I линии ХТ;
2) антрациклиновые антибиотики в виде ХТ II линии при развитии резистентности к алкилирующим агентам и входящим в схему CMFP антиметаболитам;
3) обсуждение варианта ХТ III и последующих линий, скорее всего с применением при резистентности к антрациклинам первоначально таксанов и с использованием на 4 этапе цитостатического лечения капецитабина.

Но и в условиях доступности любого варианта ХТ РМЖ сохраняются сомнения в отношении наиболее рациональной тактики ведения больных с МТС-ми формами заболевания. Нет однозначного ответа на вопрос, использовать ли при первичной констатации МТС-го процесса наиболее эффективные препараты и их сочетания с достижением после I линии терапии примечательных результатов и со скромными эффектами спасательной ХТ (II и последующих линий). С точки зрения повышения продолжительности жизни больных МТС-им РМЖ более выгодным может оказаться поэтапное использование с достижением максимально возможных лечебных эффектов известных и новых программ ХТ (как складывается в пользу больных последовательное, но не одновременное!, назначение препаратов гормонального действия).

Читайте также: