Ингибиторы в клеточная лимфома 2 bcl 2

С появлением новых агентов, нацеленных на CD20, тирозинкиназу Брутона и фосфоинозитол-3-киназу для хронического лимфоидного лейкоза (CLL), существует больше вариантов лечения, чем когда-либо прежде. В-клеточная лимфома-2 (BCL-2) играет важную роль в клеточном апоптозе и является лекарственной мишенью. Ингибиторы малых молекул BCL-2 находятся в активных клинических исследованиях. ABT-199 (venetoclax, RG7601, GDC-0199) получил прорывное обозначение FDA для рецидивирующего или рефрактерного CLL с удалением 17p. В этом обзоре мы суммировали последние клинические разработки ABT-199 / venetoclax и других новых агентов, нацеленных на белки BCL-2.

Ингибиторы тирозинкиназы открыли лечение рака в эпоху целевой терапии 4. Моноклональные антитела революционизировали терапию лимфомой 11. Иммунотерапия рака выявляет последние достижения в клинической онкологии 15. Кроме того, новые агенты / носители, такие как ингибиторы тирозинкиназы Брутона (БТК) (например, ибрутиниб) 24, химерные Т-клеточные рецепторы (например, CART19) 27, NK-специфичные антитела ( например, AFM13) [11, 30, 31] и CD19 BiTE антитела [32, 33], находятся в активных клинических испытаниях. Было хорошо документировано, что B-клеточная лимфома-2 (BCL-2) играет важную роль в клеточном апоптозе и является лекарственной мишенью. Несколько активных ингибиторов молекул BCL-2 находятся в активных клинических исследованиях. ABT-199 (venetoclax, RG7601, GDC-0199) получил прорывное обозначение FDA для рецидивирующего или рефрактерного хронического лимфоидного лейкоза (CLL) с делецией 17p. В этом обзоре основное внимание было уделено текущему клиническому развитию высокоэффективного класса ингибиторов BCL-2 с небольшими молекулами, включая ABT-199 / venetoclax.

Ген BCL-2 идентифицировали путем клонирования точки останова транслокации t (14; 18), которая часто встречалась в лимфомах В-клеток человека [34]. Ген BCL-2 находится на хромосоме 18q21.33. Белок BCL-2 имеет 239 аминокислот и молекулярную массу 26 кДа. Это был первый идентифицированный главный апоптотический регулятор. Способность аннулировать сигнал смерти является ключевым признаком рака. BCL-2 играет важную роль в опухолегенезе и хеморезистентности.

В семействе BCL-2 имеется несколько белков [35] (рис.1). Белки-продуцирующие белки включают BC-2-ассоциированный X-белок (BAX), антагонист BCL-2 / убийцу 1 (BAK), ассоциированный с BCL-2 агонист гибели клеток (BAD), BCL-2-like 11 (BIM) , NOXA и BCL-2 3 (PUMA), тогда как белки выживания включают BCL-2, BCL-XL, BCL-2-like 2 (BCL-w), последовательность 1 лейкемии миелоидных клеток (MCL-1 ) и связанный с BCL-2 белок A1 (BFL-1). 1 Структуры белков семейства BCL-2. Согласно доменам BH, белки семейства BCL-2 можно разбить на три подмножества. BH4-содержащий BCL-2 и родственные BCL-XL, BCL-w, MCL-1, A1 (BFL-1) и Boo являются антиапоптотическими белками. Остальные два подмножества (подгруппы BAX и Bik) не имеют домена BH4 и являются проапоптотическими белками

Роль белков семейства BCL-2 в клеточном апоптозе и онкогенезе широко изучалась [35, 36]. Различные члены семейства белков BCL-2 имеют про- и антиапоптотические функции, причем их основной функцией является регуляция проницаемости мембраны митохондрий [37]. Это, в свою очередь, регулирует высвобождение проапоптотических факторов, таких как второй митохондриальный активатор каспаз / прямого ингибитора белка, связывающего белок апоптоза, с низкой изоэлектрической точкой (Smac / DIABLO), Omi / HtrA2 [38], фактором, индуцирующим апоптоз ( AIF), эндонуклеазу G [39] и цитохром-C [40, 41].

Белки BCL-2 можно классифицировать на три подмножества в соответствии с количеством доменов гомологий BCL-2 (BH) [42] (рис.1). Наличие всех четырех доменов BH является отличительной чертой всех антиапоптотических белков BCL-2, таких как BCL-2, BCL-XL и MCL-1, как упомянуто выше. Проапоптотические белки семейства BCL-2 обычно имеют три домена BH и далее подразделяются на подмножество BAX (пример: BAX и BAK) и подмножество BH3 [пример: BH3 взаимодействующий агонист смерти (Bid) и BAD], которые разделяют только гомологию в области BH3 [43, 44].

BCL-2 непосредственно ингибирует приток адениновых нуклеотидов через наружную митохондриальную мембрану. Это уменьшает гидролиз АТФ и ингибирует выделение цитохрома-С. BAX и BAK действуют противоположным механизмом и проапоптотичны. Другие члены проапоптотического пути также функционируют посредством прямого высвобождения цитохрома-С или ингибирования BCL-2. Следует отметить, что BCL-2 также поддерживает клетки в фазе G0 в отсутствие факторов выживаемости / роста — мощный онкогенный механизм.

Используя преимущество функции проапоптотических белков BH3 в продвижении запрограммированной гибели клеток, были разработаны множественные миметики BH3 как терапия рака. Они взаимодействуют ингибирующим образом с антиапоптотическими белками BCL-2, BCL-XL и BCL-w.

ABT-737 является ингибитором малых молекул BCL-2, BCL-XL и BCL-w [45]. ABT-737 показал активность in vitro против лимфомы и клеток с низкой клеткой карциномы. Последующие исследования in vitro показали активность против миеломы [46, 47], острый лейкоз [48, 49] и лимфому. Дальнейшие исследования подтвердили активность in vivo ABT-737 в моделях ксенотрансплантата мыши 50. Однако это соединение обладает низкой растворимостью и оральной биодоступностью.

ABT-263 (навитоклакс) является другим мощным ингибитором малых молекул BCL-2, BCL-XL и BCL-w. Он был протестирован на нескольких клеточных линиях in vitro и в моделях ксенотрансплантата [54] и показал, что он обладает значительной активностью в отношении клеточных линий острой лимфобластной лейкемии (ALL). Последующие исследования показали активность in vitro в отношении клеток лейкемии и лимфомы [55] с эффективностью, реплицируемой на мышиных моделях для детской ALL [56], неходжкинской лимфомы [57] и миеломы [58].

Впоследствии, фазы I исследования ABT-263 были проведены в лимфоидных злокачественных новообразованиях. В первом исследовании для оценки ABT-263 / navitoclax были изучены два разных графика дозирования у 55 пациентов с рецидивирующими / рефрактерными (R / R) лимфоидными злокачественными новообразованиями [59]. Первая оценка дозирования состояла из навитоклакса, вводимого перорально один раз в день при дозе от 10 до 440 мг с 1 по 14 день в 21-дневном цикле (прерывистый график). Второй график дозирования состоял из навитоклакса один раз в день при дозе от 200 до 425 мг в течение 1-21 дней в 21-дневном цикле (непрерывный график). Из-за значительной тромбоцитопении, о которой сообщалось из предыдущих исследований, для непрерывного дозирования применялась нагрузочная доза 150 мг в день в течение 7-14 дней. Было отмечено, что максимальная переносимая доза составляет 315 мг для прерывистого графика и 325 мг для непрерывного графика. В режиме прерывистого графика при 440 мг наблюдался трансаминит III степени и тромбоцитопения IV степени. В режиме непрерывного графика наблюдался трансаминит III степени и желудочно-кишечные кровотечения [59]. В настоящее время проводится исследование фазы IIa.

Другое исследование фазы I оценивало прерывистое и непрерывное дозирование у 29 пациентов с рецидивирующим / рефрактерным ХЛЛ [60]. Пациенты ежедневно получали пероральный навитоклакс в течение 14 дней (10, 110, 200 или 250 мг / день, n = 15) или 21 день (125, 200, 250 или 300 мг / день, n = 14) каждого из 21 дневного цикла. Эскалация дозы проводилась в соответствии с постоянной методикой переоценки. Было установлено, что дозировка фазы 2 составляет 250 мг в день в непрерывном графике дозирования. Дозировочная токсичность (DLT) была в основном обусловлена ​​дозозависимой тромбоцитопенией. Данные эффективности показали частичный ответ у 9 (31%) пациентов и стабильное заболевание у 18 пациентов (8 с прочным SD> 6 месяцев, 7> 12 месяцев). Снижение лимфоцитоза наблюдалось у 50% пациентов. Средняя выживаемость без прогрессирования составила 25 месяцев. Было обнаружено, что навитоклакс обладает активностью у пациентов с высоким риском развития, связанным с флударабином-рефрактерным заболеванием, объемной аденопатией и del (17p) CLL.

Дозировочная тяжелая тромбоцитопения от ABT-263 / navitoclax утопила энтузиазм в отношении дальнейшего клинического развития этого соединения. Доклинические исследования ABT-737 также показали снижение выживаемости тромбоцитов [61]. Первоначальное исследование Mason et al. [62] ранее подчеркивал важность BCL-XL в выживании тромбоцитов, его роль в проапоптотической активности БАК и постепенное снижение уровней BCL-XL, кульминацией которого является апоптоз стареющих тромбоцитов. Термин молекулярные часы использовался для описания этого временного перехода от антиапоптоза к проапоптозу [62]. Таким образом, ингибирование BCL-XL может ускорить эти молекулярные часы и привести к снижению выживаемости тромбоцитов — механизм, вовлеченный в тромбоцитопению ABT-737 / ABT-263.

Необходимость разработки ингибитора BCL-2, избавляющего BCL-XL и тромбоцитов, вызвала открытие и развитие ABT-199 (venetoclax) [63]. Структуры на основе рентгеновских комплексов определяли наличие высокоаффинных взаимодействий в двух гидрофобных карманах в трехмерной структуре антиапоптотических белков BCL-2. Эти горячие точки, названные P2 и P4, связываются с 1-хлор-4- (4,4-диметилциклогекс-1-енил) бензолом и тиофенильной частью навитоклакса соответственно. Наряду с гидрофобными взаимодействиями были также подчеркнуты электростатические взаимодействия между остатками аргинина (на антиапоптотических белках) и аспартатными остатками (на проапоптотических молекулах). Благодаря обратному проектированию навитоклакса были сделаны структурные модификации, так что была создана новая молекула с таким же гидрофобным взаимодействием, но с различным электростатическим взаимодействием с Arg103 (специфичным для BCL-2, поскольку BCL-XL имеет Glu96). Это привело к открытию связующей молекулы BCL-2, ABT-199.

Фолликулярная лимфома

Фолликулярная лимфома (ФЛ) или лимфома фолликулярных центров является второй по частоте подгруппой В-клеточных неходжинских лимфом (НХЛ) (15-30% от всех НХЛ).

В настоящее время наблюдается повышение заболеваемости ФЛ во многих странах.

Течение заболевания характеризуется длительной общей выживаемостью при одновременном наличии системных рецидивов.

Мужчины и женщины заболевают с одинаковой частотой при среднем возрасте больных в момент установления диагноза 50-60 лет. Клинически фолликулярная лимфома имеет вялотекущий характер в большинстве случаев; симптоматика в целом скудная и зависит от топики лимфоаденопатии.

Заболевание наиболее часто начинается с увеличения периферических лимфоузлов или селезенки, лимфоузлы средостения увеличиваются редко. Увеличение парааортальных лимфоузлов вызывает ощущение дискомфорта в брюшной полости или появление других локальных симптомов. Экстранодальная локализация наблюдается у 10% пациентов, в основном в желудочно-кишечном тракте; редко поражается кожа. Менее чем у 20% больных выявляется интоксикационный синдром.

Костный мозг вовлекается в процесс примерно в 50% случаев с картиной типичной нодулярной инфильтрации. У 10% больных отмечается лимфоцитоз и циркуляция опухолевых клеток в периферической крови.

Гистологически при ФЛ структура лимфоузла напоминает нормальные зародышевые центры. Центроциты и центробласты формируют неопластические терминальные центры. Характер роста обычно фолликулярный, но в редких случаях носит диффузный характер. Цитогенетически у 90% пациентов с фолликулярной лимфомой определяется t (14; 18) (q32; q21).

Эта транслокация ведет к гиперэкспрессии протеина BCL-2. Однако общая выживаемость больных коррелирует не с гиперэкспрессией генов в клетках опухоли, а с гиперэкспрессией генов в инфильтрирующих опухоль иммунных лимфоцитах. В 85% случаев при ФЛ встречается t (16; 20) (q32; q21). Клетки ФЛ (суспензия клеток опухоли или гистологические препараты) имеют фенотип CD19+, CD20+, CD10+, CD3-, CD5-.

Стадия фолликулярной лимфомы устанавливается с учетом количества пораженных лимфатических зон и с учетом количества бластов:

стадия I - количество бластов менее 5%,
стадия II - количество бластов 5-15%,
стадия III - количество бластов более 15%.

Более поздние стадии расцениваются как IIIа стадия (сочетание центроцитов и бластов) или IIIб (диффузное преобладание бластов). Клинически стадии протекают более медленно с рецидивами, в то время как стадии III и IIIа имеют более агрессивное течение и поэтому при них терапия должна проводиться по протоколам лечения диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДВККЛ).

Факторами риска (ФНП) при ФЛ являются: мужской пол, пожилой возраст, большая масса опухоли, интоксикационный синдром, инфильтрация костного мозга, повышение лактатдегидрогеназы (ЛДГ) выше 700 Ед/л или повышение уровня р2-микроглобулина.

Согласно рекомендациям FLIPI (Follicular lymphoma international prognostic index) выделяют три прогностические группы в соответствии с наличием ФНП: группа благоприятного прогноза (0-1 ФНП), промежуточная (2 ФНП), неблагоприятного прогноза (более 3 ФНП).

Несмотря на отнесение больных к группе благоприятного прогноза в момент установления диагноза, в 40% случаев ФЛ в финале трансформируется в диффузную крупноклеточную иммунобластную лимфому, требующую проведения терапии по соответствующим протоколам. При этом часто выявляется del (6); возникновение мелкоклеточной лимфомы ассоциируется с t (8; 14)(q24; q23)

Наблюдение показано у пациентов с отсутствием симптоматики в III-IV стадиях, которые не имеют интоксикационного синдрома или других осложнений, обусловленных лимфомой. Пациенты должны регулярно проходить обследование для уточнения активности процесса. Полихимиотерапия (ПХТ) начинается при признаках прогрессирования заболевания: нарастание интоксикации, увеличение лимфоузлов, поражение костного мозга.

Лучевая терапия показана в стадиях при отсутствии bulk disease: облучение вовлеченных в процесс зон в суммарной очаговой дозе (СОД) 40 Гр. Хотя такая терапия вызывает длительные ремиссии, рецидив неизбежен. Комбинированная терапия в начальных стадиях (ПХТ+лучевая терапия) вызывает более длительные ремиссии у пациентов с ФЛ, но общая выживаемость сравнима с таковой при проведении только лучевой терапии. Поэтому проведение комбинированной терапии не рекомендуется в ранних стадиях ФЛ.

ПХТ показана при появлении симптомов прогрессирования после периода наблюдения. Монохимиотерапия алкилирующими препаратами приемлема для пациентов с наличием противопоказаний для более агрессивной полихимиотерапии.

Применяются различные протоколы ПХТ: CHOP, R-CHOP, FCM, R-FCM или более интенсивные схемы ПХТ при наличии ранних рецидивов. Включение в схемы полихимиотерапии ритуксимаба (aнти-CD20-антител) приводит к уничтожению клеток лимфомы вследствие комплемент- и антитело-обусловленной клеточной цитотоксичности.

В комбинации ритуксимаба и ПХТ результаты сравнимы с эффектом от проведения миелоаблативной консолидации. Поддерживающая терапия rINF удлиняет безрецидивную выживаемость, но вызывает побочные эффекты. Новым направлением терапии является применение ингибиторов протеосом, блокаторов BCL-2 и адоптивной иммунотерапии.

Пациенты молодого возраста с наличием ФНП при наличии синдрома интоксикации или больших опухолевых масс являются кандидатами на проведение миелоаблативной химиоконсолидации с последующей ауто- трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Алло-ТГСК с проведением миелоаблации или редуцированного кондиционирования является единственным методом излечения при генерализованных стадиях фолликулярной лимфомы и рекомендуется при рецидивах заболевания.

Лимфомы маргинальной зоны

Лимфомы маргинальной зоны представлены:

Моноцитоидный тип лимфомы маргинальной зоны встречается преимущественно у лиц пожилого и старческого возраста, часто выявляется в I-II стадиях и не имеет тенденции к ранней диссеминации. Первыми проявлениями болезни могут быть поражение лимфоузлов или наличие локальных экстранодальных очагов опухоли.

Часто поражаются селезенка, печень, молочная железа, слюнные железы. Риск развития моноцитоидной НХЛ повышается у пациентов с аутоиммунными заболеваниями типа синдрома Сьегрена и тиреоидита Хашимото (не исключается, что данные заболевания могут быть ранними проявлениями моноцитоидной неходжинской лимфомы).

Иммунофенотип, формирование опухолевой ткани в лимфоидном органе и ее морфологические особенности позволяют считать, что эта опухоль формируется из В-клеток маргинальной зоны фолликула. Опухолевые клетки экспрессируют антигены CD5, CD10, CD11c, PCA-1. В лечении применяется спленэктомия; ПХТ по протоколам FC или FCR вызывает длительные ремиссии.

MALT-лимфомы

Согласно классификации ВОЗ, лимфомы, происходящие из мукозоассоциированной лимфоидной ткани, относятся к экстранодальным лимфомам маргинальной зоны MALT-типа и составляют 8% от всех НХЛ. Для них характерно развитие первичного очага в эпителиальной ткани (желудок, легкие, слюнные, щитовидная и паращитовидные железы, реже - тонкий кишечник), лимфоэпителиальная деструкция и вялое клиническое течение.

В эпителиоидных тканях в норме лимфоидные клетки отсутствуют и появляются там обычно при хронической инфекции. Установлена причинная связь (90%) MALT-лимфомы желудка с инфицированием Helicobacter pylori (HP). Эрадикация HP может привести к ремиссии MALT-лимфомы.

Средний возраст пациентов с MALT-лимфомой желудка около 60 лет с одинаковой частотой заболеваемости у мужчин и женщин. Наиболее частыми симптомами являются диспепсии и эпигастральный дискомфорт, очень редко - классический интоксикационный синдром. При ФГДС на слизистой желудка находят реактивные В-клеточные фолликулы с центроцитоидоподобными лимфоидными клетками мелких и средних размеров.

Наиболее часто опухоль локализуется в антральном отделе, мультифокальное поражение определяется в 35% случаев. В момент установления диагноза MALT-лимфома диссеминирована у 30% больных: выявляется поражение костного мозга, множественное поражение лимфоузлов, экстранодальные очаги; повышен уровень в2-микроглобулина. Типичные клетки лимфомы имеют фенотип CD20+, CD21+, IgM+, CD5-, CD10-, IgD-, циклин D-.

С MALT-лимфомой специфически ассоциированы транслокации: t (11; 18) (q21; q21), t (1; 14) (p22; q32) и t (14; 18) (q32; q21). В результате t (11; 18) образуется химерный сливной ген, который специфически связан с MALT-лимфомами, не отвечающими на эрадикацию HP; при этой транслокации значительно реже бывает трансформация в ДВККЛ. t (1; 14) и t (14; 18) соответственно, дерегулируют экспрессию BCL10 и MALT1.

Стадия I: опухоль локализована в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ)
Стадия II: опухоль в ЖКТ выходит за пределы первичной локализации: вовлечение перигастральных или перимезентериальных лимфоузлов:
- II2: вовлечение парааортальных или паракавальных лимфоузлов
- II3: пенетрация серозных оболочек с вовлечением прилегающих органов или тканей
Стадия III при MALT-лимфомах не выделяется
Стадия IV: диссеминация процесса или вовлечение супрадиафрагмальных лимфоузлов

Вариант терапии MALT-лимфомы зависит от наличия HP, стадии заболевания, наличия t (11; 18) и признаков трансформации в ДВККЛ.

Эрадикация HP проводится во всех случаях комбинацией трех препаратов в течение 10-14 дней:

- омепразол 20 мг 2 раза в день,
- кларитромицин 500 мг 2 раза в день,
- амоксициллин 1,0 гр. 2 раза в день; при непереносимости препарата назначают метронидазол 500 мг 2 раза в день.

Пациентам в стадии генерализации проводит терапию как и при других вариантах вялотекущих лимфом: полихимиотерапия с включением ритуксимаба (протоколы R-CHOP, R-FCM). С учетом активации NF-kB протеина можно проводить таргентную терапию с применением ингибиторов протеосом.

Лимфомы зоны мантии

Клиническими проявлениями являются: генерализованная лимфоаденопатия, гепатоспленомегалия; у 60% больных имеет место поражение костного мозга, около 30% пациентов имеют интоксикационный синдром. У некоторых пациентов лейкемическая диссеминация может быть найдена в момент установления диагноза.

В 10% случаев поражается желудочно-кишечный тракт по типу множественного полипоза. В начальной стадии опухоль имеет нодулярный характер роста, который при прогрессировании процесса сменяется диффузным. При гистологическом исследовании выявляется мономорфная пролиферация лимфоидных клеток малой и средней величины в сочетании с фолликулярными дендритическими клетками.

Опухолевые клетки имеют фенотип CD19+, CD20+, CD5+, CD22+, CD24+, CD10-HLA-DR, циклин D1+ в сочетании с экспрессией IgM. Лимфомы зоны мантии имеют специфический маркер t (11; 14) (q13; q32); при этой транслокации происходит реаранжировка гена BCL-1 c последующей экспрессией циклина D1.

ЛЗМ имеют неблагоприятный прогноз в связи с относительной резистентностью клеток опухоли к химиопрепаратам. Терапия по протоколам R-CHOP и Hyper-CVAD в 90% случаев позволяет достичь ремиссии, но ее длительность невелика. Применение меченых антител (миелоаблативная радиохимиотерапия) повышает общую выживаемость у пациентов моложе 65 лет.

В редких случаях при локализованных стадиях с малой величиной лимфоузлов лучевая терапия может вызывать длительные ремиссии. Алло-ТГСК может быть рекомендована при рецидиве заболевания.

В последнее время большое внимание уделяется применению ингибиторов протеосом в терапии НХЛ при резистентности к проводимой ПХТ. Протеосомы являются ферментным комплексом, необходимым для деградации протеинов, вовлеченных в процесс роста и выживания клеток, в частности, вовлеченных в процесс контроля клеточного цикла.

Они модулируют уровень циклина, циклинзависимых киназ и их ингибиторов р21, р23, р53; играют центральную роль в транскрипции, контролируя уровень NF-kB. Аномальная активация NF-kB при гиперэкспрессии обратных киназ может привести к прогрессированию лимфом, а также к резистентности опухолевых клеток к ПХТ и радиационному воздействию.

В частности, подтип В-активированной ДВККЛ характеризуются накоплением NF-kB белка в ядрах клеток. Обычно регулируемые NF-kB протеины блокируют апоптоз, воздействуя на гены семейства BCL-2 и на гены семейства ингибиторов апоптоза. NF-kB влияет на процесс пролиферации, вовлекая такие таргентные гены, как циклин-D2 и c-myc, а также индуцирует продукцию IL-6 и IL-10 при неходжинских лимфомах.

Ингибирование протеосом вызывает антинеопластический эффект, воздействуя на различные регуляторные механизмы, включая апоптоз, подавляет клеточный рост и снижает экспрессию генов, участвующих в процессе клеточной адгезии, миграции и ангиогенеза.

Высокоактивным ингибитором протеосом, связывающим активные центры фермента, является бортезамид (велкейд). Его антилимфомный эффект при ЛЗМ обусловлен различными механизмами, включая подавление прогрессии клеточного цикла, индукцию апоптоза и подавление ангиогенеза. Он ингибирует экспрессию NF-kB и циклина-DL.

При применении бортезамида получены хорошие результаты в терапии лимфом зоны мантии и ДВККЛ (подтип из активированных В-лимфоцитов). Возможна комбинация бортезамида в комбинации с полихимиотерапией ингибиторами гистондеацетилазы (HDAC) и активаторами апоптоза. Изучается эффект применения в терапии ЛЗМ более мощного ингибитора протеосом - карфилзомида.

Новое направление в терапии лимфом зоны мантии - применение ингибиторов HDAC, которые восстанавливают экспрессию генов тумор-супрессоров и/или генов-регуляторов клеточного цикла в клетках НХЛ и блокируют пролиферацию этих клеток. Терапия ЛЗМ препаратом этой группы - субероиланилидингидроксаликовой кислотой - SAHA (вориностат) вызывает остановку митоза в G1 или G2 фазе, а также дерегулирует циклин-D1 hD2, активируя р53, р21, р27.

Дериваты рапамицина - темзиралим и эверолим - вызывают остановку клеточного цикла путем снижения уровня циклина D1. Возможно их применение в виде монохимиотерапии или в сочетании с ритуксимабом и другими препаратами при прогрессировании или рецидиве лимфом зоны мантии.

Еще одним направлением в терапии ЛЗМ является применение иммуномодуляторов - талидамида и леналидамида. Они оказывают прямое цитотоксическое действие на некоторые типы клеток, модулируют иммунитет посредством изменения продукции цитокинов и клеточных изменений опухолевых клеток, реактивных Т- и NK-клеток, вызывая индукцию апоптоза путем обратной регуляции сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF).

Леналидамид как иммуномодулятор и ингибитор протеосом, является высокоэффективным препаратом в лечении лимфомы из малых лимфоцитов, ЛЗМ, ФЛ, множественной миеломы, периферической Т-клеточной лимфомы и ДВККЛ.

В качестве терапии второй линии или при рефрактерности к проводимой ПХТ при НХЛ высокой степени злокачественности рекомендуются следующие протоколы:

винкристин 1,4 мг/м2 в/венно в 1-й день,
преднизолон 60 мг/м2 внутрь 1-5 дни,
этопозид 100 мг/м2 в/венно 1-3 дни,
новантрон 10 мг/м2 в/венно в 1-й день.

Протокол применяется при НХЛ низкой степени злокачественности с интервалом в 28 дней.

блеомицин 10 мг/м2 в/венно 1,5 дни,
адрибластин 50 мг/м2 в/венно в 1-й день,
циклофосфан 750 мг/м2 в/венно в 1-й день,
винкристин 1,4 мг/м2 в/венно в 1-й день,
преднизолон 60 мг/м2 внутрь 1-5 дни.

Протокол применяется при неходжинских лимфомах высокой степени злокачественности с интервалом 21 день.

Pro-MACE-Cyta-BOM:

циклофосфан 650 мг/м2 в/венно в 1-й день,
адрибластин 25 мг/м2 в/венно в 1-й день,
этопозид 120 мг/м2 в/венно в 1-й день,
преднизолон 60 мг/м2 внутрь 1-15 дни,
цитарабин 300 мг/м2 в/венно в 8-й день,
блеомицин 5 мг/м2 в/венно в 8-й день,
винкристин 1,4 мг/м2 в/венно в 8-й день,
метотрексат 120 мг/м2 в/венно в 8-й день,
лейковорин 100 мг внутрь 9-10 дни.

Протокол применяется при НХЛ высокой степени злокачественности с интервалом 21 день.
MIME:

метилгаг 500 мг/м2 в/венно 1,14 дни,
ифосфамид 1000 мг/м2 в/венно 1-5 дни,
метотрексат 30 мг/м2 в/мышечно в 3-й день,
этопозид 100 мг/м2 в/венно 1-3 дни.

Интервал между курсами - 21 день.

цитарабин 300 мг/м2 в/венно 1, 8, 15 дни,
блеомицин 6 мг/м2 в/венно 1, 8, 15 дни,
этопозид 120 мг/м2 в/венно 1-3 дни,
прокарбазин 100 мг/м2 внутрь 10-21 дни.

Интервал между курсами - 35 дней.

пентостатин 2-1 мг/м2 в/венно в 1-й день,
циклофосфан 600 мг/м2 в/венно в 1-й день,
ритуксимаб 375 мг/м2 в/венно в 1-й день.

Интервал между курсами - 21 день.

Применяется для лечения рефрактерных форм хронического лимфолейкоза (ХЛЛ).

Курсы 1, 3, 5, 7:

циклофосфан 300 мг/м2 в/венно 2 раза в сутки - 1-3 дни,
месна 6500 мг в/венно инфузоматом в течение 72 часов,
винкристин 2 мг/м2 в/венно 4, 11 день,
адриамицин 50 мг/м2 в/венно 4-й день,
дексаметазон 40 мг внутрь 1-4, 11-14 дни.

Курсы 2, 4, 6, 8:

метотрексат 1000 мг/м2 в/венно инфузоматом в течение 24 часов - в 1-й день,
цитарабин 3000 мг/м2 в/венно 2 раза в сутки - 2, 3 день,
лейковорин 15 мг/м2 в/венно через 12, 18, 24 часа после завершения инфузии,
метотрексата.

В отсутствие цитопении курсы 2, 4, 6, 8 начинаются сразу после окончания курсов 1, 3, 5, 7; если есть цитопения, то введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) в дозе 10 мкг/кг подкожно начинают с первого дня перерыва после 1, 3, 5, 7 курсов; Г-КСФ вводится до выхода из агранулоцитоза.

Введение месны начинают одновременно с инфузией циклофосфана и завершают через 72 часа. Одним из осложнений лечения неходжинских лимфом является развитие вторых злокачественных новообразований - примерно в 12% случаев.

Риск развития острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) наиболее высок при ПХТ с включением алкилирующих агентов, препаратов нитрозомочевины и высокодозной ПХТ. Заболеваемость ОМЛ достигает максимума через 5-7 лет, чаще как исход миелодиспластического синдрома (МДС) и не поддается лечению. Частота солидных опухолей - рак молочной железы, легких - начинает нарастать через 5-7 лет наблюдения и достигает максимума через 20 лет после проведения лучевой терапии.

Контрольные осмотры при НХЛ проводятся каждые три месяца на протяжении первых 2-х лет, каждые 6 месяцев в течение последующих трех лет, затем - один раз в год. Развернутый анализ периферической крови и определение уровня ЛДГ проводятся на 3, 6, 12, 24 месяцах наблюдения, а затем при появлении подозрительных симптомов.

Оценку функции щитовидной железы проводят больным, получавшим лучевую терапию на область шеи на 1, 2, 5 годах наблюдения. Компьютерную томографию исходных очагов поражения проводят на 6, 12, 24 месяцах после окончания лечения.

После проведения лучевой терапии на область грудной клетки в пременопаузальном возрасте, а также в возрасте до 25 лет женщин следует подвергать скринингу для исключения индуцированного рака молочной железы, сначала по клиническим данным, а после 40-50 лет - с помощью маммографии.

Профилирование экспрессии генов показало , что диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома ( ДВККЛ ) состоит из , по крайней мере 3 различных подгрупп, каждая из которых имеет различные онкогенные механизмы , которые реагируют на терапию по - разному. Жерминаль центр B-Cell , как (GCB) DLBCLs по всей видимости, возникают из нормальных зародышевых центров В - клеток , в то время как активированный В-клетки , как (ABC) DLBCLs , как полагают, возникают из postgerminal центра В - клеток, которые арестованы во время plasmacytic дифференциации. Различия в экспрессии генов между GCB ДВККЛА и ABC ДВККЛ являются такими , как велики , как различия между различными типами лейкемии, но эти условия исторически были сгруппированы вместе и обрабатывали , как в том же самой болезни.

содержание

  • 1 Отличительные особенности
  • 2 Нормальный процесс созревания В-клеток
  • 3 Механизмы злокачественной трансформации
    • 3.1 Предотвращение апоптоза
    • 3.2 Блокировка дифференциации
  • 4 Лечение
    • 4.1 моноклональные антитела
    • 4.2 Bcl-2 ингибиторы
    • 4.3 MTOR (мишень рапамицина у млекопитающих) ингибиторы
    • 4.4 Syk ингибиторы (Селезенка тирозин - киназы)
    • 4.5 ингибиторов протеасомы
  • 5 Ссылки

Отличительные особенности

Транслокации гена между хромосоме 14 (содержащей тяжелой цепи антитела локус хромосомы) и 18 (содержащей локус Bcl-2) присутствует в 45% GCB DLBCLs , но никогда не были найдены в ABC DLBCLs. Это Т (14,18) транслокация помещает Bcl-2 гена , близкий к генному энхансеру тяжелой цепи и приводит к избыточной экспрессии белка Bcl-2. Bcl-2 белки предотвратить активацию каспаз , которые приводят к запрограммированной клеточной гибели (апоптоза).

Активация ядерного фактора каппа-легкой цепи-энхансер активированных В-клеток ( NF-kB ) путь найден только в ABC DLBCLs и не GCB DLBCLs.

GCB DLBCL показывает усиление онкогенного Mir-17-92 микроРНК кластера и удаление опухолевого супрессора PTEN, но эти события не были найдены в ABC ДВККЛ

Нормальный процесс созревания В-клеток

В-клетки образуются в костном мозге и подвергаются перегруппировке генов с целью разработки В-клеточные рецепторы (БКРС), которые связываются со специфическим антигеном. После активации антигеном, В-клетки пролиферируют и дополнительно дифференцируются в плазматические клетки и памяти В-клеток. В-клетки, которые еще не сталкивались антиген называются наивных В-клеток. Когда наивные B-клетки сталкиваются с антигеном, один из путей, что они могут следовать через зародышевого центра окружающей среды. В-клетки в пределах зародышевого центра пролиферируют и подвергаются соматической гипермутации иммуноглобулина (SHM) генов IGV региона пересмотреть свои антигенные рецепторы. Перестановки генов делают клетки, способные вырабатывать антитела с более высокой или более низкой аффинностью к указанному антигену. Фолликулярные дендритные клетки и Т-клетки помогают выбрать B-клетки, которые имеют высокое сродство к антигену для дальнейшей дифференцировки в плазматические клетки и клетки памяти. Большая часть зародышевого центр B-клетки приобретают соматические мутации, которые запрещают связывания антигена, и они претерпевают апоптоз.

Механизмы злокачественной трансформации

Два онкогенные механизмы, которые появляются, чтобы быть активными в GCB ДВККЛА являются предотвращением апоптоза и блокирование терминальной дифференцировки.

Нормальные зародышевый центр B-клетки, по всей видимости, готова к апоптозу, если они не будут выбраны для перехода к следующей стадии дифференцировки. Большинство нормальных зародышевых центров B-клетки экспрессируют низкие уровни анти-апоптотических белков, таких как Bcl-2. В GBC DLBCLs, Т (14,18) транслокация может привести к увеличению белка Bcl-2, который может уменьшить количество клеток, которые претерпевают апоптоз.

Блокирование дифференцировки зародышевых центров В-клетки опасно, потому что клетки запрограммированы быстро разделить на данном этапе. ШЙ, что происходит в зародышевом центре также можно ориентировать неиммуноглобулиновые локусы и может быть ответственны за транслокации гена BCL-6. BCL-6 генов, участвующих в нескольких клеточных процессов, которые могут влиять на способность В-клеток к дифференцировке и пролиферации. BCL-6 гены производят BCL-6 белков. Эти белки работают с другими факторами транскрипции (Blimp1, Pax5, XBP1), чтобы сформировать нормативную схему, которая контролирует прогрессирование зародышевых центров В-клеток в плазматические клетки. BCL-6 белки подавляют гены, участвующие в терминальной дифференцировке и усиливать пролиферацию путем блокирования экспрессии ингибитора клеточного цикла (p27Kip1). BCL-6 также является ингибитором клеточного старения. Клеточное старение является запрограммированным ответом, который предотвращает клетки от деления после некоторого числа клеточных делений.

лечение

пациенты ДВККЛ на более высоком риске рецидива, когда они в ранние сроки после R-СНОР химиотерапии и имеют слабую реакцию на второй линии ритуксимаб-содержащие процедуры, даже когда эти режимы включают высокие дозы терапии и аутологичной трансплантации стволовых клеток. Примерно половина пациентов DLBCL развивать CHOP-устойчивые клетки. Изучение клеточных линий DLBCL показало, что 14-3-3ζ белки могут играть роль в опосредовании устойчивости клеток DLBCL к СНОРАМ. 14-3-3 белки оказывают антиапоптозную активность путем вмешательства с функцией BH3-только белки и были подтверждены в качестве потенциальной молекулярной мишени для противоопухолевого терапевтического развития в других типах рака.

Моноклональные антитела производятся путем введения человеческих раковых клеток в мышь, так что их иммунные системы создают антитела против чужеродных антигенов. Моноклональные антитела ориентированы на конкретные антигены на раковые клетки и могут усилить иммунную реакцию пациента. Они могут быть введены сами по себе или быть связаны (конъюгируют) с противоопухолевыми препаратами, радиоизотопы, или других модификаторами биологического ответа. Есть несколько терапевтических механизмов для моноклональных антител:

  1. Непосредственно инициирует апоптоз в клетках - мишенях
  2. Антитело-зависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC) - Новобранцы моноциты, макрофаги и естественные клетки - киллеры , чтобы уничтожить целевые клетки
  3. Комплемент-зависимая цитотоксичность (CDC) - Запускает систему комплемента , которая активирует атаки комплекс мембраны , вызывая лизис клеток и смерть.
  4. Обеспечивает химиотерапии или облучения целенаправленно, что позволяет более высокие концентрации, которые будут вводиться

Моноклональные антитела для лечения В-клеточных злокачественных новообразований

  • CD20. Примерно 95% В-клеточных лимфом выразить CD20, CD20, но не имеет решающего значения для выживания В-клеток. Клональный B-клетка спонтанно мутировать антиидиотипическую область их иммуноглобулина. Такая высокая частота мутаций делает их склонными к выбору B-клеток, лишенных антигена CD20 после лечения CD20-таргетинга моноклональных антител. В результате, CD20 может потерять свою эффективность в качестве цели после всего лишь один или два лечения с помощью моноклональных антител, таких как ритуксимаб. Исследование, проведенное в Японии показало, что приблизительно 26% пациентов с рецидивами В-клеточной лимфомы потерял экспрессию CD20 в процессе лечения с ритуксимабом. Лабораторные тесты с участием 5-Аза показали, что экспрессия CD20 и чувствительность ритуксимаба могут быть восстановлены в некоторых случаях с помощью эпигенетического медикаментозного лечения.
    • Ритуксимаб (Ритуксан. Механизм действия ритуксимаба против ДВККЛ до конца не изучен, но исследования показывают , что ритуксимаб модулирует клеточные и молекулярные пути передачи сигналов , которые регулируют Bcl-2-выражение. Взаимодействие между Bcl-2 экспрессии и ИЛ-10 факторов роста может внести свой вклад в механизмы сопротивления ДВККЛА к химиотерапии.
    • Тозитумомаб (BEXXAR). Анти-CD20 , конъюгированный с радионуклидом йод-131
    • Ibritumomab тиуксетан (Зевалин). Анти-CD20 , конъюгированный с радиоактивным изотопом (или иттрий-90 или индий-111)
  • CD22. Примерно 85% DLBCLs выразить CD22. Это выражается на пре-В и зрелых В-клеток, и экспрессия теряется при созревании в плазматические клетки.
    • Эпратузумаб (Lymphocide). После связывания эпратузумаб, CD22 , быстро усвоены. Гибель клеток не представляется опосредуется комплементом, но скромные антитело-зависимой клеточной цитотоксичности и прямого убийства эффекты были продемонстрированы.
  • CD70. В нормальных лимфоидных тканей CD27 и его лиганда CD70 имеют ограниченный характер экспрессии, но исследование 1999 году, показало CD70 на 71% крупных В-клеточных лимфом.
    • Vorsetuzumab mafodotin (антитела , конъюгированные с монометиловым Ауристатином F). Монометил ауристатин F является ингибитором митоза. Предварительные данные , полученные в фазе I клинических испытаний vorsetuzumab mafodotin показал , что из 7 пациентов с неходжкинской лимфомы, одна была достигнута полная ремиссия, четыре были стабильными, один опытный прогрессирующее заболевание, и никто не был оцениваемого.

Апоптоз является одним из основных механизмов клеточной гибели мишени терапии рака. Снижение восприимчивости к апоптозу повышает устойчивость раковых клеток к облучению и цитотоксическим агентам. В-клеточная лимфома-2 (Bcl-2) члены семьи создать баланс между про и анти-апоптотических белков. Pro-апоптотических белков включают Bax и Bak. Анти-апоптотических белки включают Bcl-2, Bcl-X L , Bcl-З, MCL-1. Когда члены семьи антиапоптических гиперэкспрессий, апоптическая гибель клеток становится менее вероятной.

  • Облимерсен натрия (G3139, Genasense) мРНК мишени Bcl-2
  • АВТ-737 (пероральная форма навитоклакс , АВТ-263). Небольшая молекула , которая направлена против апоптоза Bcl-2 белков семейства (Bcl-2, Bcl-X L и Bcl-w). АВТ-737 связывает анти-апоптотических Bcl-2 белки с аффинностью , два или три порядка более мощным , чем сообщалось ранее соединений. Высокие базальные уровни Mcl-1 экспрессии связаны с устойчивостью к ABT-737. Сочетание ABT-737 со вторыми агентами , которые инактивируют Mcl-1 может уменьшить этот эффект. АВТ-737 продемонстрировал монотерапии эффективность против клеточных линий лимфоидных злокачественных новообразований как известно, экспрессируют высокие уровни Bcl-2, в том числе ДВККЛ. Кроме того , было установлено, что синергетический с ингибиторами протеасом.
  • Фенретинид . Синтетический ретиноид , который индуцирует апоптоз раковых клеток и действует синергический с химиотерапевтическими препаратами, вызывая активацию 12-LOX (12-липоксигеназы) , что приводит к окислительному стрессу и апоптозу с помощью индукции фактора транскрипции Gadd153 и члена Bcl-2-семьи белка Bak.

MTOR является киназа фермента внутри клетки , который регулирует рост клеток, пролиферацию и выживаемость. ингибиторы MTOR приводит к остановке клеточного цикла в фазе G1 , а также ингибирует ангиогенез опухоли, уменьшая синтез VEGF.

Фаза II испытание Evorolimus на рецидив пациентов DLBCL показало 30% общий ответ (Орр).

Хронические сигнализации через рецептор В-клетки, как представляется, способствуют выживанию ДВККЛО. Эти сигналы выживания могут быть блокированы с помощью ингибиторов Syk. Однако, так как сигнальный путь BCR не является столь важным для БМК ДВККЛ, как это к подтипу ABC, ингибиторы Syk могут не быть эффективными против БМК ДВККЛ

  • Бортезомиб (Velcade)

Протеасомы ингибиторы ингибируют пути NF-кВ. Так как этот путь не является существенным фактором в GCB ДВККЛ, ингибиторы протеасом не были признаны эффективными против БМК ДВККЛ. Клиническое исследование бортезомибу показало, что бортезомибом в одиночку не было никакой активности в ДВККЛ, но в сочетании с химиотерапией, это продемонстрировало наличие ЧОО 83% в ABC ДВККЛ и 13% в БЗК ДВККЛ, предполагая, что Бортезомиб усиливает активность химиотерапии для ABC, но не GCB ККЛ в сочетании с традиционной химиотерапией.

Читайте также:

Пожалуйста, не занимайтесь самолечением!
При симпотмах заболевания - обратитесь к врачу.