Как лимфоциты убивают раковые клетки

В последние годы упоминание о Т-клетках все чаще появляется в заголовках новостей. Чтобы понять, чем прославились эти труженики, доктор биологических наук Татьяна Ткаченко рассказала, какие они бывают и чем занимаются.

При исследовании под микроскопом большинство лимфоцитов в нормальной лимфоидной ткани выглядят одинаково, однако у этих клеток разная судьба. Одна популяция — В-лимфоциты— ответственна за формирование антител и гуморальный иммунитет. Вторая — Т-лимфоциты — обеспечивает клеточный иммунитет, то есть непосредственно взаимодействует с антигенами. Эта популяция тоже неоднородна и представлена несколькими типами клеток с различными функциями.

Детство

Лимфоциты — главные клетки иммунной системы, играющие важную роль в адаптивном (не врожденном) иммунном ответе. Как В-, так и Т-лимфоциты образуются у эмбриона из гемопоэтических стволовых клеток красного костного мозга, после чего проходят дифференцировку: Т-клетки — в тимусе (вилочковой железе), В-клетки — в печени, а затем в костном мозге. В тимусе T-лимфоциты приобретают Т-клеточные рецепторы и различные поверхностные маркеры (корецепторы).

Помимо рецепторов, каждый зрелый T-лимфоцит экспрессирует один из так называемых корецепторов — CD4 или CD8, которые взаимодействуют с молекулами главного комплекса гистосовместимости (ГКГ).

Юность

Активированный Т-лимфоцит начинает делиться и образует клон. Часть клеток клона превращается в эффекторные Т-лимфоциты и активно участвует в иммунном ответе, а часть — превращается в Т-клетки памяти, которые сохраняются в неактивной форме до повторного взаимодействия с тем же антигеном. В таком случае Т-клетки памяти обеспечивают более быстрый иммунный ответ, чем при первичном контакте с антигеном.

Эффекторные Т-лимфоциты

Т-хелперы (англ. helper — помощник) усиливают адаптивный иммунный ответ. Они активируют другие клетки иммунной системы при прямом контакте, а также выделяют цитокины. Т-хелперы несут на поверхности корецептор CD4 и распознают антигены при взаимодействии их Т-клеточного рецептора с антигеном, связанным с молекулами ГКГ II класса.

Т-киллеры (англ. killer — убийца), или цитотоксические T-лимфоциты, уничтожают путем лизиса поврежденные клетки собственного организма — пораженные вирусами или бактериями, а также опухолевые клетки. Т-киллеры несут на поверхности корецептор CD8 и распознают антигены при взаимодействии их Т-клеточного рецептора с антигеном, связанным с молекулами ГКГ I класса, присутствующими на всех ядерных клетках в организме.

Т-клетки против рака

Т-клетки против аутоагрессии

Аутоиммунные заболевания обычно лечат путем общего подавления иммунитета, что грозит тяжелыми последствиями для организма больного. Более адекватным методом лечением стало бы устранение патологических иммунных факторов и, в частности, В-лимфоцитов, ответственных за синтез аутоагрессивных антител. Достичь этого можно с помощью той же технологии CAR-T, позволяющей задавать мишень для атаки Т-киллеров. Технология была испытана в лечении тяжелого аутоиммунного заболевания пузырчатки, или пемфигуса, при котором особая популяция B-лифоцитов выделяет антитела, атакующие один из белков клеточного матрикса — десмоглеин. В результате на коже и слизистых оболочках появляются гноящиеся пузыри, которые затем отслаиваются, обнажая подлежащие ткани.

В Т-лимфоциты вводили ген рецептора, содержащего фрагменты десмоглеина. Такие модифицированные Т-клетки могли связываться только с теми B-лимфоцитами, которые вырабатывали антитела к десмоглеину. После связывания трансгенные Т-киллеры уничтожали патологичные B-лимфоциты. Так происходило и в клеточной культуре, и в экспериментах на мышах, которым искусственно вводили B-лимфоциты против десмоглеина.

Т-клеточная терапия — сложная и дорогостоящая технология. Однако бóльшая часть пути в ее развитии уже пройдена, и есть надежда, что в недалеком будущем она станет доступна тем многочисленным пациентам, которые в ней нуждаются.

Интересная очень статья: Chimeric Antigen Receptor-Modified T Cells in Chronic Lymphoid Leukemia
Собственно смысл статьи укладывается в один параграф, но сначала нужно кое что объяснить об иммунной системе, для чего я и нарисовал такую вот картинку:


На картинке много что нарисовано, так что пройдемся по пунктам.


  1. На картинке показаны две клетки, находящиеся в плотном контакте друг с другом. Пространство между клетками помечено белым цветом. Снизу у нас CD8 лимфоцит - клетка иммунной системы, которая умеет убивать другие клетки. Сверху - клетка-мишень, на поверхности которой вдруг обнаружился чужеродный белок. Сейчас лимфоцит ее будет убивать. Однако сам по себе чужеродный белок лимфоцит распознать не может.
  2. Небольшую часть всех своих белков каждая клетка разрезает на кусочки в лизосоме и потом эти кусочки выставляются на ее поверхности специальными молекулами - HLA (синие). Таким образом, лимфоциты могут проверить, что именно находится внутри клетки, все ли с ней в порядке.
  3. У лимфоцита есть специальный рецептор (зеленый), который позволяет ему распознать фрагмент чужеродного белка на молекуле HLA. Если это случается, то лимфоцит получает "основной" сигнал активации. Однако его обычно недостаточно и требуется еще и "вспомогательный" сигнал. Этот вспомогательный сигнал приходит если сама клетка или ее окружение "чувствуют себя больными" - они тогда начинают синтезировать вспомогательный лиганд, а лимфоцит при поступающих сигналах об инфекции синтезирует вспомогательный рецептор (и рецептор и лиганд показаны фиолетовым цветом).
  4. Сочетание основного и вспомогательного сигналов запускает иммунный ответ. CD8 лимфоцит активизируется, убивает клетку-мишень и начинает размножаться.
  5. В этой статье был создан химерный белок, у которого снаружи клетки - кусок антитела (оранжевый), что позволяет ему напрямую распознавать чужеродный белок. А внутри у него - оба сигнальных домена, которые посылают и основной и вспомогательный сигналы. Используя инактивированный ВИЧ как носитель ДНК, авторы ввели ген, кодирующий этот белок, в лимфоциты. Такие генетически-модифицированные лимфоциты реагируют на чужеродные белки гораздо активнее - во-первых, они распознают их напрямую, без участия HLA, а во-вторых, им не нужны внешние сигналы о воспалении, потому что этот белок сам автоматически инициирует эти сигналы. В результате мы получаем супер-убийственный лимфоцит, который активируется очень легко и бьет любые клетки мишени, даже если они не издают стрессовых сигналов, говорящих об инфекции.

Зачем они создали такие лимфоциты? Чтобы лечить рак. У их пациента была B-клеточная лейкемия - B клетки, обычно участвующие в иммунном ответе и синтезирующие антитела, начали бесконтрольно размножаться. Стандартная терапия не помогала. Все B лимфоциты имеют на своей поверхности белок CD19 и было решено воспользоваться этим, чтобы искуственно натравить на них иммунную систему. Авторы исследования взяли из пациента CD8 лимофициты и генетичеки модифицировали их, превратив в супер-лимфоциты, которые атаковали любую клетку, имеющую CD19. Тот факт, что это были не обычные лимфоциты, а именно супер-лимфоциты, был очень важен, потому раковые клетки не давали "вспомогательных" сигналов стресса, которые бы позволили активизировать обычные лимфоциты.

Пациенту подсадили небольшую дозу этих супер-лимфоцитов и результат превзошел все ожидания. Пересаженные лимфоциты размножились в 1000 раз и за две недели полностью уничтожили все раковые клетки. К сожалению, вместе с раковыми они уничтожили и все здоровые B лимфоциты, поэтому пациент полностью потерял способность производить собственные антитела. И, скорее всего, никогда ее уже не обретет, потому что супер-лимфоциты добавятся к иммунологической памяти и на каждое появление B клеток они будут реагировать, как на очередную инфекцию. Но ремиссия совершенно уникальная для подобных подходов! Раньше ученые уже пытались такое проделать, но использовали химерный белок, который посылал только "основной" сигнал активации и работало это очень плохо. Похоже что решающую роль сыграло именно добавление "вспомогательного" сигнала.

Собственно куда двигаться дальше уже понятно. Нужна возможность контролировать активность этих супер-лимфоцитов так, чтобы после уничтожения опухоли их можно было "выключить". Системы для этого уже разработаны и я даже несколько удивлен, что они не были использованы в этом исследовании. Есть два подхода. В первом, в химерный белок встраивают регулятор, который позволяет синтез этого белка только в присутствии определенного препарата. Пациенту на время уничтожения рака дают этот препарат, а потом прекращают и супер-лимфоциты превращаются обратно в обычные лимфоциты. Во втором, при генетической модификации лимфоцитов в них также встраивают "ген самоубийства", который активизируется в ответ на определенный препарат. Тут мы сначала дожидаемся пока супер-лимфоциты уничтожат рак, а потом даем пациенту этот препарат и они все умирают.

Я думаю уже в следующих испытаниях эти подходы будут опробованы и супер-лимфоциты с химерными рецепторами станут мощным, специфическим, и безопасным оружием против многих видов рака.

  • Как работает иммунитет. Т-лимфоциты: клетки хелперы, киллеры, супрессоры
  • Как опухоль пытается обмануть иммунную систему
  • Нобелевская премия по медицине-2018: в чем суть открытия
    • Открытие доктора Джеймс Эллисон
    • Открытие доктора Тасуку Хондзё
  • Какие препараты используют для иммунотерапии рака: название, стоимость

Первая в этом году Нобелевская премия по медицине-2018 была обнародована Нобелевским Комитетом 1 октября 2018 года на своем официальном сайте, где дан пресс-релиз события. Премию получили двое ученых за исследования в области рака: они нашли способ, как заставить иммунную систему больного самой справиться с раковыми клетками. Лауреатами стали 70-летний профессор Техасского университета в Остине (США) Джеймс Эллисон и его 76-летний коллега Тасуку Хондзё из Киотского университета (Япония).


Они обнаружили два разных механизма, с помощью которых организм подавляет активность Т-лимфоцитов (иммунных клеток-убийц).

Интересно, как фармацевтические картели отнесутся к открытию? Они ведь всегда стоят на страже своих баснословных доходов…. После того, как я выяснила стоимость одного флакона антител — вопрос отпал сам по себе — цена фантастическая (см. в конце статьи), фармацевтическая промышленность только выиграет от изобретения.

Почему пишу эту статью? Хочу объяснить механизм, как можно заставить иммунитет самостоятельно уничтожить опасную опухоль.

Иммунитет состоит из разных клеток. Чтобы легче воспринимать информацию, я постараюсь обойтись минимумом специальной медицинской терминологии. Если говорить в общем, то в иммунная система — это ее активаторы (стимуляторы) и тормоза (ингибиторы). Именно баланс между ними свидетельствует об сильном иммунитете, который справится с любой болезнью.

Как работает иммунитет. Т-лимфоциты: клетки хелперы, киллеры, супрессоры

Названные клетки (хелперы, киллеры и супрессоры) относятся к Т-лимфоцитам — это тип белых кровяных клеток, каждая из которых исполняет определенную функцию. Главное задание иммунитета — уметь распознавать свои и чужие клетки. С этим отлично справляются Т-хелперы — они идентифицируют чужака или свою поврежденную клетку и стимулируют иммунный ответ, вызывая к работе клетки Т-киллеры, клетки-фагоциты и усиленный синтез антител.

Причина гибели — кусочки мембраны, оставленные на их поверхности Т-киллером. Кусочки мембраны вызывают сквозное отверстие в той клетке, к которой они прикоснулись, ее внутренняя среда начинает напрямую сообщаться с внешней — клеточный барьер нарушается. Обреченная клетка раздувается водой, из нее выходят белки цитоплазмы, органеллы разрушаются… Она погибает, а дальше к ней подходят фагоциты и пожирают ее остатки.

Именно Т-киллеры осуществляют агрессивный иммунный ответ при помощи усилителей — Т-хелперов.

Реклама MEDICINETEASER

Как опухоль пытается обмануть иммунную систему

Нобелевская премия по медицине-2018: в чем суть открытия

Оба ученых-лауреата шли к открытию разными путями. Давайте рассмотрим что исследовал каждый из них и как им удалось заставить иммунитет справиться с онкологией.

Джеймс Эллисон сумел разблокировать иммунную систему с помощью антител против белка-тормоза. Доктор изучал действие определенного клеточного белка Т-лимфоцитов (условное название CTLA-4). Он пришел к выводу, что этот белок тормозит работу Т-лимфоцитов.

Ученый искал пути, как разблокировать иммунною систему. Ему пришла идея разработать антитело, которое свяжет белок-тормоз и заблокирует его функцию подавления иммунной системы. Джеймс Эллисон провел ряд экспериментов с мышами, зараженными раком. Его интересовал вопрос, поможет ли блокада белка (CTLA-4) антителами освободить иммунную систему для атаки раковых клеток.

Больных раком лабораторных мышей удалось вылечить с помощью терапии антителами, которые сняли торможение иммунного ответа и разблокировали противоопухолевую активность Т-лимфоцитов.

В 2010 году доктор Эллисон провел клинические исследования пациентов, больных меланомой (рак кожи). У части больных полностью исчезли остаточные следы рака кожи — как следствие иммунотерапии.

Вот так это выглядит на инфографике, созданной Нобелевским комитетом.

Слева на рисунке видно белок-тормоз и клеточный рецептор. Усилитель не работает (зеленый пупырышек). Справа — антитела (зеленого цвета) против CTLA-4 блокируют функцию торможения лимфоцитов, белок-тормоз нейтрализован антителом, клеточный усилитель подает усиленный сигнал иммунной системе и Т-лимфоциты начинают атаковать раковые клетки.

Молекула белка CTLA-4 появлялась только на активированных Т-клетках. Заслуга Эллисона в том, что он предположил, что все наоборот: CTLA-4 появляется на активированных клетках специально, чтобы их можно было остановить! То есть, на каждой активированной Т-клетке есть ингибирующая молекула, которая конкурирует за прием сигнала (и включение или выключение работы иммунитета).

Доктор Тасуку Хондзё на несколько лет раньше также открыл белок-тормоз (PD-1 ), расположенный на поверхности клеток лимфоцитов. Тасуку Хондзё исследовал аналогичный белок иммунных клеток (PD1) и выяснил, что он работает как тормоз, не давая опухоли развиваться и блокируя Т-киллеры.

Ученый также синтезировал антитела к PD-1, которые сняли блокировку и, как результат — усиленная иммунная атака на раковые клетки.


Как видите, одновременно оба ученые сделали открытие, как снять механизм торможения протеинами работы иммунной системы. После блокировки этих белков-тормозов антителами (к каждому конкретному протеину), развязываются руки иммунным клеткам и они активно убивают онкологические опухоли.

Обе блокирующие молекулы — CTLA-4 и PD-1 — и соответствующие им сигнальные пути назвали иммунными чекпоинтами (от англ. checkpoint — контрольная точка).

В настоящее время проводится множество тестов и клинических опытов в области иммунотерапии рака и в качестве цели тестируются новые контрольные белки, обнаруженные нобелевскими лауреатами.

Прошло не меньше 15 лет между открытиями чекпоинтов и одобрением лекарств на основе их ингибиторов. Сейчас применяют шесть таких препаратов: один блокатор CTLA-4 и пять блокаторов PD-1. Почему блокаторы PD-1 оказались удачнее? Дело в том, что клетки многих опухолей тоже несут на своей поверхности PD-L1, чтобы блокировать активность Т-клеток. Таким образом, CTLA-4 активирует Т-киллеры в целом, а PD-L1 более специфично действуют на опухоль. И осложнений в случае блокаторов PD-1 возникает несколько меньше. Источник

Какие препараты используют для иммунотерапии рака: название, стоимость

В нашей стране используют препараты для иммунной терапии онкологических опухолей. Большинство из них недоступны по цене для обычных больных.


К ним относятся:

  • пембролизумаб (“Китруда”) — эффективен при раке легкого, меланоме
  • ниволумаб (“Опдиво”) — эффективен при раке почки, меланоме
  • ипилимумаб (“Ервой”)
  • атезолизумаб (“Тецентрик”)

Препарат Китруда — представитель группы моноклональных антител. Его особенностью является возможность получения благоприятных результатов даже при лечении метастатических форм злокачественных опухолей. Несмотря на то что в России Кейтруда зарегистрирован в конце 2016 года, купить его практически не возможно даже в Москве и Санкт-Петербурге. Наши сограждане заказывают лекарство в странах Европы — Бельгии, Германии.

Стоимость одного флакона Кейтруда составляет 3290 евро.

Опдиво — более дешевый аналог Китруды.

Препарат Ервой. В качестве монотерапии назначают взрослым и детям старше 12 лет в дозе 3 мг/кг. Ервой вводят внутривенно на протяжении полутора часов каждые 3 недели в количестве четырех доз на курс лечения. Только по окончании терапии можно оценивать эффективность средства и ответную реакцию пациента.

Цена одного флакона препарата Ервой зависит от дозировки действующего вещества и составляет 4200 — 4500 евро за флакон 50 мг/10 мл и 14900 — 15 000 евро за флакон 200 мг/40 мл.

Тецентрик — препарат для терапии уротелиального рака, а также немелкоклеточного рака легких. Препарат можно купить не везде. Приобрести его можно в специализированных аптеках США, в Ватикане, в некоторых аптеках Германии, а также под заказ он поставляется в Израиль. Атезолизумаб является моноклональным антителом, специфичным к белку PD-L1.

Стоимость его – различная, в зависимости от того, где вы его приобретаете и через какую цепочку посредников он вам достался, составляет от 6,5 до 8 тыс. долларов США за один флакон.

Как видите, цена лечения не каждому по карману. Будем надеяться, что со временем, антитела против рака станут более доступными.

Как итог статьи. За внедрение своих разработок в лечение больных раком Нобелевская премия по медицине-2018 присуждена Нобелевским лауреатам 2018 года: Джеймс Эллисон (James Patrick Allison) и Тасуку Хондзё (Tasuku Honjo). Оба ученые сделали открытие, как снять механизм торможения протеинами работы иммунной системы и помочь иммунным клеткам расправиться с опухолью.

Посмотрите объяснения к открытию Нобелевских лауреатов в этом видео:

Прошу читателей: если статья понравилась — поделитесь информацией в соц. сетях — многие могут искать подобную информацию.

Будьте здоровы и берегите собственный иммунитет — тогда рак вас не коснется!

8 февраля 2019 11:11

Человеку, оказавшемуся беспомощным в сложной жизненной ситуации, свойственно цепляться за самые эфемерные надежды. Время от времени распространялись слухи о необъяснимых исцелениях — вопреки прогнозам врачей, почти чудесным образом опухоль исчезала. Эти редчайшие случаи как бы намекали, что человек все же не полностью беззащитен перед болезнью. Есть в его распоряжении какая-то сила, неизвестная и неподконтрольная медицине.

Ключевой игрок — лимфоциты. В этих кровяных клетках происходят случайные перестройки особых генов, в результате чего в каждом лимфоците вырабатывается белок-иммуноглобулин, способный узнавать какую-то специфическую загогулину на других белковых молекулах. Когда такая загогулина — например, в составе оболочки зловредного вируса — появляется в поле зрения лимфоцита, он получает сигнал на размножение, производя множество потомков, готовых атаковать этот белок.

Тем не менее иммунной системе можно помочь — подтолкнуть ее к правильному выбору, слегка подрегулировать контрольные механизмы в сторону чуть меньшей толерантности, чуть большей ксенофобии. На этой идее и основаны методы иммунотерапии рака, которые начали развиваться в начале этого столетия.

Несмотря на исключительную важность проблемы рака для человечества и потраченные на эту проблему миллиарды, за победы в этой борьбе присуждено не так уж много Нобелевских премий. За вычетом тех, которыми были отмечены открытия по вирусной природе некоторых онкозаболеваний, их было всего три. Две из них присуждены за последнее десятилетие, и обе — за разные варианты иммунотерапии.

В 2011 году премию решили присудить Ральфу Штайнману, который разработал одну из самых сложных и дорогих методик иммунотерапии — дендритные вакцины. По воле судьбы именно эта терапия продлила его собственную жизнь на пару лет, которых едва хватило на то, чтобы номинироваться на премию (хотя присуждена она была через два дня после его смерти).

Тасуку Хондзё прославился исследованиями белка PD-1. Аббревиатура PD зловеща, и означает она Programmed Death — программируемую смерть. При хорошем варианте развития событий это вовсе не смерть пациента, а напротив, его благополучие. В конце 1990-х Хондзё и его коллеги из Токийского университета получили линию мышей, у которых белка PD-1 не было. Мышки эти были довольно несчастными: ужасно страдали от целого букета аутоиммунных расстройств. Стало быть, смекнули японцы, их белок как-то участвует в системе контроля иммунитета — тормозит иммунный ответ в тех ситуациях, когда он только все портит.

Сперва казалось, что PD-1 — ключ к аутоиммунным заболеваниям, но он оказался фрагментом еще одного пазла. Белок этот делает вот что: передает лимфоциту сигнал о том, что антитела, которые тот производит, никому не нужны, поскольку направлены на собственные клетки тела. А стало быть, такому лимфоциту следует немедленно совершить сеппуку, что он послушно делает.

Раковые клетки умеют казаться своими: они показывают на своих мембранах белковые сигналы, которые побуждают белок PD-1 считать их друзьями. Но если этот белок удастся блокировать, их старания будут тщетны: T-лимфоциты разыщут их и убьют.


Онколог Евгений Витальевич Ледин, к. м. н., руководитель Центра химиотерапии Клинической больницы МЕДСИ в Боткинском проезде, начал работать с чекпойнт-ингибиторами, а именно с пембролизумабом, еще на стадии клинических испытаний препарата. К нему мы и обратились за комментарием, чтобы он исправил наши ошибки и скорректировал (только, пожалуйста, не слишком!) наш чрезмерный оптимизм.

Я не могу отнести иммунотерапию к области чудес: это не более чем очередной шаг. Это появление дополнительных возможностей, которые никакого отношения к чудесам не имеют, лишь одна из опций, занимающая строго определенное место в общей системе лечения онкологических заболеваний.


Ɔ. А вообще бывают чудесные исцеления, когда вопреки прогнозам опухоль вдруг начинает сама собой исчезать?


Ɔ. Как на практике происходит терапия? Есть ли побочные действия?

Сама процедура — это просто получасовая капельница, которая, как правило, хорошо переносится. Сутки пациент может находиться в стационаре. Что касается побочных эффектов, они бывают у любого препарата. Я в своей практике видел такие побочные эффекты при приеме анальгина, что это было пострашнее любой иммунотерапии. Но иммунотерапия хороша еще и тем, что побочные эффекты в ней по сути разделены на черное и белое: либо все хорошо, либо плохо. В химиотерапии много промежуточных серых тонов: кто-то полностью теряет дееспособность, а большая часть пациентов находится в среднем состоянии. В иммунотерапии очень большая доля пациентов вообще никак не ощущает лечение. А у тех, кто переносит терапию плохо, онкологи научились отслеживать эти побочные эффекты и вовремя их останавливать. В целом иммунотерапия значительно комфортнее, чем другие виды противоопухолевой терапии.

То же самое с иммунотерапией: есть подтип опухолей, где работает данный механизм ускользания от иммунного ответа, и там чекпойнт-ингибиторы оказываются эффективны. Чаще это происходит при меланоме или, к примеру, при раке почки. На фоне прочих достижений это кажется чудесным: люди, которые раньше умирали в течение 6–8 месяцев, теперь стали долго жить: четверть пациентов переживают пятилетний рубеж, что в онкологии приравнивается к излечению. Но это не чудо: просто у этой четверти найденный ключик подходит к тому механизму, который лежит в основе их заболевания.

Но, конечно, такое открытие дает новую надежду пациентам и новую мотивацию онкологам. Когда я начинал работать, онкология была другой. Если сравнить ситуацию сейчас и 20 лет назад, то сейчас пациент в значительно более выгодном положении. Новых возможностей колоссальное количество.
Ɔ.


Лишь совсем недавно иммунологи нашли выход из сложившейся ситуации. Используя терапевтические препараты на основе антител, они научились блокировать ингибирующие сигналы, при помощи которых опухоль защищается от иммунных клеток, тем самым реактивируя защитную функцию последних и направляя их на борьбу с опухолью.


Вся история лечения злокачественных опухолей указывает на то, что их крайне сложно обмануть. Чрезвычайно высокая генетическая изменчивость опухолевых клеток приводит к тому, что они могут приспособиться почти к любому терапевтическому воздействию, активируя обходные молекулярные механизмы выживания.

Антитела — блокаторы
На помощь пришли старые добрые моноклональные антитела — высокоспецифичные молекулы, способные связываться с CTLA-4 или PD-1 и блокировать их функцию. Начиная с 90-х годов XX века многие научные коллективы, координируемые иммунологом Джеймсом Эллисоном, исследовали, действительно ли антитела, специфичные к рецептору CTLA-4, способны блокировать его и тем самым усиливать противоопухолевый иммунный ответ (рис. 1). Долгие годы работы наконец увенчались успехом: эффект таких антител был продемонстрирован на лабораторных животных, а позже и на пациентах, и в 2010 году препарат ипилимумаб (моноклональные антитела против молекулы CTLA-4) начал свое триумфальное шествие.

Cразу же после разрешения применения ипилимумаба начались клинические испытания антител — блокаторов молекулы PD-1. Из-за отличных результатов предыдущих испытаний они шли по ускоренной программе, и уже в 2014 году новые препараты ниволумаб и пембролизумаб (и тот, и другой представляют собой моноклональные антитела против PD-1) были одобрены для лечения меланомы, а затем и ряда других опухолей.

В 2014 году стали известны результаты первых исследований эффективности препаратов, блокирующих молекулярного партнера PD-1 — PD-L1. Как и предполагалось, лекарство работает очень хорошо (рис. 2), так что следующие этапы его испытаний и выход на фармацевтический рынок не за горами.


Следует особо отметить, что блокаторы PD-1 и PDL-1 дают шанс на излечение даже тем пациентам, которые не ответили на выключение CTLA-4, а комбинация блокировки PD-1 и CTLA-4 повышает частоту длительных ремиссий почти в 3 раза (!) по сравнению с блокировкой только одного из тормозных путей.

С открытием блокаторов всё актуальнее становится вопрос поиска биомаркеров, предсказывающих, какие пациенты лучше всего будут реагировать на тот или иной препарат. Методы полногеномного секвенирования, визуализации опухолевых и иммунных клеток уже сейчас позволяют сузить круг пациентов, для которых этот вид иммунотерапии окажется наиболее эффективным. Однако разработка детального персонализированного подхода к выбору лечения еще впереди.

Несмотря на множество плюсов этой стратегии, она неизбежно несет и серьезные сложности в виде побочных эффектов. Дело в том, что влияние на регуляцию иммунологических процессов неизбежно ведет к их дестабилизации. Блокирование тормозных механизмов чревато повышенной агрессивностью иммунных клеток по отношению не только к опухоли, но и к нормальным клеткам организма, что чревато аутоиммунным поражением здоровых тканей. Даже при использовании одного препарата частота аутоиммунных поражений слизистых оболочек, кишечника и/или печени составляет более 50%. Поэтому крайне необходимо найти пути снижения нежелательных эффектов этих блокаторов. Так, ученые пытаются использовать в клинической практике комбинацию этих препаратов с лекарствами, обычно применяющимися для лечения аутоиммунных заболеваний. Такие лекарства взаимодействуют с молекулами, участвующими в развитии воспаления, блокируют их действие и тем самым снижают риск возникновения аутоиммунного процесса, не влияя при этом на эффективность основного препарата.

Источники информации:


Нельзя однозначно сказать, каким будет анализ крови при злокачественных заболеваниях.

Это зависит от того, какой вид опухоли развивается, кроме того, рассматривается ее локализация и характер протекания болезни. Немаловажное значение имеют и индивидуальные особенности организма каждого человека.

Но все же можно выделить некоторые общие отличительные особенности результатов исследования крови, которые помогут опытному доктору заподозрить развитие злокачественного процесса.

Согласно расшифровке анализа крови, при онкологии изменяется качественный состав и количественное значение лейкоцитов.

Лейкоцитами называют белые клетки крови, которые принимают участие в иммунной защите организма от вирусной, бактериальной, паразитарной инфекции.

В клиническом анализе крови при раковых заболеваниях обычно происходит значительное увеличение количества лейкоцитов.

Характерной особенностью развития именно злокачественного процесса является повышение уровня лейкоцитов в крови за счет их молодых форм.

В большинстве случаев общий анализ крови при онкологии определяет повышенное СОЭ – скорости оседания эритроцитов.

Данный показатель является косвенной характеристикой содержания белков плазмы крови.

Врача должен насторожить тот факт, что применение антибактериального или противовоспалительного лечения не приводит к снижению значения этого показателя крови.

Еще одним важным показателем крови, снижение значения которого может указывать на развитие злокачественного процесса, является гемоглобин.

Гемоглобин – особый белок в составе эритроцитов крови, который отвечает за транспортировку кислорода из легких к органам и тканям, и углекислого газа обратно. Врача должно насторожить понижение гемоглобина в крови при отсутствии у пациента кровопотери (при объемных операциях, травмах, обильных менструациях).

Важно, если при этом человек нормально питается и ведет обычный образ жизни.

Наиболее значительно и быстро происходит снижение гемоглобина при развитии рака кишечника и желудка.

При некоторых видах лейкоза, раке печени кроме снижения СОЭ наблюдается уменьшение количества тромбоцитов, повышается показатель свертываемости крови.

Анализ крови при онкологическом заболевании толстого кишечника определяет анемию по причине скрытого кровотечения.

В таком случае это является ранним симптомом злокачественной опухоли. При метастазирующей опухоли снижение гемоглобина в крови (анемия) часто развивается в результате вторичного поражения костного мозга (органа кроветворения).

Наиболее значительно повышается количество лейкоцитов при лейкозах – злокачественных заболеваниях системы кроветворения. В зависимости от вида лейкоза в анализе крови могут обнаружиться лимфобласты (предшественники лимфоцитов) и миелобласты (предшественники нейтрофилов).

При онкологии количество лимфоцитов, лейкоцитов повышается так и понижается. Если количество лимфоцитов ниже необходимого, это говорит о том, что органы, отвечающие за выработку лимфоцитов, повреждены, что не исключает рак костного мозга.

Когда же количество лейкоцитов, лимфоцитов выше нормы, это указывает на злокачественную опухоль, так как лейкоциты борются с вырабатываемыми антителами.

Читайте также:

Пожалуйста, не занимайтесь самолечением!
При симпотмах заболевания - обратитесь к врачу.