Изопринозин от рака шейки матки

Папилломавирусная инфекция привлекла особое внимание в последнее время в связи с ролью этой группы вирусов в развитии рака. Доказательство того, что некоторые типы вируса папилломы человека (ВПЧ) способны вызывать рак шейки матки, было отмечено Нобелевско

На сегодня известно более 200 типов ВПЧ. Вирусы, поражающие аногенитальную область, условно разделяют на две группы: высокого и низкого онкогенного риска. Клиническую значимость такого деления типов ВПЧ иллюстрирует табл. 1. Из нее видно, что злокачественные новообразования гениталий, а также дисплазии средней и тяжелой степени ассоциированы именно с ВПЧ высокого онкогенного риска (например, 16-й и 18-й типы). По данным Прилепской В. Н. и соавт. [1], в 58% случаев обнаружения ВПЧ у женщин с различной генитальной патологией присутствуют типы высокого онкогенного риска — 16 и 18.

К ВПЧ-поражениям относят аногенитальные бородавки — остроконечные кондиломы, вульгарные бородавки, плоские кондиломы. Необходимо помнить, что различные виды бородавок (кондилом) — это лишь часть спектра поражений, вызванных ВПЧ. Существуют еще субклиническая и латентная формы инфекции, а также ВПЧ-ассоциированные заболевания — интраэпителиальные неоплазии (ИН) различных степеней. В частности, известно, что более чем у 60% женщин с аногенитальными бородавками имеется сопутствующая цервикальная ИН (CIN) в субклинической форме [2]. Помимо CIN с ВПЧ могут быть ассоциированы ИН вульвы (VIN), полового члена (PIN) и анальной области (AIN) [3].

В мировой практике используются различные классификации папилломавирусной инфекции и ассоциированных с ней заболеваний. Ориентировочная классификация представлена Handley J. et al. [4]:

ВПЧ-инфекция

1. Клинические формы (видимые невооруженным глазом или невидимые, но при наличии соответствующей симптоматики):

бородавки (остроконечные кондиломы, плоские кондиломы, вульгарные бородавки);
симптоматические ИН на ранних стадиях — койлоцитоз, дискератоз при отсутствии дисплазии (плоские кондиломы).

2. Субклинические формы (невидимые невооруженным глазом и бессимптомные, выявляемые только при кольпоскопии и/или цитологическом или гистологическом исследовании):

асимптоматические ИН на ранних стадиях — койлоцитоз, дискератоз при отсутствии дисплазии.

3. Латентные формы (отсутствие морфологических или гистологических изменений при обнаружении ДНК ВПЧ).

Заболевания, ассоциированные с ВПЧ

Клинические и субклинические формы:

ИН на ранних стадиях — слабо выраженная дисплазия ± койлоцитоз, дискератоз (CIN I);
ИН на поздних стадиях — выраженная дисплазия ± койлоцитоз, дискератоз (CIN II);
ИН на поздних стадиях — тяжелая дисплазия или карцинома in situ ± койлоцитоз, дискератоз (CIN III или CIS);
микроинвазивная плоскоклеточная карцинома.

По оценкам Центра по контролю заболеваемости (CDC) в США ВПЧ инфицируются до 5,5 млн человек в год [5]. В Европе в год регистрируется 554 000 случаев, вызванных этими вирусами: в том числе цервикальных неоплазий легкой степени (CIN I), генитальных бородавок, цервикальных неоплазий средней и тяжелой степени (CIN II и III), рака шейки матки. Таким образом, в сутки по этой причине умирает до 40 человек [Gross et al., 2008]. По данным российских ученых папилломавирусная инфекция гениталий встречается у 44,3% женщин, обращающихся в гинекологические клиники [6].

Комплексная диагностика заболеваний, ассоциированных с ВПЧ, предполагает клинико-визуальный осмотр, кольпоскопическое исследование, тестирование на ВПЧ, использование цитологических и/или гистологических методов.

Согласно существующим принципам по ведению больных с клиническими проявлениями, связанными с ВПЧ, лечение аногенитальных ВПЧ-поражений направлено на разрушение тем или иным методом папилломатозных очагов, возникающих на месте внедрения вируса. Именно такой подход приведен во всех основных рекомендациях по ведению больных с ВПЧ-инфекцией (CDC, Европейских рекомендациях, рекомендациях ВОЗ). Такой подход представлен и в рекомендациях Российского общества дерматовенерологов и косметологов.

Как для лечения клинических проявлений ВПЧ-инфекции, так и ассоциированных с ней заболеваний (в первую очередь это касается CIN II и CIN III) применяют деструктивные методы — хирургические, физические (крио-, электро- или лазеротерапия, радиоволновая хирургия) и химические. При CIN I тактика может различаться в зависимости от величины поражения шейки матки, наличия другой патологии и возможностей самой пациентки [7]. При небольшом поражении чаще рекомендуют оставить женщину под наблюдением и периодически выполнять обследования — тесты на ВПЧ, кольпоскопию, цитологию. Очень важно при этом диагностировать и лечить воспалительные, дисгормональные и другие заболевания урогенитального тракта. Большую роль в определении тактики ведения больных в этих случаях имеет желание пациентки и ее возможность регулярного посещения врача для проведения обследования.

Более эффективным методом лечения при патологии шейки матки, ассоциированной с ВПЧ, является комбинация деструкции с адъювантной противовирусной и иммуномодулирующей терапией. Применение активаторов противовирусного иммунитета позволяет повысить эффективность лечения за счет снижения частоты рецидивов, а также воздействия непосредственно на репродукцию вируса.

Одним из немногих иммунотропных препаратов, в инструкции по применению которого указана терапия заболеваний, вызванных ВПЧ, является Изопринозин. Он также входит в Европейскую классификацию методов лечения аногенитальных бородавок [8]. В настоящее время накоплен огромный опыт применения Изопринозина, так как используется он с 70-х годов XX века и зарегистрирован в большинстве стран Европы.

Изопринозин (инозин пранобекс) — иммуномодулятор, стимулирующий противовирусную защиту организма. Препарат нормализует дефицит или дисфункцию клеточного иммунитета, индуцируя созревание и дифференцировку Т-лимфоцитов и Т1-хелперов, потенцируя индукцию лимфопролиферативного ответа в митогенных или антиген-активных клетках. Изопринозин моделирует цитотоксичность Т-лимфоцитов и натуральных киллеров, функцию Т8-супрессоров и Т4-хелперов, а также повышает количество иммуноглобулина G и поверхностных маркеров комплемента. Препарат повышает синтез интерлейкина-1 (ИЛ-1) и интерлейкина-2 (ИЛ-2), регулирует экспрессию рецепторов ИЛ-2, существенно увеличивает секрецию эндогенного гамма-интерферона и уменьшает продукцию интерлейкина-4 в организме, а также усиливает действие нейтрофильных гранулоцитов, хемотаксис и фагоцитоз моноцитов и макрофагов [9–14].

Помимо иммунотропного, Изопринозин обладает прямым противовирусным действием, угнетая синтез вирусов путем встраивания инозин-оротовой кислоты в полирибосомы пораженной вирусом клетки и нарушая присоединение адениловой кислоты к вирусной РНК.

Таким образом, Изопринозин прямо и косвенно, обладая противовирусным действием и оказывая влияние на противовирусный иммунитет, способен подавлять репликацию ВПЧ и образование вирусных белков. Эти эффекты могут изменять механизм взаимодействия ВПЧ и макроорганизма, препятствуя переходу вируса из транзиторной в персистирующую форму, а также влияя на клиническую манифестацию инфекции.

Одним из показаний применения препарата являются инфекции, вызванные ВПЧ: остроконечные кондиломы, папилломавирусная инфекция вульвы, вагины и шейки матки (в составе комплексной терапии).

При инфекциях, вызванных ВПЧ, Изопринозин назначают по 3 г/сут (2 таблетки 3 раза в сутки) как дополнение к местной терапии или хирургическому вмешательству в течение 14–28 дней или 5 дней в неделю последовательно в течение 1–2 недель в месяц в течение 3 месяцев.

В работе Забелева А. В. и соавт. [15] показано исчезновение атипичного эпителия после проведения курсов Изопринозина женщинам с ВПЧ-ассоциированными плоскоклеточными ИН низкой степени. Изопринозин назначали по 1 г 3 раза в сутки в течение 5 дней, 3 курса с интервалом 1 месяц.

Аналогичные результаты — улучшение морфологической картины эпителия вульвы — показаны в исследовании Sun Kuie Tay [16]. Инозин пранобекс назначали по 1 г 3 раза в сутки в течение 6 недель. Положительный эффект был достигнут у 63,5% больных, а в группе, принимавшей плацебо, — у 16,7% (рис. 1).

В другом исследовании при монотерапии Изопринозином по 3 г в сутки у 44 женщин с CIN I (длительность лечения 10 дней) и CIN II (длительность лечения 21 день) установлено, что выраженный клинический эффект наблюдался у 88,6% пациенток — полностью исчезало поражение эпителия экзоцервикса, что подтверждалось кольпоскопически и гистологически [17] (рис. 1).

Рис. 1. Сравнительная эффективность Изопринозина при лечении заболеваний, ассоциированных с ВПЧ

До лечения койлоцитоз при нормальной кольпоскопической картине был выявлен у 1367 пациенток, а после лечения — только у 71. Лечение остроконечных кондилом оказалось эффективным у 91% пациенток, комбинированное лечение CIN I — у 90%, комбинированное лечение CIN II — у 82%, лечение субклинической формы ВПЧ-инфекции — у 91% (рис. 1).

В работе Клинышковой Т. В. и соавт. [18] показана высокая частота регресса CIN I (70%) и элиминации ВПЧ (83,3%) при использовании Изопринозина в режиме монотерапии и комбинированного лечения в сочетании с деструкцией у пациенток с ВПЧ-ассоциированными поражениями шейки матки (рис. 1). Изопринозин назначали по 3 г в сутки двумя 10-дневными курсами — за 1 месяц до деструкции и с 1-го дня деструкции.

Недавно был проведен метаанализ результатов применения изопринозина [19]. Данные литературы, базирующиеся на 15 источниках, в которых описано 2369 случаев применения Изопринозина в качестве монотерапии, 3369 — в комбинации с другими методами, в сравнении с 71 наблюдением плацебо-контроля и 575 наблюдениями за традиционным лечением свидетельствуют об эффективности вспомогательной иммунотерапии Изопринозином на фоне традиционных методов при терапии генитальных поражений, ассоциированных с ВПЧ.

Интересным является факт прекращения обнаружения ВПЧ из очагов поражения в ходе проводимой комбинированной терапии с применением Изопринозина. Несмотря на то, что во многих работах говорится о полной элиминации вируса, правильнее говорить именно о прекращении выделения ВПЧ из очагов поражения или урогенитального тракта, поскольку методология диагностики заключается в исследовании соскобного материала, взятого из этих зон. Говорить в этом случае о полной элиминации ВПЧ из организма или даже из урогенитального тракта будет слишком смело и бездоказательно.

Прилепская В. Н. сообщает о прекращении выделения ВПЧ у 65,6% больных после комбинированной терапии (Изопринозин + деструкция очагов) CIN низкой степени [6]. При использовании только деструкции очагов этот результат был достигнут у 46,9% больных (рис. 2). Изопринозин назначали по 1 г 3 раза в сутки в течение 5 дней за 7–10 дней до проведения деструкции.

Похожие результаты — прекращение выделения ВПЧ у 77% больных — показаны в исследовании Шевниной И. В. (2009) при комбинированной терапии женщин с CIN и аногенитальными бородавками. Изопринозин назначали по 1 г 3 раза в сутки в течение 10 дней, затем по 0,5 грамма 3 раза в сутки в течение 20 дней.

В другом исследовании Изопринозин назначали женщинам с патологией шейки матки, ассоциированной с ВПЧ [20]. Препарат назначали после проведения обследования и противовоспалительной терапии по 3 г в сутки в течение 10 дней. Элиминация ВПЧ достигнута у 95,3% пациенток (рис. 2).

Есть и другие исследования, в которых показано прекращение выделения ВПЧ из очагов поражения у 69,6–97,8% женщин, принимавших Изопринозин [21–23] (рис. 2).

Представленные данные свидетельствуют о возможной эффективности монотерапии Изопринозином при бессимптомном вирусовыделении, когда применение деструктивных методик не показано.

Рис. 2. Воздействие Изопринозина на прекращение выделения ВПЧ из очагов поражения

С целью профилактики рака шейки матки и тяжелых дисплазий женщинам можно рекомендовать вакцинацию. Сегодня на российском рынке доступны две вакцины — Гардасил и Церварикс. Их эффективность с точки зрения профилактики развития рака и CIN всех степеней практически одинакова и близка к 100%. Вакцинация позволяет предотвращать не только CIN, но даже минимальные изменения морфологической картины эпителия шейки матки. Какие-либо отклонения в мазках по Папаниколау выявлялись у 42% невакцинированных и только 14% вакцинированных девочек в возрасте от 11 до 21 года при наблюдении за ними в течение 3 лет [24].

По сообщениям специалистов, вакцина эффективна для профилактики рака независимо от того, инфицирована женщина вирусом или нет. Однако подчеркивается профилактический, а не лечебный характер вакцин — на сегодня нет пока достоверных данных об их влиянии на элиминацию уже попавшего в организм женщины ВПЧ.

Таким образом, основными клиническими эффектами адъювантной или самостоятельной терапии Изопринозином являются:

1) повышение эффективности деструктивных методов лечения;
2) снижение частоты рецидивов после проведенного лечения;
3) нормализация морфологической картины экзо- и эндоцервикса;
4) прекращение выделения ВПЧ из очагов поражения.

При использовании изопринозина частота побочных эффектов составляет около 10%. Сообщается о тошноте и недомогании у 5,4–8,8%, кожных аллергических реакциях у 1,7–9,1%, болях в эпигастрии у 4%, головной боли у 2,7%, сухости кожных покровов у 2%, повышении трансаминаз у 1%, повышении уровня мочевой кислоты у 1–22,2% [1, 16, 20, 21, 25].

Многочисленные исследования, проведенные во многих странах мира, в том числе и в России, показали, что при комбинации деструктивных методов с назначением Изопринозина, благодаря его двойному противовирусному и иммуномодулирующему действию, подавляющему репликацию ВПЧ, повышается эффективность терапии заболеваний шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией.

Литература

Прилепская В. Н., Костава М. Н. Возможности терапии папилломавирусной инфекции // РМЖ. 2009; 17 (1): 16–19.
Handley J. M., Maw R. D., Lawther H. et al. // Sex Transm Dis. 1992; 19: 225–229.
Ludicke F., Stalberg A., Vassilokos P. et al. High and intermediate risk human papillomavirus infection in sexually active adolescent femails // J Pediatr Adolesc Gynecol. 2001; vol. 14 (4), p. 171–174.
Handley J. M., Dinsmore W. // J Eur Acad Dermatol Venerol. 1994; 3 (3): 251–265.
Armstrong G. L. et al. // Am J Epidemiol. 2001; 153: 912–992.
Прилепская В. Н., Роговская С. И. Возможности Изопринозина в лечении хронических цервицитов и вагинитов // РМЖ. 2007; 16 (3): 14.
Роговская С. И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки. М.: ГЭОТАР-медиа, 2011, 22 с.
Кацамбас А. Д., Лотти Т. М. Европейское руководство по лечению дерматологических болезней. МЕДпресс-информ, 2009; 84–88.
Hersey P., Edwards A. Effect of Isoprinosine on natural killer cell activity of blood mononuclear cells in vitro and in vivo // Int J Immunopharmacol. 1984; 6: 315–320.
Hersey P., Bindon C., Bradley M. et al. Effect of Isoprinosine on interleukin 1 and 2 production and on suppressor cell activity in pokeweed mitogen stimulated cultures of B and T cells // Int J Immunopharmacol. 1984; 6: 321–328.
Bekesi J., Tsang P., Wallace J. et al. Immunorestorative properties of Isoprinosine in the treatment of patients at high risk of developing ARC or AIDS // J Clin Lab Immunol. 1987; 24: 155–161.
Cillari E., Diell M., Lo Campo P. et al. Protective effect of Isoprinosine in genetically susceptible BALB/c mice infected with Leishmania major // Immunology. 1991; 74: 25–30.
Diaz-Mitoma F., Turgonyl E., Kumar A. et al. Clinical improvement in cronic fatigue syndrome is associated with enchanced natural killer cell-mediated cytotoxicity: the results of a pilot study with Isoprinosine // J Chron Fatig Syn. 2003; 11 (2): 1–17.
Абелевич М. М., Иванова Е. Л., Лукушкина Е. Ф. Этиопатогентическая терапия инозином пранобексом у детей с осложненным течением аллергических заболеваний // НМЖ. 2008; 1: 60–64.
Забелев А. В., Долматова О. К., Сивоконева Е. Н. и соавт. Результаты кольпоскопического скрининга и опыт применения изопринозина в лечении паилломавирусных поражений шейки матки // Фарматека. 2005; 3: 72–75.
Tay S. K. Efficacy of inosine pranobex oral therapy in subclinical human papillomavirus infection of the vulva: a randomized double blinde placebo-controlled study // Int J STD & AIDS. 1996; 7: 276–280.
Потапов В. А., Демченко Т. В., Стрельцова Т. Р. и соавт. Клинико-лабораторная оценка эффективности Изопринозина в лечении папилломавирусной инфекции, ассоциированной с цервикальной интраэпителиальной неоплазией // Репродуктивное здоровье женщины. 2006; 1 (25).
Клинышкова Т. В., Каратюк Т. И., Турчанинов Д. В. и соавт. Дифференцированный подход к ведению больных с цервикальной интраэпителиальной неоплазией с позиции прогнозирования // Гинекология. 2009; 13 (4): 40–44.
Елисеева М. Ю., Мынбаев О. А. Вспомогательная иммунотерапия ВПЧ-ассоциированных поражений слизистых оболочек и кожи урогенитальной и перианальной локализации // Гинекология. 2009; 11 (5): 22–33.
Линаск Л. И., Григорьева Е. Е. Опыт применения Изопринозина при заболеваниях шейки матки на фоне папилломавирусной инфекции у подростков и молодых женщин // Русский медицинский журнал. 2008; 16 (19): 1–4.
Кедрова А. Г., Подистов Ю. И., Кузнецов В. В. и соавт. Роль противовирусной терапии в комплексном лечении больных эпителиальными дисплазиями и преинвазивным раком шейки матки // Гинекология. 2005; 7 (3): 170–174.
Долгушина В. Ф., Ахматова А. Н., Беренда М. А. Эффективность изопринозина в лечении хронического цервицита, ассоциированного с папилломавирусной инфекцией // Фарматека. 2009; 14: 73–76.
Макаров И. О., Шеманаева Т. В., Шешукова Н. А. Опыт применения изопринозина в лечении патологии шейки матки воспалительной этиологии // Consilium Medicum. 2010; 13 (6): 16–18.
Gross M. et al. Human papillomavirus (HPV) vacctination and Pap smear results in adolescent girls — have we seen a difference? // J Pediatr Adolesc Gynecol. 2010; vol. 23 (2): 70–71.
Georgala S., Katoulis A. C., Befon A. et al. Oral inosiplex in the treatment of cervical condilomata acuminate: a randomized placebo-controlled trial // BJOG. 2006; 113 (9): 1088–1091.

А. М. Соловьев*, кандидат медицинских наук, доцент
И. Н. Анискова**, кандидат медицинских наук

*МГМСУ, Москва
** ГБУЗ Центр планирования семьи и репродукции, Краснодар

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: дисплазия, рак шейки матки, вирусный геном, папиллома, Изопринозин

Возрастной пик заболеваемости РШМ падает на возраст 45-55 лет, хотя отмечается быстрое нарастание частоты РШМ среди женщин моложе 30 лет. Поэтому, постоянно изучаются возможности внедрения в клиническую практику профилактических мер для предотвращения развития распространенных форм РШМ (вакцинация), уделяется большое внимание скринингу и лечению предраковых заболеваний.

В настоящее время известен основной этиологический фактор возникновения РШМ – вирус папилломы человека (HPV). Исследованиями международной ассоциации биологического изучения РШМ (IBSCC) показано, что HPV, преимущественно 16 и 18 типов, содержится в 99,7% образцов РШМ [16]. Доказано, что HPV инфицирует эпителиальные клетки базального слоя ШМ, где обнаруживается эписомальный вирусный геном. Также было продемонстрировано, что от 11 до 20% молодых сексуально активных женщин инфицированы HPV [6].

Репликация вирусной ДНК и синтез, связанных с ней капсидных белков изменяют клеточный цикл и приводят к клеточной атипии, занимая время от одного года до трех лет [18]. Именно поэтому, пока вирус находится в эписомальном состоянии, наблюдаются доброкачественные процессы. Эпителиальная дисплазия возникает при интеграции вируса в геном клетки, что сопровождается делецией гена Е2, влияющего на синтез двух важных белков онкогенеза Е6 и Е7. Их повышенный уровень влияет на белки апаптоза: p53 (E6) и Rb (E7), что преждевременно активирует переход клетки в S – фазу цикла [17]. Таким образом, этот последовательный механизм имеет два ключевых момента: блокирование факторов транскрипции и модификация структуры хроматина, что впоследствии приводит к сверх экспрессии белков Е6 и Е7. Отсюда, уже на стадии дисплазии одни противовирусные препараты бессильны остановить процесс опухолевой трансформации, так как инфицированные клетки не содержат вирус в традиционном понимании. Эти клетки должны быть удалены любым из известных методов: электрокоагуляция, криодеструкция, лазеровапаризация, электроконизация ШМ. Противовирусное же лечение должно проводиться обязательно, так как персистенция HPV инфекции является ключевым фактором для возникновения заболевания. Учитывая все известные факторы, можно предположить, что развитие РШМ является многостадийным процессом, который занимает период времени от 2 до 10лет [1,2,18].

Диагностика предраковых состояний ШМ осуществляется при гинекологическом осмотре, кольпоскопии, цитологическом и гистологическом исследованиях. Контролировать эффективность лечения можно кольпоскопически, не прибегая к инвазивным методам обследования [3]. В настоящее время все хирургические методы лечения должны сочетаться с этиопатогенетической терапией. Это обстоятельство обусловлено тем, что частота рецидивов дисплазии и преинвазивного РШМ после деструктивных методов лечения достаточно высока. Причина этого явления состоит в том, что остается этиопатогенетический фактор, т.е. вирусная инфекция. Отсюда при наблюдении за женщинами, перенесшими хирургическое лечение по поводу диспластических процессов и Са in situ ШМ, целесообразно проводить обследование на HPV и при персистенции вируса проводить противовирусное лечение [3,4,11].

В настоящее время не существует препаратов, избирательно воздействующих на вирус папилломы человека. Наиболее часто для лечения HPV- инфекции применяются интерфероны и различные иммуномодуляторы. Однако, даже длительная интерферонотерапия зачастую не приводит к излечению HPV. Эффективность лечения напрямую зависит от уровня синтеза онкобелка Е7, который нейтрализует противовирусную активность интерферонов [8,9, 13,14].

Противовирусный препарат ИЗОПРИНОЗИН (активное вещество- инозиплекс – inosine pranobex, methisoprinol) подавляет репликацию ДНК и РНК вирусов посредством связывания с рибосомой клетки и изменения ее стереохимического строения. Кроме противовирусного действия, препарат обладает и иммуномодулирующим свойством за счет комплекса инозина, что повышает его доступность для лимфоцитов. Препарат стимулирует неспецифический иммунитет, усиливает продукцию интерлейкинов, повышая синтез антител, стимулирует хемотоксическую и фагоцитарную активность моноцитов, макрофагов и полиморфноядерных клеток [3].

Фармакокинетика препарата хорошо изучена. Максимальная концентрация ИЗОПРИНОЗИНА через 1 час после приема 1,5 граммов препарата. Первый период полувыведения (50 мин.) связан с образованием мочевой кислоты. Второй период полувыведения – 3-5 часов, при этом метаболиты выводятся почками. Во время приема ИЗОПРИНОЗИНА нельзя применять иммунодепрессанты и аналогичные препараты, а также лекарственные препараты, обладающие нефротоксичным действием. Первичные результаты лечения ИЗОПРИНОЗИНОМ HPV у больных с наличием остроконечных кондилом были перспективны, но требовали дальнейшего изучения в связи с малочисленностью изученных групп [3].

Целью нашего исследования явилась оценка эффективности и токсичности ИЗОПРИНОЗИНА в комплексном лечении больных эпителиальными дисплазиями I-III степеней (CIN I- III) и преинвазивным раком шейки матки (Ca in situ), а также больных с рецидивами CIN или Ca in situ в оставшейся части шейки матки, инфицированных вирусом папилломы человека (HPV).

Материал и методы исследования

Исследование являлось проспективным, открытым и несравнительным. Обследовано 54 больных CIN I-III степени и Ca in situ ШМ, а также больные рецидивами CIN или Ca in situ в оставшейся части ШМ. Из них 45 (83,3%) пациенток были отобраны для лечения ИЗОПРИНОЗИНОМ, по признаку – инфицирования HPV 16 и/или 18 типа.

Все больные разделены на три подгруппы в зависимости от диагноза, который устанавливался на основании цитологического и/или гистологического исследований. Средний возраст пациенток составил 32,3± 2,7 лет (от 18 до 55 лет), общее состояние по шкале активности ВОЗ 0-1, у всех пациенток был выявлен вирус папилломы человека (тип 16 и/или 18) по результатам ПЦР диагностики.

В исследование не включались больные, подвергнутые ранее любому виду противовирусной терапии и пациентки, имеющие серьезные сопутствующие заболевания. Не включались в исследование беременные или кормящие грудью, больные, имеющие интеллектуальные или другие нарушения, влияющие на способность адекватно дать согласие или следовать диагностическим и лечебным процедурам, предусмотренным протоколом, а также больные, имеющие аллергические реакции на любой ингредиент применяемых лекарственных препаратов или ранее страдающие злокачественными новообразованиями. Все пациентки детородного возраста должны были соблюдать меры контрацепции на период лечения.

Скрининг для отбора больных на исследование проходил в отделении амбулаторных методов диагностики и лечения злокачественных новообразований, а дальнейшее хирургическое лечение больным проводилось в отделении гинекологии ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.

Каждая пациентка проходила обследование и оценивалась в соответствие с критериями протокола. Лабораторные методы диагностики выполнялись в лаборатории ДНК – технологий института иммунологии МЗ РФ (руководитель – к.б.н. Трофимов Д.Ю.) 1

Группа А (20 больных). Больные CIN I-IIстепени (легкая и умеренная степень дисплазии) с цитологической верификаций диагноза, у которых при ПЦР диагностике выявлена HPV инфекция (16 и/или 18 тип).

Подробный сбор анамнеза. Особенно отмечалось ранее проводимое противовоспалительное (антибиотикотерапия) и противовирусное лечение, а также все инвазивные методы воздействия на шейку матки.
Гинекологический осмотр с кольпоскопическим исследованием, забор материала для бактериологического исследования флоры влагалища и определения ее чувствительности к антибиотикам, а также для ПЦР диагностики. Далее проводилась прицельная биопсия шейки матки или забор материала для цитологического исследования (эктоцервикс и цервикальный канал).
Лечение вирусоносительства проводилось ИЗОПРИНОЗИНОМ по 1000мг (2 таблетки) х 3 раза в день, курс лечения – 10 дней с контрольным обследованием через 10 дней после окончания лечения. При выявлении смешанной флоры влагалища ИЗОПРИНОЗИН назначался в комбинации с антибиотиками в зависимости от бактериологической чувствительности флоры. На данном этапе местное лечение не проводилось. У 5 больных было проведено 2 курса лечения ИЗОПРИНОЗИНОМ, а затем выполнена криодеструкция ШМ, так как после первого курса лечения при ПЦР – диагностике обнаруживался вирус папилломы человека. При контрольном обследовании после второго курса лечения вирус не обнаружен. Больных с вирусом, резистентным к ИЗОПРИНОЗИНУ, в данной группе пациенток не выявлено.
При эффективности первого этапа лечения (отсутствие вируса при ПЦР – диагностике и нормализации флоры влагалища) проводился цитологический контроль материала и операция: криодеструкция или лазеровапаризация ШМ. Контрольное обследование проводилось ежемесячно в течение 3-4 месяцев с контролем HPV инфекции.

Группа Б (15 больных). Больные CIN III (тяжелая степень дисплазии) или Ca in situ ШМ морфологической верификаций диагноза, у которых при ПЦР диагностике выявлен вирус папилломы человека 16 и/или 18 тип. Подробный сбор анамнеза, гинекологический осмотр с кольпоскопическим исследованием, лечение вирусоносительства, проводились аналогично группе А. После оценки первого этапа лечения выполнялась операция: раздельное диагностическое выскабливание матки и электро – или ножевая конизация шейки матки с последующим морфологическим исследованием и определением белков Е6 и Е 7 в HPV 16 положительных образцах 2 . Через месяц после операции проводилось контрольное обследование на вирус папилломы человека (ПЦР – диагностика).

Группа С (10 больных). Больные рецидивами CIN или Ca in situ в оставшейся части шейки матки после ранее проведенного хирургического лечения с цитологической верификацией диагноза, у которых при ПЦР диагностике выявлен вирус папилломы человека (16 и/или 18 тип). Последовательность обследования и лечения HPV у этих больных была аналогичной группе В.

После оценки первого этапа лечения больные были подвергнуты следующим операциям: экстирпация матки с придатками – выполнена одной больной (ренее произведена ампутация шейки матки); ампутация культи шейки матки – двум больным (ранее проводилась электроконизация шейки матки); электроконизация шейки матки – четырем больным (ранее проводилась криодеструкция или диатермокоагуляция шейки матки); криодеструкция культи шейки матки – трем пациенткам (ранее проводилась диатермокоагуляция шейки матки или радиоволновая эксцизия ШМ на аппарате “Сургитрон”). Через месяц проводилось контрольное обследование на вирусоносительство. Двум больным проведено 2 курса лечения ИЗОПРИНОЗИНОМ, так как через месяц определялся вирус папилломы человека. При контрольном обследовании после второго курса вирус не обнаружен.

При оценке эффективности противовирусного лечения ИЗОПРИНОЗИНОМ установлено, что после одного курса терапии у 35(77,8%) больных HPV (16 тип) и у 4(50%) пациенток HPV (18 тип) не обнаружены. Девяти больным (20%) потребовалось 2 курса лечения с 10 дневным интервалом и только у одной пациентки (2%) HPV (16 и 18 типы) обнаруживался после 2 курсов лечения и операции, что потребовало проведения третьего курса лечения. Среднее время без рецидива HPV инфекции оказалось равным 4,2 ± 2,1 месяца.

Всего проведено 58 курсов лечения ИЗОПРИНОЗИНОМ, при этом только у одной пациентки (1,7%) при втором курсе лечения была отмечена аллергическая реакция в виде сыпи, которая купировалась в течение 3 дней при отмене ИЗОПРИНОЗИНА и назначении антигистаминных препаратов. Других побочных проявлений при приеме препарата отмечено не было, препарат переносился хорошо. Четыре пациентки (8,8%) отмечали легкое недомогание и тошноту, возможно связанные с приемом ИЗОПРИНОЗИНА. Все они принимали ИЗОПРИНОЗИН в комплексной терапии с антибиотиками.

ДНК белков Е6 и Е7 вируса HPV (16 тип) определена в 15 послеоперационных образцах ткани шейки матки. Е6 обнаружен в 5(71,4%) из 7 образцов ткани ШМ при Ca in situ и в 4 (50%) из 8 образцов ткани при CIN III. Е7 обнаружен в 7 (100%) из 7 образцов ткани при Ca in situ и в 5 (62,5%) из 8 образцов ткани при CINIII. Эти результаты еще раз доказывают, что при тяжелой степени эпителиальной дисплазии и преинвазивном раке шейки матки вирус уже находится в геноме клетки и приводит к необратимым нарушениям клеточного цикла, что резко снижает эффективность противовирусного лечения.

Таким образом, уже на стадии эпителиальной дисплазии ШМ одни противовирусные препараты не могут остановить процесс опухолевой трансформации, так как инфицированные клетки не содержат вирус в традиционном понимании. Отсюда, на первом этапе лечения больные с CIN и Ca in situ ШМ должны по показаниям подвергаться электрокоагуляции, криодеструкции, лазеровапаризации, электроконизации ШМ. Противовирусное же лечение должно проводиться на втором этапе обязательно, так как персистенция вируса является ключевым фактором для возникновения рецидива заболевания.

Применение ИЗОПРИНОЗИНА до операции сопровождается значительным снижением активности вируса HPV 16 и 18 типов, определяемых при ПЦР-диагностике. При этом уже после первого курса лечения тест на HPV- инфекцию отрицательный у 77,8% больных.

Читайте также: