Как нормальная клетка превращается в раковую

Как нормальная клетка превращается в раковую (ГЕОРГИЕВ Г.П. , 1999), БИОЛОГИЯ

Открыто более сотни генов, мутации в которых могут способствовать превращению нормальной клетки в опухолевую - это онкогены и гены-супрессоры опухолей. В статье рассмотрены основные функциональные классы, к которым относятся эти гены.

КАК НОРМАЛЬНАЯ КЛЕТКА ПРЕВРАЩАЕТСЯ В РАКОВУЮ

Московский государственный университет

им. М.В. Ломоносова

Рак - это генетическая болезнь, то есть болезнь, связанная с потерей, или повреждением, или активацией, или, наконец, привнесением извне определенных генов. Как известно, ген - это отрезок ДНК, который кодирует тот или иной белок. Последовательность, состоящая из трех нуклеотидов (всего их четыре - A, G, C и Т), кодирует ту или иную аминокислоту, общее число которых равно 20. Последовательность аминокислот в молекуле белка определяет трехмерную пространственную структуру белка и его функцию. Как мы видим, между структурой ДНК (гена) и ее продукта - белка существует прямая связь.

Оказалось, что некоторые вирусы способны в определенных условиях вызывать образование опухолей. Эти вирусы были названы онкогенными вирусами. Вирусы, как правило, содержат очень мало генов - от нескольких генов до нескольких десятков, тогда как в каждой клетке человека присутствует около 100 000 генов. Далее было показано, что из всех генов вируса обычно только один нужен для превращения клетки в опухолевую, то есть для этого нужно появление в клетке лишь одного нового белка. Такие гены были названы онкогенами. У некоторых вирусов это собственные гены вируса (вирусные онкогены), у других вирусов в процессе цикла их развития происходит захват генов хозяина, например генов мыши или человека, и последние выступают в роли онкогенов. Это особенно интересная группа, поскольку в нее входят гены самой клетки, которые функционируют на определенных этапах развития и на их матрице синтезируются нормальные белки.

Возникает вопрос, почему эти нормальные гены начинают индуцировать возникновение опухолей. Есть несколько путей подобной активации онкогена. Прежде всего такая активация может происходить и в вирусе и вне вируса, просто в клетке. Один из путей активации онкогена - структурная мутация, то есть изменение структуры гена, например замена нуклеотида в ДНК, ведущая к замене аминокислоты в белковой цепи и к изменению функции белка. Другой путь - это усиление активности онкогена, то есть усиление синтеза матричных РНК на матрице ДНК и в итоге усиление синтеза белкового продукта онкогена и его накопление в клетке. Активация онкогена может быть результатом увеличения числа копий данного гена в геноме или следствием такой перестройки генома, когда рядом с потенциальным онкогеном появляется новый регуляторный элемент, обеспечивающий его более активную транскрипцию, то есть синтез матричной РНК. Есть и другие способы активации онкогена. Число известных онкогенов непрерывно растет и уже перевалило за 100.

Вскоре после открытия первых онкогенов появились сообщения о существовании генов, утрата или подавление активности которых также приводит к развитию опухолей. Иными словами, белковые продукты этих генов необходимы для того, чтобы не дать клетке превратиться в раковую. Эти гены были названы антионкогенами или генами-супрессорами опухолей (ГСО). Число известных ГСО тоже быстро растет, хотя и уступает числу открытых онкогенов. Итак, есть гены, белковые продукты которых помогают нормальной клетке превратиться в раковую, и гены, белковые продукты которых этому препятствуют. Возникает центральный вопрос, какова природа белковых продуктов онкогенов и ГСО. Оказалось, что она чрезвычайно разнообразна. Основные классы генов и их белковых продуктов, которые могут выступить в роли онкогенов или ГСО, приведены в табл. 1.

Чтобы клетка начала расти и размножаться, нужны специальные сигналы, вырабатываемые обычно другими клетками, а иногда и самой клеткой. Это обычно белковые молекулы, называемые факторами роста (рис. 1). Их производство строго регулируется, но если происходит нарушение регуляции, то факторы могут накапливаться в больших количествах. Они начинают сигнализировать клетке о необходимости расти и делиться. Поэтому некоторые гены, кодирующие факторы роста, могут выступать в роли онкогенов.

Чтобы фактор подействовал, необходим рецептор для данного фактора, расположенный на поверхности клетки-мишени. Когда фактор присоединяется к рецептору, последний активируется, что может в ряде случаев выразиться в ферментативной реакции, например фосфорилировании определенных белков. При некоторых повреждениях рецепторов факторов роста они обретают свойства "зажигаться" при отсутствии своего фактора роста. Такой рецептор будет непрерывно передавать сигнал о необходимости начинать рост, хотя фактор роста и отсутствует. Поврежденный ген, кодирующий такой измененный фактор роста, может выступать в роли онкогена.

Передача сигнала на рост не ограничивается факторами роста и их рецепторами. В передаче такого сигнала участвует много других белков - передатчиков сигнала. Это своего рода клеточное реле. Такая передача часто идет путем фосфорилирования одним белком второго, вторым третьего и т.д. Гены, кодирующие участников этих цепей, могут выступать в роли онкогенов.

Цепи передачи сигналов заканчиваются в клеточном ядре. Там происходит активация так называемых факторов транскрипции, то есть белков, связывающихся с регуляторными участками определенных генов в ДНК и активирующих транскрипцию данных генов. Иными словами, под действием факторов транскрипции на соответствующих генах происходит синтез матричных РНК, а на матрице последних - белков. Это те белки, которые нужны для роста и размножения клеток. И снова среди генов, кодирующих факторы транскрипции, оказываются онкогены. Если соответствующий ген работает с высокой активностью независимо от описанной выше регуляторной цепи, то он способствует превращению нормальной клетки в опухолевую (см. рис. 1).

Итак, многие гены, кодирующие белки передачи сигнала для роста и размножения клеток, являются потенциальными онкогенами. В отлаженной системе нормальной клетки они обеспечивают строго регулируемые рост и размножение, но при повреждении или нерегулируемой активации этих генов клетки превращаются в раковые.

Превращению нормальной клетки в опухолевую противостоят другие системы. Одна из них - это цепь передачи сигнала для подавления клеточного роста от поверхности клетки к ядру. Эти цепи состоят из компонентов, подобных описанным выше, но имеющих противоположный знак действия, то есть их действие реализуется в подавлении транскрипции генов, необходимых для роста и размножения клеток. Некоторые гены, продукты которых участвуют в таком процессе, были идентифицированы как ГСО, их инактивация индуцировала преобразование клеток в опухолевые.

Важный механизм, препятствующий превращению нормальной клетки в опухолевую, - это механизм "проверки в ходе клеточного цикла"(рис. 2). Размножаясь, клетки проходят через несколько фаз клеточного цикла. Важнейшие фазы - это деление клеток или митоз (М); фаза, предшествующая синтезу ДНК (G1); фаза репликации или синтеза ДНК (S), когда происходит удвоение генетического материала; следующая за ней фаза подготовки к делению (G2) и снова митоз (M). Кроме того, клетки могут переходить из G1 не в S, а в фазу G0 или фазу покоя, когда деление клеток отсутствует.

Оказалось, что переход из одной фазы клеточного цикла в другую - это строго регулируемый процесс. На определенных этапах клеточного цикла существуют "точки проверки", во время которых специальные белки определяют, все ли в клетке в порядке и готова ли она к переходу в следующую фазу цикла. Например, если в клетке повреждена ДНК, об этом идет сигнал и переход в следующую фазу блокируется. Или, например, в клетке синтезируются не те белки, которые должны синтезироваться на данном этапе. Опять идет сигнал о блокаде перехода в следующую фазу. Очень важной точкой проверки является точка между G1 и S, поскольку именно в фазе S происходит удвоение генетического материала ДНК и становится возможным последующее деление клетки.

Ясно, что такая система проверки требует большого количества специальных белков. Ключевая роль в разрешении на продвижение по циклу принадлежит белкам семейства циклинов. Последние связываются со специальными ферментами, фосфорилирующими белки, циклинзависимыми киназами (ЦЗК). Только находясь в комплексе с циклинами, ЦЗК начинают фосфорилировать свои белки-мишени, и это, в свою очередь, активирует гены, продукты которых нужны на следующей фазе цикла.

Многие гены, кодирующие белки - участники этой системы контроля, выступают в роли онкогенов или ГСО. Гены, кодирующие белки, помогающие клетке беспрепятственно пройти через цикл, выступают в роли онкогенов. Гены, кодирующие белки, которые блокируют прохождение клетки через точки проверки, выступают в роли ГСО. Как бы то ни было, недостаточно только запустить сигнализацию о необходимости роста и размножения клеток, надо еще сломать системы проверки.

Что же происходит с клеткой, которая остановилась в своем движении по клеточному циклу в точке проверки, например из-за того, что в ней оказалась повреждена ДНК. Первый путь - это устранение повреждений ДНК с помощью специальных ферментов. Если такая "репарация ДНК" не произойдет, то остановленная в своем продвижении по циклу клетка вступает на путь "программированной смерти", которая обозначается термином "апоптоз". Приходят в действие специальные клеточные системы, которые разрушают ее жизненно важные структуры, в том числе хромосомы, и клетка умирает. Апоптоз играет большую роль в развитии организма, ибо таким путем устраняются ненужные организму клетки. Таким же способом устраняются клетки, которые получили повреждения и резко изменили свои свойства, - различные мутантные клетки. Именно эти механизмы устраняют многие клетки, приобретшие черты раковых. Они сами себя убивают.

Как и другие перечисленные процессы, апоптоз определяется большим числом белков. Одно из центральных мест занимает ген, кодирующий белок р53, - белок с молекулярным весом около 53 000. Этот белок включает апоптоз не только если в ДНК появляются повреждения, но и во многих других случаях. Наряду с белками, включающими апоптоз, есть белки, препятствующие апоптозу, и между теми и другими существует тонкий баланс. Апоптоз выступает в роли мощного защитника от превращения нормальной клетки в раковую. Гены, способствующие апоптозу, относятся к ГСО, а гены, ему препятствующие - к онкогенам.

Поломка процесса апоптоза резко облегчает клетке превращение в раковую. В неспособных к апоптозу клетках легко будут накапливаться различные повреждения ДНК, ведущие к появлению мутаций. Среди этих мутаций будут встречаться мутации, активирующие онкогены и подавляющие ГСО. Клетки с такими мутациями приобретут преимущества в отношении роста и размножения перед своими собратьями и начнут разрастаться.

На их пути к окончательному приобретению независимости и превращению в раковые клетки стоит еще одна преграда - ограничение числа клеточных делений в нормальных клетках в связи с укорочением концов хромосом или теломеров. На концах хромосом расположены особым образом устроенные отрезки ДНК или теломеры. При каждом делении длина теломера уменьшается. Когда их длина падает до критической величины, начинаются слипание концов хромосом, дезорганизация генома и гибель клеток. Поэтому если посеять на чашках клетки человека, то они примерно через 50 делений погибают - иными словами, в культуре клеток существует предел для размножения клеток, зависящий от утраты теломеров. Нормальные клетки человека и других животных в культуре смертны. Однако у человека и других видов есть клетки, функцией которых является размножение и поддержание нужного уровня числа клеток в организме. У этих клеток потеря теломеров не происходит благодаря тому, что в них есть фермент теломераза, восстанавливающий исходные размеры теломеров. В более зрелых клетках, из которых обычно происходят опухолевые клетки, теломераза утрачивается, ген для нее сохраняется, но он молчит.

Большинство опухолевых клеток в культуре клеток не погибает, а продолжает расти в течение бесконечно длительного времени, пока им предоставляется свежая среда. Они становятся бессмертными. Одновременно эти клетки содержат активный фермент теломеразу, то есть в них ген теломеразы работает. Следовательно, ген теломеразы выступает в роли еще одного онкогена, позволяющего опухолевым клеткам благодаря его активации приобретать бессмертие. Следует отметить, что в некоторых опухолевых клетках существуют и другие механизмы приобретения бессмертия.

Это основные, хотя и не все классы онкогенов и ГСО, участвующие в превращении нормальной клетки в опухолевую. Кроме перечисленных генов и их белковых продуктов, для которых установлена функция, открыто еще много онкогенов, и особенно ГСО, для которых функция еще не установлена. Поэтому можно ожидать появления новых функциональных групп среди ГСО и онкогенов. Как бы то ни было, видно, что громадное число генов, тем или иным способом связанных с контролем роста и размножения клеток, при своих изменениях (мутациях) могут способствовать превращению нормальной клетки в опухолевую.

Важным открытием явилось установление факта, что, как правило, активации одного онкогена или, наоборот, потери функции одного ГСО недостаточно для превращения нормальной клетки в опухолевую. Это понятно в свете приведенных данных о наличии разных барьеров, стоящих на пути такого превращения. В среднем подсчитано, что в случае клеток человека число таких мутационных событий составляет в среднем 10. Только при этом нормальная клетка становится раковой. У мышей, на которых ведется большинство экспериментов по индукции опухолей, этот барьер снижен - там необходимо 3-5 мутационных событий.

Поскольку онкогенов и ГСО чрезвычайно много, то и набор мутаций в различных опухолях человека весьма разнообразен. В одних опухолях активированы или подавлены одни гены, в других - другие. Каждая опухоль, таким образом, имеет свой генетический портрет, который и определяет ее свойства. Более того, опухоль часто гетерогенна, то есть в ней есть клетки с разным набором генетических изменений.

Это создает крайне сложную и запутанную картину, когда речь заходит об анализе механизма возникновения какой-либо конкретной опухоли человека. Особенно важно, что это многоообразие и гетерогенность сильно ограничивают возможности разработки терапии опухолей на основе знания произошедших в ней генетических изменений. Ситуация несколько облегчается тем, что некоторые ГСО или онкогены оказываются измененными гораздо чаще, чем другие. Так, например, ГСО, кодирующий белок р53, поврежден примерно в 50% всех опухолей человека, а онкоген ras содержит активирующую его мутацию примерно в четверти всех опухолей человека. Некоторые другие ГСО и онкогены изменены преимущественно в опухолях той или иной локализации.

Как отмечено выше, р53 играет важную роль в направлении клеток с поврежденной ДНК по пути апоптоза. Когда ген р53 выведен из строя, клетки с поврежденной ДНК (мутантные клетки) перестают выбраковываться и в них происходит накопление новых мутаций, которые могут затрагивать ГСО и онкогены. Поэтому повреждение р53 резко ускоряет аккумуляцию других изменений и дефект р53 наблюдается в опухолях очень часто.

В заключение остановимся на роли наследственной, вирусной и экологической компонент в развитии опухолей человека. Как правило, рак развивается у людей пожилого и старого возраста. Это связано с тем, что мутации в генах возникают случайно и вероятность накопления в клетке нужного для онкогенного превращения набора мутаций весьма низка - для этого требуются многие годы. Не последнюю роль играет и ослабление с возрастом иммунных систем организма, которые препятствуют выживанию опухолевых клеток.

Однако в некоторых случаях, обычно в определенных семьях, опухоли развиваются у людей более молодого возраста. Оказалось, что в этих случаях уже исходно во всех клетках организма в одном из онкогенов или ГСО имеется мутация. Тогда на ее фоне дальнейшее накопление мутаций, необходимых для превращения нормальной клетки в раковую, происходит быстрее и опухоли развиваются с гораздо большей частотой и в более раннем возрасте. Некоторые из таких мутаций предопределяют раннее развитие опухолей практически со 100%-ной вероятностью. Например, если у человека исходно поврежден ГСО rb, играющий важную роль в процессе контроля прохождения клетки через клеточный цикл, у него всегда развиваются опухоли сетчатки (ретинобластомы). Подобные наследуемые повреждения изучают, значительная часть их известна, а другие будут выявлены в ближайшие годы. Тогда с помощью предродовой генной диагностики с последующим абортом (в случае передачи плоду поврежденного гена) наиболее вредные мутации можно будет полностью вывести из человеческой популяции.

Другой часто обсуждаемый фактор - эпидемиологический. Поскольку опухоль - генетическая болезнь, она незаразна. Но, как отмечалось выше, имеются вирусы - носители онкогенов. ДНК таких вирусов, или их генетический аппарат, может встраиваться в геном клетки, где развивается вирус и таким образом в этих клетках появится активный онкоген. Например, вирус папилломы человека, передаваемый половым путем, вносит в геном клетки хозяина ген, белковый продукт которого связывается с белком р53 и его инактивирует. Результат тот же, что и при повреждении гена р53, опухоль непосредственно не возникает, но вероятность ее появления резко возрастает. Таким образом, некоторые вирусы, привнося в клетки новые онкогены, могут повышать вероятность возникновения рака у данного индивидуума.

Что касается роли негативных факторов внешней среды, ее загрязнение различными химикатами, то здесь ситуация тоже ясная. Большинство этих загрязнений обладает мутагенной активностью, то есть в их присутствии возрастают число мутаций в клетках организма и вероятность появления того набора мутаций, который приведет к онкогенному перерождению клеток. Естественно, что полностью от мутагенов избавиться нельзя: к ним относятся и солнечная иррадиация, и космические излучения. Но при хорошем контроле за уровнем загрязнения внешней среды вероятность повышения частоты мутаций естественно снижается.

Такова в настоящее время общая картина механизма превращения нормальной клетки в опухолевую. Основные принципы понятны, участники процесса раскрыты, но конкретные механизмы развития каждой отдельной опухоли различны, и полную картину этих изменений сегодня дать невозможно, а возможно, в этом и нет необходимости. Однако проблема рака остается нерешенной и требует новых и новых усилий. Хотя полученная информация позволяет уже сейчас предупреждать развитие некоторых видов опухолей, эта информация недостаточна для развития методов эффективной терапии.

1. Lewin B. Genes for SMA: Multum in Parvo // Cell. 1995. Vol. 80(1). P. 1-5.

2. Lewin B. The Best of Molecular Biology // Mol. Cell. 1997. Vol. 1(1). P. 1.

3. Lewin B. The Mystique of Epigenetics // Cell. 1998. Vol. 93(3). P. 301-303.

Георгий Павлович Георгиев, доктор биологических наук, профессор, действительный член РАН, директор Института биологии гена РАН, лауреат Ленинской премии, Государственных премий СССР и РФ, член пяти зарубежных академий. Область научных интересов - молекулярная генетика высших организмов. Автор одной монографии и 400 научных работ.

Клетки с раковыми мутациями могли бы использовать своё преимущество в скорости деления и захватить всю ткань, но им мешают другие клетки с такими же амбициями.

Злокачественные опухоли возникают из-за мутаций, которые разрешают клеткам бесконтрольно делиться. Эти мутации появляются как из-за внешних факторов, вроде канцерогенных веществ, которые мы съедаем и вдыхаем, так и по естественным внутренним причинам. Наши клетки регулярно обновляются, на место старых приходят новые, а новые берутся из стволовых клеток-предшественников, которые очень долго сохраняют способность делиться. Но при делении молекулярные машины, которые удваивают ДНК, неизбежно допускают ошибки, которые остаются неисправленными и постепенно накапливаются. Некоторые исследователи полагают, что раковые мутации возникают по большей части как раз из-за неточного копирования ДНК.

Некоторые мутации появляются у нас уже в юности (как в матке, например), а с возрастом их число возрастает десятикратно. Однако далеко не всегда они приводят к чему-то плохому. Исследователи из Института Сенгера полагают, что раковые мутации остаются безопасными из-за конкуренции между клетками-мутантами.

Мутация в стволовой клетке может попасть (и часто попадает) в онкоген – то есть в ген, который, например, управляет делением клетки, но который в норме сохраняет связь с реальностью, то есть воспринимает ограничительные сигналы из внешней среды, от других клеток, от других генов той же самой клетки и т. д. Но после мутации такой ген становится уже чуть менее управляемым, и теперь стволовая клетка-предшественник начинает делиться чуть быстрее, чем обычная стволовая клетка. С одной мутации рак не начнётся, но если клетка-мутант наплодит много потомков, то повышается вероятность того, что в них к этой первой мутации добавятся ещё пара-тройка, и клетки начнут делиться по-раковому.

Но клетки существуют в ткани не сами по себе, а в окружении множества других клеток. И в них тоже могут появляться мутации, которые ускоряют их деление, делая его чуть менее контролируемым. И если одни мутанты столкнуться с другими, у которых есть те же конкурентные преимущества, они начнут друг другу мешать, и в результате никто не будет делиться быстрее и никакой опухоли не появится. В наших тканях места мало, поэтому клеткам приходится согласовывать свои интересы друг с другом.

Исследователи проверили эту гипотезу в экспериментах с мышами, у которых специально заставляли мутировать эпителиальные клетки пищевода (пищевод и кожа – два органа, в которых к среднему возрасту большинство клеток уже несут в себе те или иные мутации). У мышиных клеток очень тщательно выискивали мутации и сопоставляли эти мутации с тем, насколько успешно клетки-мутанты одного рода занимают территорию и как их успех соотносится с соседями. В статье в Nature Genetics говорится, что клоны мутантов действительно сдерживали друг друга, так что в итоге все клетки делились с нормальной скоростью. Разумеется, если в каких-то клетках появятся мутации, которые сразу дадут сильное преимущество, то сбалансировать их другим клеткам уже не получится, и, скорее всего, начнёт развиваться опухоль.

Как именно клетки-мутанты сдерживают друг друга, авторы работы пока не знают. Но если мы поймём, какие сигналы они друг другу посылают, какие молекулы задействуют, то и сами мы сможем использовать эти же сигналы, чтобы подавлять рост уже настоящих раковых клеток.

Генетическая природа

За более чем 100 лет было доказано, что повреждение генов вызывает перерождение (трансформацию) нормальных клеток человеческого организма в злокачественные, определено, какие именно гены участвуют в этом процессе, открыты наследственные формы рака. Поочередное присоединение мутаций, приводящих к злокачественному перерождению клетки, называют канцерогенезом. И ключевым моментом для новых методов профилактики и терапии онкозаболеваний является именно раскрытие этих механизмов. На сегодняшний день специалисты в области онкологии рассматривают рак как болезнь, вызванную нарушениями в генетическом аппарате клетки, из-за которых она приобретает ряд способностей, приводящих к злокачественной трансформации.

Из-за большого количества происходящих подряд делений опухолевой клетке нужно большое количество энергетических ресурсов и строительных материалов. Ускоренный обмен веществ — это четвертая способность опухолевых клеток. При этом для получения необходимых ей веществ, опухолевая клетка начинает выделять в пространство вокруг себя молекулы, способствующие росту сосудов вокруг опухоли.

Кроме этого, бесконечное деление не дает клетке развиваться и проходить специализацию (функции клетки — прим.ред.). Она оказывается неспособной выполнять какую-либо функцию и поддерживать контакты с другими клетками, из-за чего приобретает способность к инвазии (проникновению вглубь — прим.ред.) и метастазированию.

Своевременное определение

В процесс канцерогенеза вовлечены два класса генов: протоонкогены, мутации в которых превращают их в онкогены, и гены-супрессоры, подавляющие рост опухолевых клеток. В настоящее время известно более 100 онкогенов и онко-супрессоров. Мутации в них могут не только возникать в отдельной клетке организма, но и наследоваться. В этом случае мы говорим о наличии у пациента наследственной предрасположенности к развитию той или иной опухоли. Выявлять таких людей крайне важно. С учетом их генетических особенностей и высоких рисков заболеть раком пока еще здоровым людям можно предложить специальную программу профилактики и наблюдения, которая позволит снизить риски развития злокачественных новообразований или выявить их на ранних стадиях, когда лечение максимально эффективно.

Если у человека уже выявлена опухоль, то, во-первых, необходимо проводить лечение с учетом наследственной природы заболевания, во-вторых, рассчитать риск развития других опухолей. Унаследованная мутация затрагивает все клетки организма человека, а это значит, что опухоль может возникнуть не только в одном органе. Кроме того, человек рискует передать мутацию, унаследованную от родителей, своим детям.

Эта статья будет интересна тем, кто хочет знать, как и почему нормальные клетки нашего тела вдруг становятся чужими, постепенно убивающими тот организм, в котором они родились.

Рак – это болезнь, которую создал сам человек, стремясь к максимально комфортной жизни с массой излишеств. А для этого ему потребовалось использовать огромное количество синтетических химических веществ, электромагнитные волны, атомную энергию и.т.д. В процессе эволюции, безусловно, в организме выработались факторы защиты от таких воздействий. Но количество этих воздействий и их интенсивность превышает все мыслимые пределы. Вот и получается, что эти механизмы часто не срабатывают.

В основе развития любой опухоли лежит повреждение структуры ДНК и как следствие — появление атипичных клеток. Это происходит при воздействии на организм канцерогенов – всех тех факторов, которые могут вызвать повреждение ДНК.

Что такое атипичные клетки и почему они появляются.

Ежедневно на каждого человека воздействует сотня факторов, вызывающих изменения и повреждения его клеток. Это такие потенциально канцерогенные факторы как ультрафиолетовое и электромагнитное излучение, химические вещества, радиация и т.д. Они изменяют генетическую информацию в клетке, и с этого момента она выходит из-под контроля организма. Повреждённые таким образом клетки становятся атипичными , т.е. приобретают черты, не свойственные нормальной клетке. Атипичные клетки с измененной генетической информацией образуются в организме человека каждый день. Причем не одна — две, а миллионы. Любая здоровая клетка при определённых воздействиях может превратиться в атипичную и затем в опухолевую. Сам факт старения клеток также является предпосылкой для возникновения атипичных изменений в них.
Таким образом, старея, наши собственные клетки иногда представляют для организма угрозу, становятся ненужными. Для того чтобы удалять атипичные и старые клетки, в организме предусмотрена система защиты — запрограммированная гибель клеток, или апоптоз . Это упорядоченный процесс, в ходе которого ненужные и опасные клетки полностью уничтожаются.
В здоровом организме также заложены механизмы подавления опухолевой трансформации. Это так называемая система репарации, т.е. восстановление клеток и тканей после повреждающего воздействия. Если атипичную клетку невозможно восстановить, она может быть уничтожена системой иммунной защиты.
Процесс, в ходе которого нормальные клетки и ткани превращаются в опухолевые, называется онкогенез . Опухоль же может быть как добро- так и злокачественной. При этом далеко не все доброкачественные опухоли переходят в злокачественные. Изменённые клетки могут иметь признаки опухолевых, но это ещё не рак. Трансформация их в раковые происходит постепенно. А стадия от начальных минимальных изменений клеток до появления злокачественных признаков называется предрак .
Если на этом этапе прекратится воздействие повреждающего фактора и собственные защитные механизмы будут нормализованы, опухоль может быть уничтожена или риск перехода её в злокачественную будет минимальным.

Почему атипичная клетка становится злокачественной.

Любая старая, поврежденная или атипичная клетка имеет биологические отличия от нормальной клетки. Благодаря этим отличиям здоровая иммунная система обнаруживает её, распознаёт как чужеродную и уничтожает. Если есть нарушения в иммунной системе, она не может распознать такую изменённую клетку и соответственно уничтожить её. Часть атипичных клеток выживает также в случае, если количество и скорость их образования превышает возможности даже здоровой иммунной системы.
Ещё одна причина выживания повреждённых клеток — нарушения в системе репарации, когда такая клетка не может быть восстановлена. Таким образом, часть атипичных клеток остаются живыми и начинают интенсивно делиться. После двух-трёх делений такой атипичной клетки в ней закрепляются дефектные наследственные признаки. А после четвертого деления клетка превращается в злокачественную.

Основные причины образования опухолей.

Опухолевый рост может вызвать множество факторов по отдельности или действующих одновременно. Все воздействия физической, химической и биологической природы, которые повышают вероятность возникновения злокачественных новообразований, называются канцерогенами.
Доказанным является тот факт, что опухоли никогда не развиваются на здоровых тканях и хорошо снабжающихся кислородом. В 1931 году немецкий биохимик Отто Варбург получил Нобелевскую премию за исследования в области рака, в которых доказал, что раковая клетка образуется в результате недостатка кислорода в тканях и замены нормального кислородного дыхания клеток на безкислородное с закислением среды.
Однако для развития опухоли помимо воздействия канцерогена важным моментом является нарушении механизмов противоопухолевой защиты организма,
нарушение в системе иммунитета, генетическая предрасположенность.
Когда мы говорим о генетической предрасположенности, имеется в виду не передача опухоли по наследству, а особенности метаболизма, функционирования иммунной и других систем, предрасполагающие к развитию опухоли.
Таким образом, опухоль образуется при одновременном воздействии канцерогена и нарушениях в системе противоопухолевой защиты организма.

Основные причины развития опухолей

1. Генетическая предрасположенность в значительной мере обуславливает противоопухолевую защиту организма. Доказано существование около 200 наследственных форм злокачественных заболеваний. Наиболее значимые из них:
   a. Аномалии (отклонения от нормы) генов, отвечающих за репарацию (ремонт) ДНК. Репарация — это способность клеток исправлять повреждения в молекулах ДНК, которые неизбежно возникают при воздействии многих физических, химических и др. факторов. В результате возникает повышенная чувствительность к вредным влияниям радиации, ультрафиолетового облучения, воздействии химических веществ и др. из-за невозможности организма исправить повреждения после их воздействия. Например, такая наследственная болезнь как пигментная ксеродерма связана с невозможностью восстановления клеток кожи после повреждений ультрафиолетом и радиацией.
   b. Аномалии генов, отвечающих за подавление опухолей.
   c. Аномалии генов, регулирующих межклеточное взаимодействие. Это отклонение является одним из главных механизмов распространения и метастазирования рака.
   d. Другие наследственные генетические и хромосомные дефекты: нейрофиброматоз, семейный кишечный полипоз, некоторые лейкозы и наследственные меланомы.
2. Химические канцерогены . Около 75% возникновения всех злокачественных опухолей, по данным ВОЗ, вызвано воздействием химических веществ. К ним относятся: факторы сгорания табака, химические вещества, содержащиеся в пище, соединения, используемые в производстве. Известно более 800 химических соединений с канцерогенным эффектом. Опасными же для человека Международным агентством по изучению рака (МАИР) признано 50 химических соединений. Наиболее опасные химические канцерогены : нитрозамины, аминоазосоединения, эпоксиды, афлотоксины, полициклические ароматические углеводороды, ароматические амины и амиды, некоторые металлы (мышьяк, кобальт), асбест, винилхлорид, отдельные лекарственные препараты (содержащие неорганический мышьяк, алкилирующие препараты, фенацетин, амидопирин, производные нитрозомочевины, эстрогенные препараты и др.).
   Потенциально канцерогенные химические вещества не вызывают роста опухоли сами по себе. Они являются преканцерогенами. Только претерпевая в организме ряд физико-химических превращений, они становятся истинными или конечными канцерогенами.
3. Физические канцерогены : все виды ионизирующего излучения (рентгеновские лучи, гамма лучи, др.), ультрафиолетовое излучение, электромагнитные поля, постоянное механическое травмирование тканей человека, воздействие высоких температур.
4. Эндогенные канцерогены – те, которые образуются в организме из его нормальных компонентов при нарушении обмена веществ, и в частности гормонального баланса организма. Это холестерин, желчные кислоты, некоторые аминокислоты (тирозин, триптофан), стероидные гормоны ( эстрогены ).
5. Биологические канцерогены . Сюда относят онкогенные вирусы.
   1. ДНК-вирусы: некоторые аденовирусы и герпесвирусы (например, вирус папилломы человека, вирус Эпштейна-Барр и вирусы гепатита В и С).
   2. РНК-содержащие вирусы: ретровирусы.

Механизм развития опухолей

Не зависимо от причины опухолевой трансформации клетки (химической, физической или биологической), а также вида и расположения опухоли, в клетке происходят одинаковые изменения ДНК (повреждение генетического кода), когда нормальная генетическая программа переходит в программу атипичного опухолевого роста.
Также не зависимо от причины, которая вызвала опухолевый рост, в процессе образования всех опухолей можно выделить следующие 4 этапа:

I. На первом этапе роста опухоли канцероген взаимодействует с участками ДНК нормальной клетки, содержащими гены, которые контролируют деление, созревание, дифференцировку клеток.

II. В результате этого взаимодействия происходит повреждение структуры ДНК (генные мутации), что и обуславливает опухолевую трансформацию клетки. На этом этапе клетка еще не имеет признаков опухоли (это латентная опухолевая клетка). На этом этапе происходит экспрессия онкогена.

III. На третьем этапе клетка, которая уже изменена генотипически, приобретает характерные опухолевые признаки — опухолевый фенотип .

Чем опухолевая клетка отличается от нормальной

Общим для всех трансформированных клеток является опухолевый атипизм . Что же это такое? В норме каждая клетка организма имеет специфичные признаки, характерные для той ткани, функции которой она выполняет. Опухолевые клетки отличаются от нормальных и по своей структуре, и по функциям. И если клетки доброкачественных опухолей ещё похожи на клетки нормальных тканей организма, то клетки злокачественных новообразований ничего общего с той тканью, из которой они возникли, не имеют. Это и есть опухолевый атипизм . Различают следующие виды атипизма:

Атипизм роста:
a. Атипизм деления клеток — существенное увеличение количества делящихся клеток. В то время как в любой нормальной ткани оно составляет не более 5%, в опухолях их количество достигает 50-60%. Клетка приобретает способность к бесконтрольному, безудержному размножению и делению.
b. Атипизм дифференцировки клеток. В норме изначально все клетки зародыша одинаковы, однако вскоре начинается их дифференцирование на различные типы, например, мозговые, костные, мышечные, нервные клетки и т.д. В злокачественных опухолях процесс дифференцировки клеток частично или полностью подавлен, они остаются незрелыми. Клетки утрачивают свою специфичность, т.е. особые черты для выполнения специализированных функций.
c. Инвазивный рост — прорастание клеток опухоли в соседние нормальные ткани.
d. Метастазирование — перенос клеток опухоли по организму с формированием других опухолевых узлов. При этом отмечается избирательность возникновения метастазов. При раке легкого метастазы чаще встречаются в печени, другом легком, в костях и печени; при раке желудка — в костях, легких, яичниках; при раке молочной железы — в костях, легких, печени.
e. Рецидивирование — повторное развитие рака такого же строения на том же месте после его удаления.

Атипизм функций. Функции опухолевых клеток обычно снижены или изменены, но иногда повышены. При повышении функции опухоль продуцирует какие-либо вещества неадекватно много для потребностей организма. Например, гормонально-активные новообразования в избытке синтезируют гормоны . Это рак щитовидной железы и надпочечников ( феохромоцитома ), опухоль из β-клеток поджелудочной железы (инсулинома) и др. Некоторые опухоли иногда продуцируют вещества, не свойственные той ткани, из которой они развились. Так, например, низкодифференцированные клетки опухоли желудка иногда продуцируют коллаген.

Виной всему – опухолевая прогрессия — необратимое изменение одного или нескольких свойств клетки, генетически закрепленное и наследуемое опухолевой клеткой.
Образовавшись однажды из нормальной клетки путём изменения в ней генетической информации, в опухолевой клетке постоянно происходит изменение генома, что влечет за собой изменения всех её признаков: морфологии , функционирования, физиологии, биохимии. Причем каждая опухолевая клетка может изменяться по-разному, поэтому одно новообразование может состоять из клеток совершенно непохожих друг на друга.
В процессе опухолевой прогрессии увеличивается атипизм клеток, а, следовательно — их злокачественность. Учитывая то, что раковые клетки постоянно изменяются, они становятся совершенно невидимыми для организма, защитные системы не успевают их отслеживать. В результате опухолевой прогрессии возникшее новообразование обладает высочайшей приспособляемостью.

Все проявления атипизма в опухолях создают условия для их выживаемости в организме и повышенной конкурентоспособности с нормальными тканями организма.

Отличия доброкачественных и злокачественных опухолей
Чаще всего во внешним признакам невозможно отличить доброкачественную опухоль от злокачественной. И только микроскопическое исследование клеток даёт точную картину. В таблице ниже приведены различия этих двух типов опухолей.