Канцерогенез рака молочной железы

Представления о молекулярно-клеточных механизмах онкогенной трансформации клеток претерпели значительную эволюцию на протяжении ряда последних десятилетий [3, 4, 9, 8, 10].

Как известно, инициирующими факторами малигнизации клеток различной морфофункциональной организации являются разнообразные по природе канцерогены химической, физической, биологической природы, в том числе вирусы, гормоны и генотоксические продукты их метаболизма [17].

Естественно, что при чрезвычайной гетерогенности этиологических факторов развития неоплазий не могла сформироваться достаточно быстро доминирующая концепция патогенеза онкогенной трансформации клеток: их активации или промоции, с последующей опухолевой прогрессией.

В ранних исследованиях по канцерогенезу делался акцент на эпигеномных механизмах развития неоплазий, и, безусловно, ряд положений этого направления носит не только исторический характер, но может быть в определенной степени ассоциирован с современными вирусо-генетической и онкогенной теориями канцерогенеза. К настоящему времени одной из ведущих концепций канцерогенеза является мутационная теория, согласно которой все канцерогены обладают мутагенной активностью, хотя не все мутагены являются канцерогенами.

В механизмах индукции канцерогенеза важная роль отводится онкогенным ДНК- и РНК-содержащим вирусам, способным инкорпорировать свою ДНК или ДНК-копию в геном хозяина с последующей возможной онкогенной трансформацией клетки в случае экспрессии протоонкогенов. Как известно, вирусо-генетическая теория Л.А. Зильбера явилась основой для формирования современной теории канцерогене- за - теории онкогенов, протоонкогенов и антионкогенов [8, 10].

Установлено, что в опухолевой трансформации клеток, возникающей под влиянием различных индукторов канцерогенеза, принципиально участвуют следующие категории генов:

Онкогены как специфический химический материал, кодирующий информацию об определенном химическом продукте, впервые были идентифицированы в составе ретровирусов. Геном типичного не трансформирующего ретровируса представляет собой две молекулы односпиральной РНК. Основные гены вируса относятся к трем регионам: gag кодирует структурные белки вирион частицы, env- белки оболочки вириона, ген pol - несет информацию об обратной транскрипции. Последний обеспечивает образование ДНК-копии на матрице РНК-вируса.

В настоящее время очевидны следующие механизмы активации протоонкогенов:

В геноме человека предполагается наличие около 100 протоонкогенов, выполняющих следующие функции:

Трансформация протоонкогенов в онкогены приводит к их экспрессии и синтезу онкобелков. При этом онкобелки продуцируются перманентно в увеличенном количестве или в качественно измененном состоянии. Наряду с приведенными выше общепринятыми положениями канцерогенеза, в настоящее время сформулированы особенности молекулярно-клеточных механизмов онкогенной трансформации клеток и формирования их атипизма при тех или иных нозологических формах онкозаболеваний.

В данной статье предпринята попытка систематизировать сведения, касающиеся этиологических факторов, факторов риска и молекулярно-клеточных механизмов развития рака молочной железы, в частности роли системных паранеопластических расстройств в патогенезе опухолевой прогрессии при указанной патологии.

Рак молочной железы (РМЖ) - одно из самых распространенных онкологических заболеваний у женщин. Заболеваемость РМЖ в России, как и в большинстве развитых стран мира, имеет тенденцию к неуклонному росту, занимая с 1985 г. первое место среди злокачественных новообразований у женщин. Так, в 2009 г. заболеваемость РМЖ составила 68,8 на 100 тысяч женского населения, что на 15 % выше по сравнению с показателями 2005 г. Показатель заболеваемости в 2009 году по Саратовской области увеличился и составил 77,8 на 100 тысяч женского населения [5].

Современная теория канцерогенеза протоонкогенов-онкогенов-антионкогенов находит реальное подтверждение в механизмах развития рака молочной железы, о чем свидетельствует экспрессия на мембранах малигнизированных клеток онкобелков, в частности, рецепторных белков к эстрогенам, прогестерону, соматостатину, к эпидермальному и инсулиноподобным факторам роста, к цитокинам и другим соединениям различной функциональной значимости. В настоящее время установлено, что рак молочной железы возникает при чрезмерной экспрессии онкобелков-переключателей клеточного цикла в случае трансформации протоонкогена PRADI в онкоген, а также ряда других онкогенов: erb B, myc, myb, H-ras, N-ras, K-ras [16].

Обнаружено, что количество онкогенов семейства Ras в клетках культуры рака молочной железы MCF-7 увеличено в 20 раз. При введении клонированного онкогена человека c-Ha-ras-1 в нормальные эпителиальные клетки мышей возникало развитие инвазивного рака молочной железы у бестимусных мышей.

Известно, что в случаях развития агрессивных опухолей молочной железы, не содержащих стероидных рецепторов, с прогностически неблагоприятным исходом обнаруживаются амплификация и усиленная экспрессия ряда онкогенов. Так, эстроген-рецепторнегативная раковая клетка молочной железы имеет на поверхности большое количество рецепторов к эпидермальному фактору роста. В первичных опухолях молочной железы чаще всего возникают мутации и экспрессия трех онкогенов Her2/neu, C-mys, Int-2, а также в супрессорных генах - гене Р53 и гене ретинобластомы RB [11].

Онкоген Her2 или с-erB/2 - человеческий аналог гена neu - гомологичен гену рецептора эпидермального фактора роста (с-erB/1). Белковый продукт гена Her2/neu/с-erbB/2-р185neu обладает тирозинкиназной активностью, является трас- мембранным рецептором, подобным рецептору эпидермального фактора роста. Оценка экспрессии и/или амплификации гена Her2/neu в опухолях 11408 больных раком молочной железы не выявила сколько-нибудь значительных различий между частотой амплификации и гиперэкспрессии указанного гена. Однако нет единой точки зрения относительно значения гена Her2/neu для безрецидивной выживаемости больных, а также прогнозирования реакции на эндокринную и химиотерапию [18]. Тем не менее в проведенных нами исследованиях обнаружено, что наличие поверхностного рецептора Her2/neu выявлено у 20-30 % больных раком молочной железы с особенно плохим прогнозом [2].

По данным ряда авторов, установлено, что другой онкоген - с-mys экспрессируется в 17,1 % наблюдений первичного рака молочной железы и в 33 % - в группе больных с последующим развитием метаста- зов [15]. Опухоли с экспрессированным с-mys-онкогеном у больных метастатическим раком молочной железы слабее реагируют на химиотерапию, а не на эндокринную терапию, чем опухоли с нормальным количеством копий с-mys.

Большую роль в механизмах индукции пролиферации при неоплазиях отводят онкобелкам - гомологам рецепторов ростовых стимуляторов, а также полирецепторным передатчикам, управляющим клеточным циклом. В последнем случае объектом действия онкобелков могут быть тирозиновые протеинкиназы, ГТФ-связывающие белки, ядерные транскрипционные факторы. Взаимодействие ростовых факторов с мембранными рецепторами приводит к каскаду внутриклеточных метаболических реакций - активации фосфолипазы С, инициирующей продукцию инозит-фосфатов и диацил-глицерин с последующим освобождением в цитозоль кальция и стимуляцией кальмодулин-зависимых протеинкиназ (PIP2-путь).

Под влиянием ростовых факторов (гормонов, цитокинов) возможна активация ГТФ-связывающих белков - G белков, ras- белков, RafI- связывающего белка, стимулирующих фосфорилирование митоген-активируемых протеинкиназ.

Финальные стадии процесса фосфорилирования контролируются в фазе G, белками-циклинами Е и Д, формирующими комплекс с продуктами генов клеточного деления (cdc) - протеинкиназой cdc2, запускающей репликацию ДНК. В фазе G2 индуцируется синтез циклинов В, связывающих протеинкиназу; cdc2, активируют ее и запускают митоз. После завершения митоза циклины разрушаются. Работа циклинов стимулируется С-протоонкогеном bcl и нарушается под воздействием антипротоонкогена р53, антициклиновых антител [8, 10].

Нормальный рост молочной железы и ее развитие регулируются сложным взаимодействием многих гормонов и факторов роста. Клетки молочной железы сами секретируют некоторые из них и, таким образом, выполняют аутокринные функции. Кроме того, малигнизированные клетки молочной железы экспрессируют рецепторы многих полипептидных факторов и гормонов.

Точные биологические процессы, которые возникают в молочной железе и затем индуцируют канцерогенез, пока неизвестны. Ключ к пониманию этих процессов - в изучении жизнедеятельности нормальных клеток. Упомянутые гормоны и факторы роста играют важную роль в клеточном делении и развитии молочной железы, лактации, а при необходимости - в инвалюционных процессах в ней после прекращения функций.

В настоящее время одной из ведущих концепций рака молочной железы является точка зрения о важной роли усиленной гормональной стимуляции пролиферативных процессов при развитии неоплазии [4].

В динамике опухолевой прогрессии у пациентов с узловой формой РМЖ, но наличием регионарных метастазов отмечалось резкое увеличение содержания эстрадиола относительно группы контроля и пациентов с начальными стадиями развития заболевания. Уровень свободного эстриола у пациенток данной группы оставался стабильно низким. Уровень прогестерона снижался по отношению к эстрадиолу Исследование позволило выявить выраженные расстройства в метаболизме половых гормонов, проявляющиеся увеличением содержания в крови эстрадиола - высокоактивной фракции эстрогенов, а также снижением уровня эстриола - менее активного гормона - метаболита эстрадиола. Как оказалось, одним из проявлений гормонального дисбаланса при опухолевом процессе является закономерное снижение содержания в крови конкурентного ингибитора биологических эффектов эстрогенов - прогестерона, коррелирующее со стадией распространения неоплазии. Указанные сдвиги гормонального баланса наблюдались в разных возрастных группах пациентов больных раком молочной железы, достигая максимальных сдвигов в пре- и менопаузальный периоды[12].

Касаясь значимости нарушения баланса эстрогенов и прогестерона в инициации онкологического процесса, следует отметить, что указанным гормонам отводится роль промотора в индукции канцерогенеза при РМЖ. Итогами взаимодействия эстроге- нов - рецепторов, ERE и транскрипционных генов - являются стимуляция трансформирующего фактора роста альфа (TGF-alfa), подавление трансформирующего фактора роста бета (TGF-beta) и стимуляция инсулиноподобного фактора роста (IGF) [4].

Эстрогены позволяют микроочагам увеличиться и копировать ER для поддержания роста. Роль гиперпродукции эстрогенов в генезе рака молочной железы подтверждается и таким фактом: женщины, перенесшие овариоэктомию в возрасте до 30 лет по неопухолевым причинам, заболевают раком молочной железы в 2 раза реже, чем те, у которых подобных операций не было.

Как известно, эстрогениндуцированные белки регулируют пролиферацию клеток. Под влиянием эстрогенного контроля сами клетки синтезируют и секретируют факторы роста, которые оказывают стимулирующее аутокринное и паракринное действия на строму.

Приведенный выше анализ литературы по проблемам этиологии и патогенеза опухолевого процесса свидетельствует о том, что усилия отечественных и зарубежных исследователей направлены на установление молекулярно-клеточных механизмов трансформации клеток, развития стадии промоции и опухолевой прогрессии. Однако, как известно, малигнизация клетки еще не означает развития опухолевого процесса и тем более онкологического заболевания. В условиях нормы опухолевые клетки подвергаются элиминации за счет неспецифических механизмов резистентности и специфических иммунологических механизмов защиты.

Однако проведенные нами исследования свидетельствуют о развитии иммунодефицитного состояния при РМЖ и соответственно о недостаточности механизмов элиминации малигнизированных клеток из организма. Так, изучение функциональной активности Т- и В-системы лимфоцитов в динамике распространения опухолевого процесса при узловой и отечно-инфильтративной формах РМЖ позволило установить, что характерной особенностью указанных заболеваний является формирование недостаточности клеточного и гуморального звеньев иммунитета, коррелирующей со степенью распространения опухолевого процесса. Так, при узловой форме РМЖ на ранних стадиях заболевания (I-IIА стадии) имеют место недостаточность содержания в крови CD3-Т-лимфоцитов, CD4-Т-лимфоцитов, возрастание уровня CD8-Т-лимфоцитов, снижение соотношения CD4/ CD8-Т-лимфоцитов [1, 7, 14]. Определенные сдвиги претерпевает анти- телопродуцирующая способность В-лим- фоцитов, о чем свидетельствует снижение содержания в крови уровня иммуноглобулинов всех классов: IgG, IgA, IgM [1, 13].

По мере метастазирования опухоли у больных узловой формой РМЖ (IIВ-ста- дия) отмечается прогрессирование иммунодефицитного состояния - возникает формирование более выраженной иммуносупрессии по В- и Т-системам лимфоцитов: уровни CD3- и CD4-Т-лимфоцитов, уровень IgG, IgA, IgM снижается, одновременно резко падает и количество NK-клеток [3, 14].

Развитие первичной отечно-инфильтративной формы РМЖ также имеет место на фоне иммунодефицита по В- и Т-системам лимфоцитов, уровню NK-клеток, более выраженного по сравнению с узловой формой развития заболевания [6].

Таким образом, проведенные исследования убедительно свидетельствуют о важной роли иммуносупрессии в нарушениях элиминации опухолевых клеток, развитии стадии промоции и метастазирования при РМЖ [1].

В последние годы важная роль в механизмах онкогенной трансформации клеток различной морфофункциональной организации, а также стадий промоции и опухолевой прогрессии отводится химическим канцерогенам экзогенной и эндогенной природы, в частности свободным радикалам.

Детальное изучение роли активации свободнорадикального окисления в механизмах индукции рака молочной железы и опухолевой прогрессии при указанной патологии проведено рядом исследователей г. Саратова [1, 2, 7, 13]. Развитие РМЖ закономерно сочетается с паранеопластическими расстройствами в виде активации процессов липопероксидации, недостаточности антирадикальной защиты клеток, возникновения синдромов цитолиза и аутоинтоксикации. Причем минимальные сдвиги в виде незначительного увеличения содержания в крови и в зоне неоплазии промежуточных продуктов липопероксидации - МДА, ДК, а также недостаточности СОД, снижения уровня витамина Е, перикисной резистентности эритроцитов, увеличения активности сывороточных трансаминаз имеют место уже при начальных стадиях развития узловой формы РМЖ (I- IIА стадии заболевания). По мере метастазирования опухоли (IIВ стадия) прогрессирующе возрастают в крови и в зоне неоплазии продукты липопероксидации, уровень МСМ, усугубляются недостаточность антирадикальной защиты клеток и развитие синдрома цитолиза. Первичная отечно-инфильтративная форма РМЖ (Т4bN0M0) также характеризуется выраженным накоплением в зоне неоплазии и в крови МДА, ДК, подавлением иммунологического надзора за внутренней средой и антирадикальной защиты клеток, резким усилением аутоинтоксикации и цитолиза, по сравнению с узловой формой РМЖ, увеличением процента экспрессии онкорецептора HER2/neu на малигнизированных клетках[3].

Таким образом, в зоне неоплазии, независимо от клинической формы рака молочной железы (узловой или отечно инфильтративной), возникают активация процессов липопероксидации и недостаточность антирадикальной защиты клеток, прогрессирующие по мере метастазирования опухоли. Избыточное накопление продуктов липопероксидации в зоне неоплазии индуцирует эпигеномные механизмы нарушения межклеточного взаимодействия, обусловленные разрушением липидных компонентов биологических мембран [3, 7]. Как установлено, далее в динамике адекватной комплексной терапии при узловой и первичной отечно-инфильтративной формах РМЖ необходим мониторинг показателей содержания в крови продуктов липопероксидации, особенно после проведения лучевой и полихимиотерапии, обеспечивающей не только эрадикацию опухолевых клеток, но и развитие синдрома цитолиза за счет свободнорадикальной дезорганизации биомембран. Причем наиболее чувствительными показателями недостаточности антирадикальной защиты клеток являются подавление активности СОД, снижение уровня витамина Е в крови и перекисной резистентности эритроцитов; подавление активности СОД, снижение уровня витамина Е и сульфгидрильных групп в опухолевой ткани, коррелирующие с характером и степенью метастазирования неоплазии и усугубляющиеся на фоне полихимио- и лучевой терапии.

К числу паранеопластических расстройств при различных клинических формах РМЖ относят изменения, возникающие со стороны клеточного состава периферической крови, характеризующиеся развитием лейкопении, анемии, лимфопении, тромбоцитопении, прогрессирующие на фоне полихимио- и лучевой терапии.

Изменения клеточного состава периферической крови закономерно сочетаются с расстройствами коагуляционного потенциала крови, активации системы фибринолиза, протеолитических систем крови в частности [13].

В группу химических канцерогенов включены и гормоны.

По химической структуре гормоны подразделяются на несколько классов.

Их вовлечение в процессы канцерогенеза не одинаково, что объясняется изначальными различиями отдельных гормонов в обеспечении нормальных физиологических функций.

Гормонозависимые, гормонообразующие и гормоночувствительные опухоли давно известны в практике онкологии. Если развитие опухоли требует действия гормонов или может быть заторможено гормонами, она называется гормонозависимой или гормоночувствительной. Некоторые опухоли развиваются при онкогенной трансформации ткани, претерпевающей гормонозависимую хроническую гиперплазию.

Механизмы гормонального канцерогенеза

С точки зрения понимания механизмов гормонального канцерогенеза (ГК) стероиды, и прежде всего эстрогены, привлекли наибольшее внимание. Интерес к эстрогенам объясняется также широким применением их в качестве лекарственных препаратов и несомненным стимулирующим влиянием этих гормонов на процесс клеточного размножения во многих тканях.

Накопившиеся данные позволили сформировать современную концепцию механизма ГК. Она в кратком виде сводится к следующему. Эндогенные и экзогенные эстрогены способствуют развитию рака, стимулируя размножение нормальных эпителиальных клеток-мишеней благодаря наличию в них рецепторов эстрогенов.

Увеличение числа клеточных делений повышает вероятность случайных генетических повреждений и при определенном стечении обстоятельств возникающие мутации приводят к формированию условий для инициации и последующего прогрессирования опухолевого процесса, что, в свою очередь, дополнительно поддерживается сохраняющейся избыточной гормональной стимуляцией.

В этом процессе участвуют также онкогены и гены-супрессоры. Среди последних важная роль принадлежит р53 и BRCA1, поскольку эстрогены являются ингибиторами апоптоза.

В целом, в соответствии с этой концепцией формула механизма гормонального канцерогенеза относительно проста: происходит гормонально-стимулированное усиление пролиферации в сочетании с последующим случайным повреждением генов. Вполне очевидно, что в отличие, например, от химического канцерогенеза в данном случае элемент случайности в развитии рака играет довольно значительную роль.

Важным практическим аспектом такой концепции является установленный факт возможности предупреждения (или, по крайней мере, замедления) развития гормонозависимых опухолей у человека путем ограничения эстрогенной стимуляции пролиферации с помощью антиэстрогенов (тамоксифена).

Более того, антиэстрогенные лекарства, а также овариэктомия могут тормозить рост эстрогензависимых опухолей молочной железы, а беременность — стимулировать рост прогестерончувствительных клеточных клонов.

Выше уже говорилось, что гормоны относятся к негенотоксическим (эпигенетическим) канцерогенам. В то же время проведенные в последние годы исследования показали, что изложенный выше промоторный механизм ГК не является единственно возможным и существует также генотоксические, связанный с действием метаболитов эстрогенов.

Действительно, эстрогены подвергаются в организме метаболическим реакциям. Образующиеся при этом метаболиты, в частности катехолестрогены и их производные, могут оказывать генотоксическое действие, т.е. способны ковалентно связывать ДНК с образованием аддуктов. Возникающие в результате этого мутации индуцируют неопластическую трансформацию в эстрогензависимых тканях.

Помимо накопления в тканях катехолэстрогенов и их метаболитов, не меньшее значение для процесса гормонального канцерогенеза имеет повышение внутритканевой концентрации эстрогенов за счет их эндогенного (внегонадного) образования при участии фермента ароматазы. Такая способность к эстрогенобразованию присуща изначально молочной железе, а в эндометрии она приобретается в процессе малигнизации.

Считается, что экстрагонадные эстрогены, образующиеся в ткани-мишени, имеют больше шансов индуцировать генотоксические повреждения, чем эстрогены, циркулирующие в крови.

Таким образом, в механизмах канцерогенного действия эстрогенов присутствует два представленных в разной степени компонента — промоторный и генотоксический.

Промоторный, или физиологический, сводится к длительной гормональной стимуляции клеточной пролиферации в органе-мишени и генотоксический — возникновение мутаций под влиянием образующихся, хотя и в незначительном количестве, метаболитов эстрогенов. Вышеописанные элементы ГК — стимуляция пролиферации и генотоксические повреждения — способны комбинироваться между собой.

Эндогенные и экзогенные эстрогены

Гормональный статус является фактором риска многих злокачественных опухолей и прежде всего рака тела матки, яичников, молочной железы, простаты и яичка. Злокачественная опухоль развивается в результате повышенной (чрезмерной) гормональной стимуляции органа, нормальный рост, развитие и функция которого находятся под контролем того или иного гормона.

У женщин суммарный уровень эстрогенной стимуляции в течение жизни зависит от возраста менархе и менопаузы, количества овуляций, которое в свою очередь зависит от числа беременностей.

Беременность, как и оральные контрацептивы, содержащие прогестерон, приводят к уменьшению овуляций и, соответственно снижению эстрогенной стимуляции гормонозависимых органов.

В мире отмечается значительное отличие в гормональном статусе разных групп населения, что выражается в возрастных особенностях наступления менархе и менопаузы, роста и массы тела и других конституциональных особенностях организма.

Это отличие обусловлено как наследственными, так и приобретенными особенностями организма. Последние в значительной степени зависят от особенностей образа жизни (прежде всего питания), а также социальных, климатических и экологических факторов.

С другой стороны, факторы репродуктивного анамнеза, такие как возраст первых родов и их количество, применение пероральных контрацептивов и других гормональных препаратов, влияют на гормональный статус и в первую очередь на суммарный уровень эстрогенной стимуляции в течение жизни Таким образом, уровень гормонов в организме женщины представлен количеством образующихся (эндогенных) и поступающих извне (экзогенных) эстрогенов.

Синтез и метаболизм стероидных поповых гормонов, как указывалось выше, в значительной степени определяются типом питания, в частности потреблением жира. Показано, что у женщин детородного возраста снижение потребления жира приводит к снижению концентрации в крови эстрона и эстрадиола.

Высокие уровни эндогенных половых гормонов в крови повышают риск рака тела матки и яичников. Потребление жиров ведет к увеличению концентрации в крови также тестостерона.

Роды снижают риск рака молочной железы. По сравнению с никогда не рожавшей, у женщины, которая родила одного ребенка, относительный риск снижен на 50%. Более того, с увеличением количества беременностей, завершившихся родами, риск рака молочной железы продолжает снижаться, и у женщины, родившей трех детей и более, риск на 65% ниже, чем у нерожавших.

Ранние роды также являются фактором снижения риска рака молочной железы. Так, у женщин, которые родили первого ребенка до 25 лет, относительный риск рака молочной железы на 35% ниже, чем у женщин, у которых первые роды были после 35 лет.

С точки зрения возможного канцерогенного риска наибольший интерес представляют ксеноэстрогены и получившие значительное распространение фармакологические гормональные препараты — оральные контрацептивы и гормонозаместительные препараты при менопаузе.

Меньшее беспокойство вызывают препараты, которые применяются для профилактики выкидышей, так как их использование в современной медицинской практике весьма ограничено. Тем не менее, первые данные о канцерогенности гормонов получены для диэтилстильбэстрола, нестероидного эстрогена, который широко применялся в 40-е годы XX века для профилактики выкидышей у беременных женщин.

Было показано, что дочери женщин, которые получали на ранних стадиях беременности диэтилстильбэстрол, часто заболевали светлоклеточным раком вагины. Частота этого заболевания достигала максимума в 20 лет. Имеются также данные о повышенном риске опухолей яичка у мальчиков, матери которых получали этот препарат.

На основании эпидемиологических данных МАИР признало диэтилстильбэстрол канцерогенным для человека и отнесло его в группу 1.

Соединения с эстрогеноподобным действием — ксеноэстрогены — это группа химических соединений среды обитания человека, имеющих структурное сходство (в частности, пестицид ДДТ и его метаболиты) с эстрогенами. В группу ксеноэстрогенов входят также диоксины, полихлорбифенилы и др.

Так, имеются сообщения о более высоком, чем в норме, содержании метаболитов ДДТ в жировой ткани молочных желез женщин, страдающих раком молочной железы. Так как одним из источников попадания ксеноэстрогенов в организм является промышленная деятельность человека, то становятся очевидными возможные подходы к профилакшке их неблагоприятных эффектов.

Исследованию канцерогенного потенциала разных типов оральных противозачаточных средств, состав которых менялся в течение всей истории их применения, посвящено огромное количество работ.

Так называемые последовательные противозачаточные препараты, поставляющие в организм в течение 14-16 дней достаточно высокие дозы эстрогенов, а в следующие 5-6 дней комбинацию эстрогенов и прогестинов, были изъяты из продажи в конце 70-х годов прошлого века, поскольку они достоверно повышали риск развития рака эндометрия.

Разработанные в последующие годы комбинированные оральные контрацептивы с относительно низкими дозами эстрогенов и прогестинов являются в настоящее время наиболее распространенной формой противозачаточных средств в мире.

В отличие от последовательных оральных контрацептивов комбинированные препараты не только не повышают риск рака тела матки, но и обладают протективным эффектом.

Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что у женщин, которые применяли комбинированные противозачаточные препараты, на 50% снижен риск рака тела матки.

Результаты многочисленных эпидемиологических исследований показали также, что применение комбинированных контрацептивов снижает на 40% риск эпителиальных опухолей яичника. Влияние применения комбинированных оральных контрацептивов на риск рака молочной железы до сих пор, несмотря на большое количество работ, остается неясным.

Показано, что применение оральных контрацептивов в пременопаузальный период не связано с риском развития рака молочной железы. И все же, как полагают, прием оральных контрацептивов в раннем возрасте (с 16-18 лет) и до первых родов и/или на протяжении многих лет, скорее всего, повышает риск рака молочной железы.

При этом женщины, получавшие препараты, содержащие высокие дозы прогестинов, имеют наиболее высокий риск. Опубликованы результаты эпидемиологических исследований по изучению связи между применением оральных контрацептивов и разными стадиями процесса канцерогенеза в шейке матки — дисплазией, интраэпителиальным (in situ) и инвазивным раком.

Во всех исследованиях выявлено повышение риска интраэпителиального и инвазивного рака и аденокарциномы цервикального канала у женщин, применявших оральные контрацептивы.

Риск возрастал с увеличением длительности их применения. Необходимо также указать, что длительное применение оральных контрацептивов, скорее всего, повышает риск гепатоцеллюлярного рака и аденомы печени, а также рака щитовидной железы и меланомы кожи.

Резюмируя вышеизложенное, можно сделать вывод, что при нынешней тенденции к снижению абсолютного содержания эстрогенов в контрацептивах не следует ожидать какого-то серьезного изменения оценки ситуации в этой области даже в случае увеличения числа женщин, применяющих такие препараты.

Под гормонозаместительной терапией понимают многолетний прием эстрогенсодержащих препаратов в менопаузе для профилактики ряда заболеваний (сердечно-сосудистые, остеопороз и др.), связанных с изменениями гормонального статуса. Она получила широкое распространение в США в 70-х годах XX века. Однако выяснилось, что женщины, получавшие это лечение, часто заболевали раком тела матки и в меньшей степени — молочной железы.

В 80-х годах на смену препаратам, содержащим только эстрогены, пришли так называемые циклические препараты, которые содержат эстрогены и прогестерон. В настоящее время интерес с точки зрения возможного канцерогенного риска представляют именно они.

Добавление прогестерона к эстрогенсодержащим препаратам привело к снижению связанной с эстрогенами митотической активности эндометрия и соответственно риску рака эндометрия. Тем не менее, у женщин, получающих в течение длительного времени (более 8-10 лет) современную гормонозаместительную терапию, отмечается небольшое повышение риска рака эндометрия.

В связи с этим продолжаются исследования в области создания препаратов с оптимальными дозами эстрогенов и прогестинов, которые снижали бы риск остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний и в то же время не вызывали повышения онкологического риска.

Современная гормонозаместительная терапия повышает также риск рака молочной железы на 35%, который, однако, через 5 лет после прекращения приема этих препаратов снижается до нормального. Данных, указывающих на связь между приемом циклических гормонозаместительных препаратов и риском рака яичников, в настоящее время нет.

Таким образом, с учетом того факта, что длительное применение гормонозаместительной терапии несколько снижает частоту колоректального рака, сдерживает развитие ряда заболеваний сердечно-сосудистой системы и остеопороза, суммарный эффект назначения подобной терапии в менопаузе расценивается скорее как благоприятный.

Этому способствует и то, что спустя 5 лет и более после прекращения данной терапии риск возникновения злокачественных новообразований практически не отличается от такового в соответствующей контрольной группе.

Механизмы неэстрогенного гормонального канцерогенеза

Среди других стероидных гормонов можно указать на самостоятельную (или синергическую с эстрогенами) роль андрогенов как фактора риска развития рака молочной и предстательной желез, эндометрия, яичников и ряда других.

Помимо известной способности андрогенов превращаться в эстрогены, отмечается, что они могут непосредственно активировать рецепторы эстрогенов, стимулировать продукцию пролактина.

Рак простаты формируется при наличии определенных дериватов андрогенов, в частности, дигидротестостерона, являющегося тройным и митогенным фактором для функций и роста простаты.

Поэтому блокаторы образования дигидротестостерона, а также кастрация и эстрогенизация, приводят к регрессу рака простаты и препятствуют развитию гиперплазии простаты и ее аденомы. Ч. Хаггинс в 1966 г. был награжден Нобелевской премией по медицине именно за разработку эстрогенотерапии рака простаты.

Ряд белковых и полипептидных гормонов (прежде всего гипофизарных) может быть вовлечено в процесс усиленной стимуляции клеточного размножения в тканях-мишенях и как следствие — в развитие промоторного варианта гормонального канцерогенеза. В таком аспекте гормоны рассматриваются как промоторы опухолевого роста.

Избыточная секреция этих гормонов может возникать в результате частичного или полного удаления соответствующего периферического эндокринного органа (гонад, щитовидной железы и т.д.), или при определенных возрастных изменениях (см. ниже), или воздействии веществ, снижающих выработку гормонов.

Например, удаление большей части щитовидной железы или воздействие на ее некоторых пестицидов может вызвать снижение в крови уровня тиреоидных гормонов. Это ведет к усиленной продукции тиреотропного гормона гипофиза, который стимулирует пролиферацию тиреоидного эпителия с вытекающими последствиями.

Так, не образуя тиреоидных гормонов, клетки карциномы щитовидной железы, при относительно выраженных признаках дифференцировки, могут быть, по-прежнему, чувствительны к митогенному действию тиреотропина (ТТГ), что делает блокаду образования ТТГ у больных тиреоидным раком важным методом лечения.

Кроме того, влияние некоторых гормонов на канцерогенез может осуществляться через медиаторы пептидной природы. Так, посредником действия на многие ткани гормона роста (считается, что он индуцирует колоректальный рак) является инсулинолодобный фактор роста (ИФР-1), ранее называвшийся соматомедином С.

Необходимо также указать на возможность наложения действия гормонов и канцерогенов на одну и ту же ткань, что значительно усилит возможности канцерогенеза.

Гормональный канцерогенез и старение

Известно, что для большинства солидных новообразований (например, коло-ректального рака) типично неуклонное увеличение частоты заболеваемости по мере старения. В случае опухолей гормонозависимых органов (рак эндометрия, яичников и молочной железы) в возрасте старше 50 лет заболеваемость, как правило, начинает постепенно снижаться.

Это связывают с эффектом очевидного ослабления эстрогенной стимуляции тканей-мишеней вследствие уменьшения продукции эстрогенов, а также снижения восприимчивости самих тканей.

Выражением подобных нарушений являются: избыточная продукция гонадотропинов; относительный гиперкортицизм (с преобладанием глюкокортикоидов над надпочечниковыми андрогенами); снижение тиреоидной и эпифизарной функции (мелатонин), что ослабляет систему эндогенной противоопухолевой защиты; отклонения энергетического гомеостата, для которого характерны гиперлипидемия, накопление жира в теле, наклонность к центральному (верхнему) типу жироотложения; недостаточная секреция гормона роста (одна из причин возрастного снижения клеточного иммунитета); гиперинсупинемия и инсулинорезистентность.

Отмеченные нарушения в сочетании с менопаузой или андропаузой представляют собой достаточно характерный комплекс (синдром канкрофилии), на фоне которого создается предрасположенность к развитию значительного числа новообразований.

Резюмируя изложенное выданном разделе, можно отметить, что для гормонального канцерогенеза характерны тканеспецифичность по отношению к гормону-индуктору, необходимость постоянной и длительной стимуляции ткани-мишени, продолжительный латентный период, сравнительно высокая степень обратимости процесса.

Все эти качества свойственны негенотоксическому (промоторному) канцерогенезу. В то же время должна учитываться возможность ДНК-повреждающего (генотоксического) эффекта гормонов на канцерогенез.

Понимание значения сочетанного воздействия гормональных (эндо- и экзогенных) и генетических факторов, способствующих развитию гормонально-зависимых опухолей, приведет в конечном итоге и к лучшему пониманию механизмов гормонального канцерогенеза, и к разработке практических мер по его более эффективному предупреждению.

Угляница К.Н., Луд Н.Г., Угляница Н.К.