Иринотекан рак поджелудочной железы

FDA одобрило липосомальный иринотекан для лечения метастатического рака поджелудочной железы

Рак поджелудочной железы (РПЖ) остается одним из самых распространенных злокачественных новообразований в мире, характеризующихся высокими показателями заболеваемости и смертности. Ежегодно в США регистрируют около 49000 новых случаев этой патологии, подавляющее большинство из которых – аденокарцинома. Не является исключением и 2015 год: по данным Национального института рака США (National Cancer Institute, NCI) диагноз РПЖ будет установлен у 48960 пациентов, из которых около 40560 больных погибнут от данного заболевания. Отсутствие симптомов на ранних стадиях болезни приводит к диагностике у большинства больных метастатического процесса.

На сегодняшний день гемцитабин и режимы на его основе остаются стандартом проведения адъювантной/неоадъювантной химиотерапии (в случае местно-распространенного РПЖ) или индукционной химиотерапии 1-2 линии (при метастатическом процессе) у большей части пациентов. До недавнего времени последующей линии терапии в случае прогрессирования заболевания не существовало.

22 октября 2015 г. Управлением по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) был одобрен липосомальный иринотекан (Онивайд, Onivyde) компании Merrimack Pharmaceuticals. Препарат, являющийся липосомальной формой иринотекана, зарегистрирован для лечения метастатического РПЖ в комбинации с 5-фторурацилом и лейковорином у пациентов, ранее получавших терапию гемцитабином или режимами на его основе.

Одобрение FDA основано на результатах рандомизированного исследования 3 фазы NAPOLI-1, в котором приняли участие 417 больных с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы, с прогрессированием заболевания после проведения терапии гемцитабином или гемцитабин-содержащим режимом. Пациенты были рандомизированы в 3 группы. Первая группа больных (n=117) получала липосомальный иринотекан в сочетании с 5-фторурацилом/лейковорином (липосомальный иринотекан 70 мг/м 2 в/в капельно 90 минут в 1 день, 5-фторурацил 2400 мг/м 2 в/в в виде непрерывной инфузии в течение 46 часов, лейковорин 400 мг/м 2 в/в капельно 30 минут в 1 день) каждые 2 недели. Вторая группа больных (n=151) получала липосомальный иринотекан в режиме монотерапии (100 мг/м 2 в/в капельно 90 минут) каждые 3 недели. Третья группа больных (n=149) получала 5-фторурацил/лейковорин ( 2000 мг/м 2 в/в инфузионно, лейковорин 200 мг/м 2 в/в капельно в 1, 8, 15, 22 дни) каждые 6 недель. Первоначальный дизайн исследования не предусматривал наличия группы комбинированной терапии /лейковорином. В связи с тем, что она была сформирована после старта исследования, в нее было включено наименьшее количество пациентов. Лечение проводилось до появления признаков прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности терапии.

Основным критерием эффективности была оценка общей выживаемости. Помимо этого проводили оценку выживаемости без прогрессирования и частоты ответа на терапию.

Средний возраст больных составил 63 года, в основном мужчины (58%) в общем удовлетворительном состоянии (статус по шкале Карновского 90-100 у 53% пациентов). У 67% больных имелись метастазы в печени и у 31% – метастазы в легкие.

По результатам данного исследования эффективность липосомального иринотекана в комбинации с 5-фторурацилом/лейковорином достигла первичной конечной точки. Медиана общей выживаемости в группе пациентов, получавших иринотекан c 5-фторурацилом/лейковорином, составила 6,1 мес., тогда как в группе больных, получавших лечение только 5-фторурацилом/лейковорином, – 4,2 мес. (HR=0,68; 95% ДИ: [0,50-0,93]; p=0,014). Медиана выживаемости без прогрессирования была также выше в группе больных, получавших иринотекан в комбинации с 5-фторурацилом/ лейковорином (3,1 мес. против 1,5 мес. соответственно, HR=0,55, 95% ДИ: [0,41-0,75]). Частота объективного ответа составила 7,7% и 0,8% соответственно.

Преимуществ в выживаемости в группе больных, получавших иринотекан в монорежиме, по сравнению с группой, получавшей 5-фторурацил/лейковорин, выявлено не было (HR=1,00, р=0,97). В связи с этим иринотекан в качестве монотерапии метастатического РПЖ не рекомендован.

Безопасность была оценена у 398 больных. Наиболее часто (>20%) на фоне применения липосомального иринотекана отмечалось развитие диареи, общей слабости, тошноты, рвоты, снижения аппетита, стоматита и повышения температуры тела.

Среди гематологических серьезных нежелательных явлений (3-4 степени), оцененных в группе больных, получавших комбинацию с 5-фторурацилом/лейковорином, и в группе, получавшей только 5-фторурацил/лейковорин, чаще всего встречались лимфопения (27% и 17% соответственно) и нейтропения (20% и 2% соответственно). Прервать терапию изучаемым препаратом пришлось у 11% больных. Необходимость в редукции дозы препаратов возникла у 33% пациентов.

Таким образом, данное исследование продемонстрировало некоторое расширение возможностей терапии метастатического РПЖ. Комбинация липосомального иринотекана и химиотерапии позволит многим онкологам, ежедневно борющимся с данной патологией, добиться лучших результатов лечения этой коварной опухоли.

Website FDA.
Li-Tzong Chen, Daniel D. Von Hoff, Chung-Pin Li, et al. Expanded analyses of napoli-1: Phase 3 study of MM-398 (nal-IRI), with or without 5-fluorouracil and leucovorin, versus 5-fluorouracil and leucovorin, in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with gemcitabine-based therapy. Gastrointestinal Cancers Symposium 2015, abstract.

Поделиться |

Злокачественные опухоли поджелудочной железы делятся на две группы: опухоли экзокринной части (95% случаев) и опухоли эндокринной части (5% случаев). В казуистически редких случаях встречаются мезенхимальные опухоли и лимфомы.

1. КЛАССИФИКАЦИЯ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТАДИИ

Стадирование осуществляется на основании TNM классификации рака поджелудочной железы (РПЖ) (8-е издание, 2017 г.) (табл. 1).

Первичная опухоль (T):

• ТХ — недостаточно данных для оценки первичной опухоли

• Tis — carcinoma in situ

• T1 — опухоль ограничена поджелудочной железой до 2 см в наибольшем измерении

• Т2 — опухоль ограничена поджелудочной железой; более 2 см, но не более 4 см в наибольшем измерении

• Т3 — опухоль более 4 см в наибольшем измерении

• Т4 — опухоль распространяется на чревный ствол, верхнюю брыжеечную или общую печёночную артерию

Регионарные лимфатические узлы (N):

• NX — недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфоузлов

• N0 — нет признаков метастатического поражения регионарных лимфоузлов

• N1 — наличие метастазов в 1-3 регионарных лимфоузлах

• N2 — наличие метастазов в 4 или более регионарных лимфоузлах

К регионарным лимфоузлам для опухоли головки поджелудочной железы относятся лимфоузлы вдоль общего желчного протока, общей печёночной артерии, воротной вены, пилорические, инфрапилорические, субпилорические, проксимальные брыжеечные, чревные, передние и задние панкреатоду-оденальные, вдоль верхней брыжеечной вены и правой латеральной стенки верхней брыжеечной артерии. К регионарным лимфоузлам для опухоли тела и хвоста поджелудочной железы относятся лимфоузлы вдоль общей печёночной артерии, чревного ствола, селезёночной артерии, ворот селезёнки, а также забрюшинные и латеральные аортальные лимфоузлы. Адекватное послеоперационное стадирование предполагает морфологическое изучение не менее 10 лимфатических узлов.

Отдалённые метастазы (M):

• M0 — нет отдалённых метастазов

• M1 — наличие отдалённых метастазов

Таблица 1. Стадирование рака поджелудочной железы

Диагноз РПЖ устанавливается на основании анамнестических и лабораторных данных и результатов инструментального обследования. Морфологическое исследование является основой диагноза. Материал для него может быть получен во время операции или с помощью пункции/биопсии. Хирургическое вмешательство в ряде случаев может быть выполнено без морфологического подтверждения диагноза, в то время как консервативное лечение требует обязательной верификации ввиду значительной вероятности ложноположи-
тельных заключений инструментальных методов исследования, а также для исключения нейроэндокринных опухолей. В случае высокого риска осложнений, связанных с биопсией, при планировании гистологического исследования следует выполнить тонкоигольную пункцию образования (чрескожную или эндоскопическую). В план обследования должны быть включены:

• осмотр, сбор анамнеза болезни, семейного анамнеза;

• клинический анализ крови;

• биохимический анализ крови с оценкой функции печени, почек;

• УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства, шейно-надключичной области;

• УЗИ малого таза для женщин;

• R-графия органов грудной клетки;

• эндосонография для оценки распространённости и резектабельности, а также для навигации забора материала с целью морфологического исследования;

• КТ грудной клетки, брюшной полости и малого таза с в/в контрастированием (обязательно получение изображений в артериальную и портальную венозую фазы)для определения степени распространённости, резектабельности или оценки эффективности консервативного лечения;

• МРТ брюшной полости и малого таза с в/в контрастированием для определения степени распространённости, резектабельности или оценки эффективности консервативного лечения;

• ПЭТ/КТ для оценки первичной распространённости при решении вопроса о возможности выполнения радикальной операции или при планировании ЛТ;

• лапароскопия с целью определения распространённости, оценки резектабельности или взятия биопсии;

• ангиография с целью определения резектабельности;

• пункция/биопсия первичной опухоли или метастаза с целью морфологической верификации диагноза;

• при наличии в семейном анамнезе опухолевых заболеваний (>1 близкая родственница, страдавшая раком яичников в любом возрасте или раком молочной железы в возрасте до 50 лет, или два родственника, страдавших раком поджелудочной железы, яичников, молочной железы или предстательной железы)целесообразно генетическое консультирование и определение герминальной мутации BRCA 1 и 2.

3.1. Лечение неметастатического рака поджелудочной железы (любая Т, любая N, M0)

Решение о тактике лечения неметастатического РПЖ основано на оценке резектабельности первичной опухоли, которая должна производиться специалистами-хирургами, обладающими достаточным опытом хирургического
лечения больных с опухолями билиопанкреатодуоденальной области. В табл.2 приведена классификация, которая позволяет судить о резектабельности процесса по данным КТ.

Таблица 2. Оценка резектабельности неметастатического рака поджелудочной железы
(критерии клиники M. D. Anderson)

Не вовлечена;
нормальная
жировая про-
слойка между
опухолью
и артерией

Опухолевая инфильтрация 2 /сут. внутрь ежедневно в течение всего периода облучения. Применение гемцитабина в дозе 300 мг/м 2 еженедельно в качестве радиосенсибилизатора во время ЛТ является возможной альтернативой, однако существенно более токсичной, и, по-видимому, менее эффективной. При проведении стереотаксической ЛТ сочетанная ХТ не проводится, РОД составляет 7,5 Гр, 5 раз до СОД 37,5 Гр.

Основным дозолимитирующим фактором при стереотаксической ЛТ рака поджелудочной железы является наличие полых органов, таких как желудок, двенадцатиперстная кишка, тонкая или толстая кишка. Это обусловлено высоким риском развития тяжёлых постлучевых повреждений (расстояние между объёмом облучения и органами риска должно составлять не менее 5 мм).

Вовлечение этих органов в опухолевый процесс является противопоказанием к стереотаксической ЛТ.

3.1.3. Хирургическое лечение

Стандартным доступом при всех операциях на поджелудочной железе является срединная лапаротомия. При опухолях головки поджелудочной железы следует выполнять гастропанкреатодуоденальную резекцию. При опухолях тела или хвоста поджелудочной железы следует выполнять дистальную субтотальную резекцию
поджелудочной железы, включающую удаление тела, хвоста железы, а также селезёнки. Стандартный объём лимфодиссекции предполагает удаление следующих лимфатических узлов: надпилорических и подпилорических, лимфоузлов по ходу печёночной артерии и чревного ствола с его ветвями, лимфоузлов вдоль
общего желчного протока, лимфоузлов вокруг пузырного протока, ретропанкреатических лимфоузлов, лимфоузлов по нижнему краю головки поджелудочной железы, лимфоузлов по правой полуокружности верхней брыжеечной артерии, лимфоузлов по верхнему краю головки поджелудочной железы. При карциномах тела и хвоста поджелудочной железы рекомендовано удаление следующих групп лимфоузлов: лимфоузлов ворот селезёнки, лимфоузлов вдоль селезёночной артерии, лимфоузлов по нижнему краю поджелудочной железы.

Стандартная лимфаденэктомия должна включать удаление не менее 10 лимфатических узлов.

3.1.4. Адъювантная терапия

В случае предоперационной ХТ длительностью 6 мес. с последующим хирургическим лечением после операции рекомендовано динамическое наблюдение без адъювантной терапии. При длительности предоперационной ХТ
меньше 6 мес. рекомендовано применение адъювантной ХТ так, чтобы общая продолжительность ХТ составила 6 мес. В случае хирургического лечения без предоперационной ХТ адъювантная ХТ рекомендована всем пациентам вне зависимости от стадии и радикальности операции. Лечение должно быть начато в течение 3 мес. после операции (оптимально — в течение 6 нед.).

Если послеоперационные осложнения не позволяют начать ХТ в течение 3 мес., проведение адъювантной ХТ в более поздний период нецелесообразно, показано динамическое наблюдение и назначение лечения по факту прогрессирования болезни. Рекомендуемые режимы адъювантной ХТ представлены в табл. 3.

Таблица 3. Рекомендуемые режимы адъювантной химиотерапии при раке поджелудочной железы

mFOLFIRINOX 1 : оксалиплатин 85мг/м 2 в/в 120 мин., иринотекан 150мг/м 2 в/в 90 мин.,
кальция фолинат 400 мг/м 2 в/в 120 мин., 5-фторурацил 2400 мг/м 2 в/в инфузия в тече-
ние 46 часов, каждые 2 нед., всего 12 циклов

GEMCAP: гемцитабин 1000 мг/м 2 в/в капельно 30 мин. в 1-й, 8-й и 15-й дни + капецита-
бин 1660 мг/м 2 внутрь ежедневно с 1 -го по 21-й день каждые 4 нед., всего 6 циклов

• гемцитабин 1000 мг/м 2 в/в капельно 30 мин. еженедельно 7 нед., далее 1000 мг/м 2
в 1 -й, 8-й и 15-й дни каждые 4 нед., всего 6 циклов или

• капецитабин 2000-2500 мг/м 2 /сут. внутрь с 1 -го по 14-й день каждые 3 нед., всего
8 циклов или

• 5-фторурацил 425 мг/м 2 в/в струйно + кальция фолинат 20 мг/м 2 в/в струйно
с 1 -го по 5-й дни каждые 4 нед., всего 6 циклов

1 mFOLFIRINOXрекомендуется только пациентам в удовлетворительном общем состоянии (по шкале ECOG 0-1 балл, без серьёзных осложнений хирургического лечения, сопутствующих заболеваний и с уровнем общего билирубина 2
в/в 120 мин., иринотекан 180 мг/м 2
в/в 90 мин., кальция фолинат
400 мг/м 2 в/в 120 мин., 5-фторурацил
400 мг/м 2 в/в болюс, 5-фторурацил
2400 мг/м 2 в/в инфузия в течение 46
часов, каждые 2 нед.)

• состояние по шкале ECOG 0-1 балл;

• общий билирубин 2
в/в капельно 30 мин. + гемцитабин
1000 мг/м 2 в/в капельно 30 мин. в 1-й,
8-й, 15-й дни каждые 4 нед.

• состояние по шкале ECOG 0-2 балла;

• общий билирубин 2 в/в 1-й, 8-й
дни каждые 3 нед. в сочетании с од-
ним из производных платины:

• цисплатин 60-75мг/м 2 в/в в 1-й
день или

• карбоплатин AUC 4-5 в/в в 1-й
день или

• оксалиплатин 100-130мг/м 2 в/в
в 1-й день

• состояние по шкале ECOG 0-2 балла;

• общий билирубин 2 в/в 1,8, 15
каждые 4 нед.

• состояние по шкале ECOG 2 балла

• общий билирубин 2 или полная отмена) и инфузионного (до 2000 мг/м 2 ) введения 5-фторурацила;

• редукция дозы иринотекана (до 165 мг/м 2 );

• редукция дозы оксалиплатина (до 65 мг/м 2 ).

3.2.2. Лучевая терапия

Применение ЛТ возможно в случае локорегионарного рецидива после хирургического лечения, а также продолженного роста первичной нерезектабельной опухоли после ХТ при отсутствии отдалённых метастазов.

Оптимальная последовательность применения ХТ и ЛТ в таких ситуациях не определена.

Облучение проводится в РОД 1,8-2,0 Гр до СОД 45-54 Гр в сочетании с капецитабином в дозе 1600 мг/м 2 /сут. внутрь ежедневно в течение всего периода облучения. В случае применения стереотаксической ЛТ рекомендуется ис- пользовать 3 фракции до СОД 30-45 Гр или 5 фракций до СОД 25-45 Гр. В объём
облучения включаются первичная опухоль с вовлечёнными лимфатическими узлами или рецидивная опухоль.

3.2.3. Химиотерапия II линии

Рекомендуемые режимы ХТ II линии при РПЖ суммированы в табл. 5.

Таблица 5. Рекомендуемые режимы химиотерапии II линии рака поджелудочной железы

Режим ХТ (лечение до прогрессирования/
неприемлемой токсичности)

Критерии
выбора режима ХТ

Nab-паклитаксел 100-125мг/м 2 в/в капельно 30 мин. +
гемцитабин 750-1000 мг/м 2 в/в капельно 30 мин. в 1-й,
8-й, 15-й дни каждые 4 нед.

• ранее не использовался гемцитабин
и nab-паклитаксел;

• состояние по шкале ECOG 0-1 балл;

• общий билирубин 2 в/в в 1-й и 8-й дни каждые
3 нед. в сочетании с одним из производных платины:

• цисплатин 60-75 мг/м 2 в/в в 1-й день или

• карбоплатин AUC 4-5 в/в в 1-й день или

• оксалиплатин 100-130 мг/м 2 в/в в 1-й день

• ранее не использовался гемцитабин и про-
изводное платины;

• состояние по шкале ECOG 0-2 балла;

• общий билирубин 2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни
каждые 4 нед.

• ранее не использовался гемцитабин;

• состояние по шкале ECOG 1-2 балла;

• общий билирубин 2 в/в 120 мин.,
иринотекан 165-180 мг/м 2 в/в 90 мин., кальция фолинат
400 мг/м 2 в/в 120 мин., 5-фторурацил 320-400 мг/м 2
в/в болюс, 5-фторурацил 2000-2400 мг/м 2 в/в инфузия
в течение 46 часов, интервал между циклами 2 нед.)

• ранее использовался гемцитабин;

• состояние по шкале ECOG 0-1 балл;

• общий билирубин 2 в/в 120 мин., кальция
фолинат 400 мг/м 2 в/в 120 мин., 5-фторурацил 400 мг/м 2
в/в болюс, 5-фторурацил 2400 мг/м 2 в/в инфузия в тече-
ние 46 часов, интервал между циклами 2 нед.);

XELOX (оксалиплатин 130 мг/м 2 в/в 120 мин. в 1-й день, ка-
пецитабин 2000 мг/м 2 /сут. внутрь 1-14 дни каждые 3 нед.);
FOLFIRI.3 (иринотекан 90 мг/м 2 в/в 60 мин. в 1-й день,
кальция фолинат 400 мг/м 2 в/в 120 мин. в 1-й день,
5-фторурацил 2000 мг/м 2 в/в инфузия в течение 46
часов, иринотекан 90 мг/м 2 в/в 60 мин. в 3-й день после
окончания инфузии 5-фторурацила, интервал между
циклами 2 нед.);

CAPIRI (иринотекан 200 мг/м 2 в/в 90 мин. в 1-й день, ка-
пецитабин 1600 мг/м 2 /сут. внутрь в 1-14-й дни каждые
3 нед.)

OFF (оксалиплатин 85 мг/м 2 в/в 120 мин. в 1 день,
кальция фолинат 200 мг/м 2 в/в 120 мин. в 1-й, 8-й, 15-й
дни, 5-фторурацил 2000 мг/м 2 в/в инфузия в течение 24
часов в 1 -й, 8-й, 15-й дни, интервал между циклами 3 нед.

• ранее использовался гемцитабин;

• состояние по шкале ECOG 0-1 балл;

• общий билирубин 2 /сут. внутрь в 1-14-й дни
каждые 3 нед.;

5-фторурацил 425 мг/м 2 в/в струйно + кальция фолинат
20 мг/м 2 в/в струйно в 1-5-й дни каждые 4 нед.

Липосомальная форма иринотекана является ингибитором топоизомеразы, показанным к применению в комбинации с 5-фторурацилом/лейковорином для лечения метастатического рака поджелудочной железы при прогрессировании заболевания после проведенного лечения гемцитабин-содержащими препаратами. Продолжающееся открытое клиническое исследование I–II фазы (NCT02551991) было разработано с целью оценки безопасности, переносимости и ограничивающей дозу токсичности (DLT) исследуемого препарата в комбинации с 5‑фторурацилом/лейковорином и оксалиплатином, известной как NAPOX, в качестве терапии первой линии у пациентов с метастатической формой рака поджелудочной железы. Вторичная цель заключалась в оценке клинической эффективности препарата, определяемой по таким параметрам, как общая частота ответа на лечение (ORR), частота достижения контроля над заболеванием (DCR) и наилучший показатель общего ответа (BOR). Данные предварительного анализа медианы выживаемости без прогрессирования заболевания и медианы общей выживаемости не были достаточно полными, что не позволило провести их адекватную оценку.

По состоянию на 19 февраля 2019 года (дата прекращения сбора данных), всего в исследование было включено 56 пациентов (медиана возраста — 58 [39–76] лет), получавших лечение на базе 15 исследовательских центров в США, Испании и Австралии. Промежуточный анализ был проведен после того, как все участники фазы повышения дозы (четыре когорты) прошли второй плановый этап оценки состояния опухоли через 16 недель. Участникам испытания, входившим в часть 1А когорты В (n = 7) в фазе повышения дозы, а также участникам испытания, входившим в часть 1В в фазе максимально переносимой дозы (n = 25), был назначен выбранный уровень дозы липосомального иринотекана 50 мг/м 2 [в пересчете на свободное основание; FBE], лейковорина 400 мг/м 2 , 5-фторурацила 2400 мг/м 2 и оксалиплатина 60 мг/м 2 . Данные этих 32 пациентов легли в основу анализа общей популяции пациентов с метастатической протоковой аденокарциномой поджелудочной железы (n = 29) и с местно-распространенной формой опухоли (n = 3).

Результаты оценки безопасности:

Случаев повышенной утомляемости или периферической нейропатии 3 степени тяжести и выше выявлено не было.
У одного из участников исследования части 1A–когорты B фазы повышения дозы зарегистрирован случай фебрильной нейтропении (DLT).
Нежелательные явления 3 степени тяжести и выше, потенциально связанные с терапией, были выявлены у 20 из 32 исследуемых пациентов общей популяции, получавших дозу 50/60, и включали следующие состояния: нейтропению (n = 9), фебрильную нейтропению (n = 4), гипокалиемию (n = 4), диарею (n = 3), тошноту (n = 3), анемию (n = 2), рвоту (n = 2).
В 4 случаях нежелательные явления 3 степени тяжести и выше у пациентов общей популяции, получавших дозу 50/60, стали причиной прекращения лечения (n = 4/32). Кроме того, у 23 исследуемых пациентов в связи с развитием нежелательных явлений потребовалась коррекция дозы.
По состоянию на дату прекращения сбора данных, 15 из 32 исследуемых пациентов общей популяции, получавших дозу 50/60, продолжали принимать назначенное лечение.

Результаты оценки эффективности:

Наилучший ответ на терапию (BOR) включал один случай полного ответа (CR; участник исследования с диагностированной местно-распространенной формой заболевания III стадии). В 10 случаях из 32 (у 31,3 % пациентов) был зарегистрирован частичный ответ (PR), и в 15 случаях (у 46,9 %; 15/32 пациентов) наблюдалось стабильное течение заболевания (SD). Таким образом, суммарный показатель CR + PR + SD = 81,3 %.
У 71,9 % (23/32) пациентов общей популяции, получавшей лечение в дозе 50/60, через 16 недель был достигнут контроль над заболеванием.
В целом, у 34 % пациентов, включенных в исследование, отмечено достижение ответа на проводимое лечение.

ИНФОРМАЦИЯ О ПРЕПАРАТЕ (липосомальная форма иринотекана для инъекций)

Препарат представляет собой инкапсулированную форму иринотекана, поставляемого в дозе 43 мг/10 мл** во флаконах для однократного применения. Данная липосомальная форма разработана с целью повышения продолжительности воздействия на опухоль как иринотекана, так и его активного метаболита SN-38.

Липосомальная форма иринотекана для инъекций одобрена к применению Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) и Европейским агентством лекарственных средств (EMA) в комбинации с фторурацилом (5-FU) и лейковорином (LV) для лечения пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы при прогрессировании заболевания после проведенного лечения гемцитабин-содержащими препаратами. Ограничение применения: липосомальная форма иринотекана не показана к применению в качестве монотерапии для лечения пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы.

Рекомендуется ознакомиться с полной версией инструкции по медицинскому применению липосомальной формы иринотекана для инъекций для врачей, утвержденной в США.

Информация о клиническом исследовании I–II фазы

Открытое сравнительное исследование I–II фазы разработано с целью оценки безопасности, переносимости и ограничивающей дозу токсичности липосомальной формы иринотекана для инъекций в комбинации с 5-фторурацилом/лейковорином и оксалиплатином в качестве терапии первой линии у пациентов с метастатической протоковой аденокарциномой поджелудочной железы. В исследование включено 56 пациентов, получавших лечение на базе 15 исследовательских центров в США, Испании и Австралии. Исследование состоит из 2 частей:

Часть 1A: первичная оценка безопасности при повышении начальной дозы;
Часть 1B: применение ранее установленной максимальной переносимой дозы у пациентов, получающих лечение по схеме: липосомальный иринотекан + 5-фторурацил/лейковорин + оксалиплатин.

* 50/60 отражает схему терапии, включающую 50 мг/м2 липосомальной формы иринотекана для инъекций и 60 мг/м2 оксалиплатина.

** 43 мг/10 мл, соответствует количеству иринотекана в пересчете на свободное основание.

В 80-90% рак поджелудочной железы (РПЖ) развивается из эпителия выводных протоков и реже — из островковой ткани железы. РПЖ в большинстве случаев имеет строение аденокарциномы.

Монохимиотерапия рака поджелудочной железы (РПЖ)

Виндезин = 13% Рм. Гемцитабин (1000 мг/м2 в/в капельно в 1, 8, 15 и 22 дни циклами по 5 недель).

Гемцитабин (1000 мг/м2 в/в 30-минутная инфузия в 1, 8 и 15 дни циклами по 4 недели).>

Гемцитабин (800 мг/м2 один раз в неделю в течение 3 недель с последующим перерывом на 2 недели) = СПЖ - 18,5 мес., время до прогрессирования - 15,7 мес.; у 2 из 17 больных были достигнуты полные Рм длительностью 12 и 30 мес.; переносимость терапии была удовлетворительной.

Гемцитабин (800 мг/м2 в/в 1 раз в неделю) = 11% Рм (медиана продолжительности Рм — 13 мес.) у 44 больных распространенным и метастатическим РПЖ.

Гемцитабин (1000 мг/м2 в/в 1 раз неделю) = 13% частичных Рм (по визуальным методам диагностики) и 33% Рм (по опухолевым маркерам) у 15 больных распространенным и метастатическим РПЖ.

Гемцитабин (1000 мг/м2 в/в 30 минутная инфузия один раз в неделю в течение 7 недель, затем 2 недели перерыв и введение один раз в неделю в течение 3 недель) = полная Рм у 14 (1,4%) + частичная Рм у 104 (10,6%) + симптоматический эффект у 43% из 982 больных.

Гемцитабин еженедельно в сравнении с ХТ, базирующейся на Фторурациле = выживаемость 1 год - соотв. 18% и 2% Рм.

Доксорубицин (20 мг/м2 в/в один раз в неделю). Доксорубицин (25-30 мг/м2 в/в в 1 и 2 дни циклами по 3-4 недели). Доксорубицин (60-75 мг/м2в/в один раз в 3 недели). Доксорубицин = 13% Рм.

Доцетаксел (100 мг/м2 один раз в 3 недели, 5-6 циклов). Доцетаксел = 29% Рм. Доцетаксел в сравнении с Паклитакселом = соотв. 27% и 13% Рм. Иринотекан (350 мг/м2 один раз в 3 недели, 5-6 введений) = 12% Рм. Иринотекан (Кампто, СРТ 11) = 5-10% Рм.

Ифосфамид (1000 мг/м2 в/в в 1-5 дни циклами по 3 недели) = 9-22% Рм.

Ифосфамид (1,75 г/м2/сутки 120-часовая инфузия) = 16% Рм.

Митомицин С (10-20 мг/м2 в/в через каждые 6-8 недель) = 25% Рм.

Митомицин С (5-6 мг/м2 в/в через каждые 4 недели).

Митомицин С = 30% Рм.

Митомицин С = 0-50% Рм.

Митомицин С (25 мг/м2 в/а) = объективный эффект у 45% из 22 больных; снижение Са-19-9 более чем на 1/3 у 50% больных.

9-Нитрокамптотецин (1,5 мг/м2 внутрь 5 раз в неделю в течение 8 недель) = объективное улучшение (50% регрессия измеряемых очагов — по данным компьютерной томографии, снижение СА 19-9) у 19 из 60 боль¬ных (32%).

Оксалиплатин (Элоксатин) = 5-10% Рм.

Паклитаксел (175-200 мг/м2 в/в 3-часовая инфузия); 5-6 циклов по 3 недели.

Ралтитрексед (3 мг/м2 один раз в 3 недели) = 12-14% Рм.

Таксотер (Доцетаксел) = клинический эффект у 27% больных, время до прогрессирования — 24 недели, 63% больных живы 9 мес.

Таксотер в сравнительных исследованиях у больных РПЖ превосходил Паклитаксел.

Томудекс — 12% Рм.

Топотекан (1,5 мг/м2 в/в 30-минутная инфузия в 1-5 дни циклами по 21 или 28 дней) = 5% Рм.

УФТ= 22,7% Рм у 5 из 22 больных (22,7%), медиана общей выживаемости — 9 месяцев.

Фторурацил (500-600 мг/м2 в/в один раз в неделю в течение 8-10 недель).

Фторурацил (500 мг/м2 в/в через день до суммарной дозы 4-5 г).

Фторурацил = 30% Рм.

Фторурацил (24-часовые инфузии в течение 4-30 дней) в сравнении со струйными инфузиями = соотв. 20% и 15%.

Фторурацил + ЛТ = СПЖ 40 нед, а при одной ЛТ — 36 нед.

Эпирубицин (30 мг/м2 в/в в 1, 2 и 3 дни, циклы по 3 недели).

Эпирубицин (90 мг/м2 в/в один раз в 4 недели с эскалацией дозы) = Рм у 8 из 30 больных.

Эпирубицин (75-90 мг/м2 в/в один раз в 3 недели до суммарной дозы не более 700 мг/м2).

Полихимиотерапия рака поджелудочной железы

Схема FАВ (Фторурацил +Доксорубицин + ВСNU) = 26% Рм.

Схема FАМ = 9-40% Рм.

СхемаFЕМ-II <Фторурацил (600 мг/м2 в 1,8,29 и 36 дни) + Эпирубицин (30 мг/м2 в 1, 8, 29 и 36 дни) + Митомицин С (10 мг/м2 в 1 день), периодичность циклов — 8 недель>= частичные Рм у 2 из 12 больных, стабилизация — у 5 больных, медиана ПЖ у больных с Рм — 8,7 мес., со стабилизацией — 5,2 мес., с прогрессированием — 3,4 мес.

Схема РF <Фторураци л (1000 мг/м2 в 1 -5 дни) + Цисплатин (100 мг/м2во 2 день)>= 26% Рм, ПЖ при эффекте ХТ — 11 мес., без эффекта — 5,5 мес.

Схема GЕМОХ <Гемцитабин (1000 мг/м2 в 1 день) + Оксалиплатин (100 мг/м22-часовая инфузия во 2 день)>; в среднем 8 циклов по 2 недели = 26% Рм при первичной опухоли и 29% Рм при метастазах; 6 мес. прожили 71% больных; токсичность 3-4 степени: нейтропения — у 11%, тромбоцитопения — у 9%, периферическая нейропатия — у 8%, диарея — у 5%.

Схема GЕМОХ (6 циклов по 2 недели) = 31% Рм у 62 больных РПЖ.

Схема GЕМОХ в сравнении с Гемцитабином (1 г/м2 еженедельно) у 326 больных местнораспространенным РПЖ = соотв. 28,7% и 16,7% Рм (р=0,02), время до прогрессирования — соотв. 5,5 и 3,7 мес. (р=0,04).

Схема GЕМОХ у 30 больных РПЖ с прогрессированием после ХТ Гемцитабином = 23,3% Рм, время до прогрессирования — 5 мес.

Схема GР <Гемцитабин (1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни) + Цисплатин (50 мг/м2в 1 и 15 дни), циклы по 4 недели>= 11,5% Рм (полная Рм у 1 и частичные Рм у 3 из 35 больных метастатическим РПЖ) + 57% стабилизации после 4-6 циклов, медиана времени до прогрессирования — 4,3 мес., медиана выживаемости — 8,3 мес., выживаемость в течение 1 года — 28%; токсичность 3-4 степени: нейтропения (29%), тромбоцитопения (16%), анемия (13%), тошнота и рвота (13%), алопеция (3%).

Схема GР <Гемцитабин (1000 мг/м2) + Цисплатин (25 мг/м2)>в сравнении с моно-ХТ Гемцитабином; все препараты вводили еженедельно в течение 7 недель, затем перерыв 2 недели, после чего препараты вводили еженедельно 3 недели циклами по 4 недели = клиническое улучшение соотв. у5 из 9 и у 4 из 7 больных.

Схема GР <Гемцитабин (1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни) + Цисплатин (25 мг/м2в 1, 8 и 15 дни после Гемцитабина)>, циклы по 4 недели =полная Рм у 1 + частичная Рм у 4 из 11 больных.

Схема МIFА III <Митомицин С (2 мг/м2) + Фторурацил (500 мг/м2) + Доксорубицин (20 мг/м2) в/в один раз в неделю в течение 3 недель, затем один раз в 2 недели>= Рм у 4 больных + минимальная Рм у 2 + стабилизация у 7 из 29 больных распространенным неоперабельным РПЖ.

Схема РЕF-G <Цисплатин (40 мг/м2 в/в 1-часовая инфузия после гидратации 500 мл 0,9% раствора NaC1 с 16 мэкв МgSО4 и введения 250 мл 20% Маннитола в 1 день>+ Эпирубицин (40 мг/м2 в/в струйно в 0,9% растворе НаС1 в 1 день) + Гемцитабин (600 мг/м2 в/в 1-часовая инфузия в 500 мл 0,9% растворе НаС1) + Фторурацил (200 мг/м2/день длительная непрерывная инфузия в через имплантируемый постоянный однопросветный центральный венозный катетер течение всего времени ХТ); до 6 циклов по 28 дней> = Рм у 25 из 43 больных (58%) РПЖ IV стадии (в т. ч. полная Рм длительностью 27+ мес. у 1 больного) + стабилизация у 14 больных, медиана длительности Рм — 8,5 мес.; осложнения 3/4 ст.: нейтропения (85%), тромбоцитопения (59%), анемия (10%), стоматит (12%), диарея (6%), рвота (6%).

Схема SМF <Стрептозотоцин(1000 мг/м2 в/в в 1, 8, 29 и 36 дни) + Митомицин 0(10 мг/м2 в/в капельно в 1 день) + Фторурацил (600 мг/м2 в/в в 1, 8, 29 и 36 дни); периодичность циклов — 8 недель>.

Схема SМF (Стрептозотоцин + Митомицин С + Фторурацил) = 43% Рм.

Гемцитабин (800 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни) + Доцетаксел (75 мг/м2 в 1 день) циклами по 3 недели = частичная Рм у 1 + стабилизация у 5 из 14 боль¬ных, СПЖ - 6 мес.

Гемцитабин (1000 мг/м2 в/в в течение 30 мин.) + Иринотекан (50-125 мг/м2) в 1 и 8 дни 3-недельных циклов; Иринотекан вводили сразу после Гемцитабина; МПД Иринотекана при комбинации с Гемцитабином (1000 мг/м2) составила 100 мг/м2; лимитирующая дозу токсичность — диарея; у 2 из 7 больных РПЖ были получены частичные Рм.

Гемцитабин (1250 мг/м2 в 1 и 8 дни) + Пеметрексед (500 мг/м2 в/в 10-минутная инфузия в 8 день через 90 мин после Гемцитабина) циклами по 21 дню = частичные Рм у 15% + стабилизация у 59% из 39 больных РПЖ; для профилактики сыпи назначали Дексаметазон.

Гемцитабин (1000 мг/м2)+Фторурацил (600 мг/м2) один раз в неделю в течение 4 недель циклами по 6 недель в сравнении моно-ХТ Гемцитабином = СПЖ соотв. 6,7 и 5,4 мес. у 327 больных распространенным РПЖ; диарея 3-4 степени — соотв. у 10% и 4% больных.

Гемцитабин (1000 мг/м2 в/в в 1,8 и 15 дни) + Фторурацил (250 мг/м2/день длительная инфузия в течение 3 недель) циклами по 4 недели = полная Рм у 1,7% + частичная Рм у 18,7% из 16 больных с запущенным РПЖ; нейтропения 2-3 степени у 14,2%.

Иринотекан (100 мг/м2 в течение 90 мин.) + Гемцитабин (1000 мг/м2 в течение 30 мин.) в 1 и 8 дни циклами по 3 недели = частичные Рм у 9 из 45 больных (20%), снижение СА19-9 более чем на 50% у 31%.

Капецитабин (1500-2000 мг/м2 внутрь в 1-14 дни) + Гемцитабин (750-1000 мг/м2 в/в 2-часовая инфузия в 4 и И дни) 4- Доцетаксел (30 мг/м2 в/в в 4 и 11 дни после Гемцитабина) = частичные Рм у 10 из 20 больных (50%) после 2 циклов; токсичность 2/3 степени: нейтропения (20%), фебрильная нейтропения (10%), ладонно-подошвенный синдром.

Лейковорин (100 мг/м2 30-минутная инфузия в 1-5 дни) + Фторурацил (400 мг/м2 30-минутная инфузия после Лейковорина в 1-5 дни) + Гемцитабин (1 г/м2 30-минутная инфузия в 1 день перед введением Лейковорина и в 8 и 16 дни) = Рм у 8 + стабилизация у 10 из 23 больных; из 18 больных РПЖ, у которых была достигнута Рм или стабилизация, 6 больных ранее получали Фторурацил с Лейковорином и двое — Гемцитабин; у больных РПЖ с Рм отмечалось четкое снижение Са 19-9; обратимая гепатотоксичность 4 степени отмечалась у 1 больного, диарея 4 степени — у 2 и мукозиты 4 степени — у 3.

Метотрексат -I- 5-Фторурацил (последовательное введение) =13% Рм, выживаемость 1 год — 13%.

Митомицин С (10-15 мг 30-минутная в/а инфузия в 1 день) + Гемцитабин (800мг в/а инфузия в последующие 60 минут в 1 день) + Гемцитабин (800мг в/в 90-минутная инфузия в 8 и 15 дни), от 2 до 9 циклов по 3 недели = 46% ремиссий (по данным визуальной диагностики) и 80% (по опухолевым маркерам) у 28 больных распространенным РПЖ.

Митомицин С (5 мг/м2 в 1 день)+Гемцитабин (1000 мг/м2 в 1,8 и 15 дни)= 28% Рм + 50% стабилизации.

УФТ (300-600 мг внутрь ежедневно) + VР-16 (25-50 мг внутрь ежедневно) = 28% частичных Рм у 25 больных раком толстой и прямой кишок, желудка, желчных путей и поджелудочной железы; алопеция у 44% больных.

Фторурацил + Доксорубицин + Митомицин С = 40% Рм.

Фторурацил (500 мг/м2 в/в в 1 день) + Дакарбазин (200 мг/м2 в/в 30-минутная инфузия в 1 день) + Эпирубицин (30 мг/м2 в/в в 1-3 дни), максимально 9 циклов по 3 недели.

Фторурацил + Лейковорин = 50% Рм.

Фторурацил (375 мг/м2 в/в в 1-5 дни) + Лейковорин (200 мг/м2 в/в в 1-5 дни) + Цисплатин (15 мг/м2 в/в в 1-5 дни), циклы 3-4 недели.

Цисплатин (40 мг/м2 в 1 день) + Эпирубицин (40 мг/м2 в 1 день) + Гемцитабин (600 мг/м2 в 1 и 8 дни) через каждые 4 недели + 5-Фторурацил (200 мг/м2/день длительная инфузия) = 58% Рм, медиана длительности Рм — 8,5 мес., медиана выживаемости — 11 мес.; нейтропения 3-4 степени — в 51% циклов, тромбоцитопения — в 28%, анемия — в 7%, мукозиты — в 5%, диарея — в 2%.

Эпирубицин (90 мг/м2 в/в в 1 день) 4- 5-Фторурацил (500 мг/м2 в/в в 1-4 дни = 21% частичных Рм.

Химиолучевая терапия рака поджелудочной железы (РПЖ)

Гемцитабин (1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни, после перерыва в 14 дней снова 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни, после чего поддерживающая терапия 500 мг/м2 один раз в неделю) + ЛТ (1,8 Гр 5 дней в неделю до курсовой дозы 45-55 Гр) у 15 больных распространенным РПЖ = медиана выжи¬ваемости - 17 мес., у 9 больных с болевым синдромом — исчезновение боли, 12 мес. прожили 25%.

Гемцитабин (1000 мг/м2 в/в в 1 день) 4- Оксалиплатин (100 мг/м2 2-часовая инфузия в/в во 2 день), 6 циклов по 2 недели с последующей ЛТ при местнораспространенном РПЖ или продолжением ХТ до прогрессирования у больных диссеминированным РПЖ = частичные Рм у 19 из 64 больных (29%) + стабилизации у 23 больных (36%); у больных с локализованным и диссеминированным РПЖ частота Рм — соотв. 31% и 30%, медиана выживаемости — 11,5 и 8,7 мес., выживаемость 1 год - 46,9% и 25,7%.

Паклитаксел (50 мг/м2 еженедельно) + ЛТ (суммарно 50 Гр) = 42% Рм у больных нерезектабельным РПЖ.

Схема GР 4- ЛТ = клиническое улучшение у 60% больных.

Доцетаксел (65 мг/м2 в 1, 15 и 29 дни) + Гемцитабин (400 мг/м2 в 1, 15 и 29 дни) + ЛТ (50,4 Гр) = 67% Рм при неоперабельном РПЖ, у 30% оказывается возможной радикальная операция.

ЛТ (1,8 Гр/день 5 раз в неделю, суммарно 45 Гр) + 5-Фторурацил (500 мг/м2/день в 1-3 дни и 29-31 дни) + последующее после 4 недель перерыва лечение Гемцитабином (1000 мг/м2/день один раз в неделю в течение 3 недель циклами по 4 недели) = актуриальная выживаемость у больных с резецированной неметастатической опухолью - 16 мес. и у больных с нерезектабельной неметастатической опухолью - 11 мес.

ЛТ (фракциями по 1,8-2,0 Гр суммарно 45-50 Гр) + последующая ХТ (через 14 дней после окончания ЛТ) 5-Фтордезоксиуридином (400 или 600 мг, соотв. 292-462 мг/м2 в день, внутрь до прогрессирования) у 10 боль¬ных неоперабельным РПЖ= 1, 2 и 3-летняя выживаемость - соотв. 50%, 40% и 30%, тогда как при одной ЛТ выживаемость у 24 больных в течение 1 года — лишь 29% (р=0,007).

Внутриартериальная химиотерапия местнораспространенного рака поджелудочной железы

Гемцитабин (800 мг/м2 в/а струйно) + Фторурацил (750 мг/м2 в/а струйно) + Цисплатин (50 мг/м2 в/а 3-часовая инфузия) в чревный ствол через каждые 4-5 недель.

Адъювантная терапия рака поджелудочной железы

Фторурацил (450 мг/м2 еженедельно в течение 2 лет) + ЛТ (до 40 Гр) = медиана выживаемости — 20 мес. (в контроле —11 мес.), 2-летняя выживаемость — соотв. 37% и 23%.

Химиоэмболизация при раке поджелудочной железы

Гемцитабин (400 мг/м2 в водном растворе + 2-10 мл сверхжидкого липиодола) в/а в гастродуоденальную артерию ежемесячно после ее селективной катетеризации через бедренную артерию по Сельдингеру = клиническое улучшение у 88% из 32 больных, частичная Рм — у 50%, стабилизация — у 28%; выживаемость 1 год — 50%, 2 года — 15%; переносимость химиоэмболизации была удовлетворительной.

Читайте также: