Ингибитор ароматазы при раке молочной железы что это такое

Развитие злокачественных образований способны провоцировать гормональные нарушения в женском организме. Рак молочной железы на любой стадии требует особого подхода к лечению. Одним из успешных методов считается гормонотерапия, которая предусматривает прием ингибиторов ароматазы.

Что такое ароматаза

Печень, жировая ткань, яичники, молочная железа и скелетные мышцы содержат особый фермент, который отвечает за превращение андрогенов в эстрогены. Последний в период постменопаузы вырабатывается благодаря этому специфическому ферменту, получившему название ароматаза. Снизить уровень эстрогена в крови, чтобы препятствовать стимуляции роста раковых клеток и опухолей, помогают ингибиторы ароматазы или антиэстрогены. В онкологической практике эти противоопухолевые препараты применяются с 80 годов прошлого века.


Лечение гормонозависимого рака молочной железы

Гормонотерапия при раке груди предусматривает три направления лечения. Выбор в пользу одного из них определяется совокупностью многих факторов (статуса опухоли, стадии заболевания, сопутствующих болезней, предыдущего вида терапии). Чтобы успешно лечить рак молочной железы на основе гормональных препаратов, могут применяться следующие виды терапии:

  • Предоперационная (неоадъювантная) – назначается при опухолях более 2 см с вовлечением в развитие заболевания лимфатических узлов.
  • Лечебная – применяется для уменьшения очагов опухоли в случае неоперабельного состояния.
  • Профилактическая (адъювантная) – проводится после применения других способов лечения рака груди, чтобы снизить риск рецидива.

Для женщин репродуктивного возраста (период предменопаузы) применяется иная схема лечения. Комплексный подход включает хирургическое вмешательство, которое может предусматривать удаление яичников, как органа, усиленно вырабатывающего эстрогены. Далее переход от химиотерапии к восстановлению предусматривает прием таких препаратов, как Золадекс или Нолвадекс.


Антиэстрогены для женщин

Антиэстрогеновая терапия угнетает синтез гормона, который, находясь в крови, может беспрепятственно циркулировать по всему телу. Эстроген соприкасается с рецепторами клетки, вызывая активизацию процессов. Если это нормальные клетки организма, то для здоровья женщины это не несет никакой угрозы, а если опухолевые – эстроген провоцирует развитие рака.

В медицинской практике успешно применяются разные по механизму действия антиэстрогенные препараты. Для снижения выработки эстрогена в постменопаузу назначаются ингибиторы ароматаз (Анастрозол, Летрозол, Экземестан), для блокирования эстрогеновых рецепторов – СМЭР (Тамоксифен), разрушения – только препарат Фаслодекс. Прием антиэстрогенов может помочь избежать операции и риска осложнения, но не способен полностью удалить источник гормона, как при овариоэктомии или гипофизэктомии.

Синонимичное название стероидного ингибитора ароматазы – Аромазин. Препарат назначают при диагностировании рака груди в виде длительного ежедневного приема. Проводимые исследования доказывают, что Экземестан значительно снижает риск рецидива, особенно после продолжительного приема Тамоксифена. Аромазин способен действовать особенно успешно на ранних стадиях рака, но может вызывать целый ряд побочных симптомов: от астении, сухости, тошноты до анорексии, отеков, сыпи.


Противоопухолевый препарат выпускается в форме таблеток. У лекарства против рака груди, выпускаемого немецкой компанией Фрезениус Каби Онколоджи, существуют синонимичные названия: Анастера, Эгистразол, Аримидекс, Селана. Минимальный перечень побочных действий, длительный период полувыведения и отличные результаты исследований эффективности для предупреждения рецидива – вот преимущества Анастрозола Каби.

Обратная сторона длительного приема ингибитора ароматазы связана с риском появления остеопороза. Чтобы предупредить истончение костных тканей, пациенткам, принимающим Анастрозол, рекомендуется чаще посещать врача, делать рентгеновские снимки, пополнить рацион продуктами или добавками с богатым содержанием витамина Д и кальция. При появлении характерных симптомов (утомляемость, пародонтит, общая мышечная слабость) надо проконсультироваться с врачом.

У высокоселективного нестероидного лекарственного препарата есть и другое название – Фемара. Антиэстроген используется во всех видах гормональной терапии. Значительные результаты Летрозол показывает на ранних стадиях или для профилактики рецидива. Выпускается противоопухолевый препарат в виде таблеток, которые надо принимать ежедневно, длительность курса не может превышать 5 лет. Побочные реакции редки и слабо выражены.


Цена в аптеке

Стоимость противоопухолевых препаратов по Москве составляет:

Название препарата, входящего в группу ингибиторов ароматазы


Ингибиторы ароматазы представляют собой вариант гормональной терапевтической схемы, который используется для купирования развития онкологического процесса в молочных железах женщины. Данная патология даже на начальном этапе своего развития, а также в профилактических целях в случае склонности к онкозаболеваниям в анамнезе требует специфического подхода в плане выбора лечебных мероприятий. Гормонотерапия, в основе которой лежит прием препаратов ингибиторов ароматазы, считается успешной и эффективно применяется в медицинской практике.


Ароматаза – описание и свойства

Речь идет об особом ферменте, который содержится в печени, яичниках, жировых тканях, молочных железах и мышц скелета. Данный фермент обуславливает трансформацию андрогенов в гормон эстроген. В климактерический период эстроген активно производится организмом посредством фермента под названием ароматаза. Препараты на основе этого фермента способствуют снижению уровня эстрогена в составе крови, что позволяет предотвратить активное размножение раковых клеток и рост опухоли. Ингибиторы ароматазы также называют антиэстрогенами. Противоопухолевые препараты применяются в медицинской практике уже более 30 лет.

Для полного устранения опухоли злокачественного характера используются различные терапевтические методы. Иногда оперативное вмешательство и химиотерапия не дают полной гарантии выздоровления. В большинстве случаев применяется комплексный подход, предполагающий в том числе и гормональную терапию. Это своего рода гарантия рецидива рака. Почему же так эффективны ингибиторы ароматазы?

Гормональные препараты способствуют блокировке рецепторов или полному устранению женских стероидов.

Направления терапии данными лекарственными препаратами

Выделяется несколько направлений терапии онкопатологии молочной железы. Выбор метода и схемы лечения производится с учетом совокупности различных факторов, в том числе стадии патологии, осложнений, анамнеза и т. д. Чтобы гормональная терапия дала эффективный результат, наиболее часто используется одна из следующих схем:


  1. Предоперационная. Назначается в случаях, когда размер опухоли более двух сантиметров и в процесс ее развития вовлекаются лимфатические узлы.
  2. Лечебная. Используется с целью уменьшения опухолевых очагов, а также в случае неоперабельного типа новообразования.
  3. Превентивная. Назначается, когда были применены иные терапевтические схемы. Цель профилактики – исключение вероятности рецидива.

Использование данных средств в период предменопаузы

Чем они полезны для женщин?

Прием ингибиторов ароматазы считается наиболее эффективным неинвазивным методом лечения раковых заболеваний молочной железы. Препараты, ингибирующие фермент, оказывают воздействие на эстрогены, которые способны осуществлять циркуляцию по всему организму. Эстроген вступает во взаимодействие с клеточными рецепторами, провоцируя активацию различных процессов. В случае, когда клетки здоровые, подобный процесс не является опасным для женщины. Если в действие вступают патогенные клетки, эстроген способен спровоцировать развитие онкопатологии.


Основными побочными реакциями на препарат являются пародонтит, повышенная утомляемость и слабость мышц.


Стоимость и особенности приема данного медикамента

Ингибиторы ароматазы при раке молочной железы назначаются женщинам с целью снижения или полного подавления выработки эстрогенов. Особенно часто подобное назначение производится в климактерический период. Эффективность препаратов при лечении рака груди обусловлена их назначением в период предменопаузы. Побочные реакции проявляются далеко не у каждой пациентки и, как правило, проходят спустя несколько недель приема.

Терапия рака груди не всегда заключается в проведении хирургического вмешательства. Иногда используется пассивное наблюдение, сопровождающееся приемом препаратов, ингибирующих выработку половых гормонов. Стоимость аптечных ингибиторов ароматазы довольно высока. Если учесть необходимость регулярного их приема на протяжении длительного периода времени, подобная терапия обходится в немаленькие суммы. Аптеки предлагают следующие цены на антиэстрогены:

Прием любого из перечисленных препаратов должен происходить исключительно по назначению врача. Схема приема подбирается в зависимости от тяжести заболевания и состояния пациентки. Стандартным вариантом приема считается 1 таблетка в сутки. Все препараты предполагают продолжительный прием, составляющий не менее двух лет.


Ингибиторы ароматазы для мужчин

В бодибилдинге антиэстрогены зачастую применяются во время курса анаболических стероидов. Целями подобной терапии являются:

  1. Повышение показателей анаболических стероидов в составе крови.
  2. Предотвращение развития гинекомастии.
  3. Профилактика гипертензии.
  4. Увеличение рельефов тела, достигаемое за счет подавления эстрогена.
  5. Снижение влияния эстрогена на гипофизно-гипоталамусную ось.

Далеко не все анаболические стероиды предусматривают прием антиэстрогенов. Их использование считается оправданным в сочетании с такими веществами как тестостерон, метилтестостерон и метандростенолон.

Применение лекарственных препаратов в бодибилдинге


Побочные эффекты данных медикаментов

При приеме этих препаратов могут возникать побочные реакции. Наибольшую опасность представляет падение эстрогена в организме мужчины до критически низких показателей. В этом случае у бодибилдеров наблюдаются следующие нежелательные реакции:

  1. Остановка мышечного роста.
  2. Боли в суставах или артралгия.
  3. Падение либидо и ухудшение общего самочувствия.
  4. Состояние депрессии.
  5. Повышение уровня холестерина в крови.
  6. Снижение прочности костных тканей.


Выводы

Таким образом, хотя прием ингибиторов ароматазы довольно распространен среди бодибилдеров, злоупотреблять подобными препаратами не стоит. Собственно, специалисты не рекомендуют начинать прием без консультации специалиста, так как дозировка для мужчин минимальна и ее легко превысить.

Что касается использования антиэстрогенов при лечении и профилактике рака молочной железы, то в данном случае прием подобных препаратов оправдан даже несмотря на возникающие побочные эффекты. Однако и здесь необходимо неукоснительно соблюдать предписанные дозировки и следовать инструкции по применению.

В онкологии ингибиторы ароматазы используют для лечения раковых опухолей и заболеваний, поскольку треть из них относят к гормонозависимым заболеваниям. Ингибиторы ароматазы до сих пор применяются для ведения линии гормонотерапии диссеминированного рака молочной железы.

Варианты лечения


Когда не помогают антиэстрогены и прогестины, то назначают лекарство, содержащее токсичность. Известные препараты:

  • Ориметен.
  • Мамомит.

Оба они содержат аминоглютетимид, который считается одним из старых веществ этой группы химических соединений. Аминоглютетимид производит блокировку ароматаз, и назначается в виде 700-1500 мг в сутки. К концу химиотерапии вещество выдается по 500 мг в сутки. Уменьшение дозы также зависит от течения болезни. Если рак уменьшается, то суточная доза будет минимизирована. Препараты вызывают целый спектр побочных эффектов, как и любые химиопрепараты:

  • тошнота;
  • рвота;
  • отечность;
  • головокружение;
  • сонливость;
  • апатия;
  • сыпь на коже;
  • судороги;
  • потливость;
  • потеря сознания.

Такие побочные эффекты проявляются сразу после приема первой дозы, и заканчиваются через 2-3 месяца эффективного приема. На основе аминоглютетимида созданы ингибиторы ароматазы, которые являются менее опасными, вредными, не вызывают такого спектра эффектов, менее токсичны. Сегодня производят – Фемара, Аримидекс, Герцептин, таксаны, асд, чага и многое другое.

Гормонотерапия используется после удаления яичников, молочной железы, рака матки и т.д. Она помогает повысить эффективность проведенной операции, поскольку считается вспомогательным методом в онкологии. Для борьбы с рмж следует совместно применять разные терапии. В настоящее время ингибиторы ароматазы не используются для самостоятельного лечения.

Механизм воздействия препаратов гормонотерапии

Известно, что таблетки химиотерапии — это лекарство, которое помогает побороть рак молочной железы. Также известно, что химиопрепараты убивают раковые клетки, но как они воздействуют на организм? Ведь каждая доза – это токсины и яды. В крови у женщин есть 5 видов эстрогенов и 3 вида прогестерона. Поверхностные клетки реагируют с клетками ядра. Устанавливается связь внешних и внутренних рецепторов. Воздействуя на оболочку клеток, механизм химиотерапии запускается, а значит, влияет на ядро той же инфицированной клетки.


Гормональные препараты, используемые в терапии, заставляют ядра расти и размножаться. Реакция настолько быстрая, что зараженные клетки, вырастая, не могут провести деление на 2 и более клеток, будучи инфицированными. Но поскольку гарантий в этом нет, совместно с проведением химиотерапии прописывают другие терапии и противоопухолевые средства.

Согласно статистике, 68% раковых клеток погибают только благодаря химиотерапии. Из-за равности воздействия ингибиторы ароматазы могут повлиять на ядра прогестерона либо эстрогена.

Для наглядности представим, что некоторые вещества убивают мужские гормоны, другие средства – женские. Таким образом, препараты имеют один спектр действия, и поэтому важно применять двойной стандарт, чтобы уничтожить мужские и женские клетки рака. Блокировка рецепторов ведет к уменьшению в размерах раковых клеток. Лабораторные исследования подтверждают, что биопсийный материал может воздействовать в условиях иммуногистохимического спектра.

Обратите внимание на материалы заключения экспертов биологов, которые проводили тестирование на ингибиторы ароматазы при раке груди.

Ингибиторы ароматазы

Расшифровка данных

Характеристика лечения

75% зависимых клеток

Данное количество клеток поддаются лечению гормонотерапией.

65% экспрессируемых клеток

Рецепторы прогестеронов могут поддаться лечению, но нужны дополнительные средства.

25% негативных клеток

Данный показатель указывает на то, что клетки прогестерона и эстрогена не готовы к воздействию средства гормоносодержащего препарата.

Гормональный статус неизвестен

Образец ткани молочной железы не подходит для проведения анализа. Возможно, забор был произведен неправильно.

Эффективность гормональной терапии

Благодаря иммуногистохимическому исследованию можно определить, насколько эффективен результат химиотерапии при раке молочной железы.


1. Если ингибиторы ароматазы назначаются единовременно с препаратами, воздействующими на прогестерон и эстроген (Эрц+/Пр+), то эффективность лечения будет составлять 79%.

2. Если ингибиторы ароматазы влияют на один вид из рецепторов, то эффективность лечения составит 36%.

3. Если статус опухоли в гормональном отношении неизвестен, то гормональная терапия не проводится, так как эффективность составит 5-7%.

На сегодняшний день существует много препаратов, относящихся к химиотерапии. Некоторые ингибиторы ароматазы блокируют рост клеток, другие не дают клеткам проводить деление и размножение. Чтобы подобрать средства для химиотерапии, нужно тщательно выбирать методы воздействия. Это совет не пациенту, а врачу, который может назначить препараты сильного воздействия и широкого спектра. Сегодня есть препараты, которые доступны и неопасны для женщин.

Стоит помнить, что все средства гормональной терапии с учетом содержания ядов, воздействуют на ткани стенок матки и яичников.

Средства

Описание

Воздействие

Применение

Герцептин позволяет снизить рецидив выживания раковых клеток в организме на 35%

Герцептин по 8 мг/кг при 1 стадии, 4 мг/кг каждые 3 недели при 2-4 стадии рака

Блокировка генов при адъювантном и неадъювантном применении ХТ

В зависимости от типа содержащих препаратов, дозировка назначается от 100 мг/3 недели, до 1250 мг/сутки по два раза

Средства для повышения иммунитета при раке

Фракция АСД 2, АСД 3, АСД общего направления увеличивает блокировку гормонов при воздействии на один подтип эстрогенов

от 5 до 45 капель в течение 2 месяцев

Чайные травы помогают замедлить и предотвратить появление и размножение раковых клеток

использовать только в приготовлении рецептов

Показания к применению


Препараты для гормональной терапии используются с учетом дополнительных средств лечения, чтобы сочетать максимальную эффективность результата от совокупности влияния веществ.

Отдельно следует рассмотреть Герцептин – лекарственный препарат, который считается очень дорогим. В медицине он известен как дорогой аналог жизни. Многие пациенты отказываются от его применения, объясняя это тем, что жизнь стоит дешевле, чем один флакон Герцептин. Герцептин имеет стандартную форму выпуска, однако в последнее время появились аналоги, более эффективные, чем оригинал товара. Также Герцептин нужно осторожно применять в силу его устаревших свойств.

Так как новые средства уже содержат сильные гормональные вещества, многие из них не совместимы с теми, что до сих пор используют в Герцептин. Для лечения рака Герцептин малоэффективен, поэтому его не дополняют, а заменяют на более свежие модели товаров. Схожие по применению средства – таксаны. Они используются часто для блокировки развития генов. Таксаны используют для лечения многих видов раковых образований.

Дополнительно с гормональными веществами назначают витамины. Их назначение должно быть строгим, в соответствии с предписанием. Показаниями являются:

  • Риск развития образований. Витамины используются для профилактики развития раковых болезней.
  • Аномальный рост клеток. Витамины способны концентрировать вещества внутри ядер клеток для предотвращения развития опухоли.
  • Первые стадии опухоли. Витамины прописывают больным, которые готовятся к операциям.
  • Послеоперационный период. Так как риск развития рецидива есть, витамины могут поспособствовать препятствию формирования новых раковых клеток.
  • Метастатическая опухоль. Витамины часто назначают перед серьезным химическим лечением.

Если пациент имеет аллергию на вещества, или же индивидуальную непереносимость, то ему ставится вакцина. Такая вакцина способна снизить развития отеков после операций, препятствуя появлению лимфостаза. Обычно вакцина делается до и после операций, чтобы закрепить эффект удаления раковых клеток. Вакцина выбирается согласно степени развития образований, а также самочувствия пациента. Если вакцина противопоказана, пациенту прописывают профилактическое лечение.

Виды гормональной терапии

Гормональная терапия делится на несколько подвидов:

  • Адъювантная. Перед проведением профилактической терапии пациенту назначают АСД для лечения.

  • Неадъювантная. Терапия предназначена для больших опухолей, чей размер достигает 5 и более см. АСД для лечения в таком случае не назначается.
  • Лечебная терапия. Она проводится с использованием АСД, АСД 2 и АСД 3. При неоперабельном состоянии эффективность воздействия препаратов снижается, поэтому совместно применяют витаминный комплекс.

Каждый вид отличается своим предназначением. Поэтому крайне важно установить цель проведения терапии, и подобрать соответствующие лекарства для молочной железы.

Для выбора того или иного метода проведения терапий, следует учитывать следующие особенности:

  • Статус гормональной зависимости организма.
  • Синдром менопаузы.
  • Стадия развития опухоли груди.
  • Соматические болезни.
  • Переносимость лекарств для груди.
  • Риск развития рецидива болезни груди.


Также выделяют принцип действия веществ на организм. Поэтому их делят по признакам и подтипам. Помимо ингибиторов часто применяют селективные модуляторы, фаслодекс содержащие, тамоксифен содержащие, и др. Их назначают при поражении молочной железы после терапий и химических элементов. Эти вещества можно применять с другими методиками, даже тем, которые содержат сильные гормоны.

Нельзя не отнести к сильнодействующим веществам такой элемент, как чага. Ранее уже упоминалось, что чага используется в традиционной медицине в лечении молочной железы, но пришла она из народных средств. Чага является мощным веществом, которое способно воздействовать на клетки и ядра изнутри, попадая к ним через кровь. Чага используется строго по приготовленному рецепту. Обычно чага смешивается со спиртовой основой. Эта смесь должна настояться. Нередко к общей массе добавляется сода.

Сода обладает быстрым вытягивающим эффектом, а совместно с добавлением травы, смесь приобретает статус традиционного лекарства.

Для более сильного эффекта пациенты могут применять травы растительного и искусственного происхождения. Чем моложе трава, тем сильнее ее эффект воздействия.

Народные средства


Сода – мощное средство для составления собственных рецептов жизни и здоровья. Сода может быть использована напрямую, запивая водой. Но можно приготовить вкусный и полезный рецепт. Чтобы совместить приятное с полезным, рекомендуем травы смешивать, заливать кипятком или спиртовой настойкой. Огромной популярностью пользуется чистотел. Его можно принимать с лесными ягодами и витаминами. Чистотел обладает широким спектром воздействия. Чистотел, попадая организм, способствует выработке правильных гормонов, которые еще не заражены химическими ядами.

  • Чистотел с соляным раствором для протирания груди.
  • Чистотел с чага грибами.
  • Чистотел и сода для приема внутрь.
  • Чистотел и травы в настойке на спирту.
  • Чистотел в чистом виде. Кто может есть, эффект будет более быстрым.
  • Чистотел с соком травы. Травы можно собрать на любом поле.

Народные рецепты помогали людям долгое время. Раньше народные рецепты с использованием травы и соды помогали излечить практически любое заболевание груди и почек. Если народные методы сочетать с традиционными, народные компоненты окажут быстрое влияние. Сода, минералы, трава, народные рецепты и многое другое – все это улучшает всасывание веществ.
Ежедневно организм получает народные компоненты в лечении. При поражении молочной железы в один момент нужно отказаться от всего привычного, но организму это не по силу.

Поэтому восстановить процесс помогают – сода, содовые растворы, сода с солью, сода со спиртом. При поражении ареолы груди, подмышечных впадин возле груди, кожи груди и самой груди важно прикладывать народные и естественные компоненты. Сода, как и другие химические элементы, способна творить чудеса, особенно если речь идет о лечении молочной железы.

Конечно, безусловная вера в себя и медицину помогает больным избавиться от страха и навязчивой идеи о том, что они никогда не смогут вернуться к прежней жизни. А ведь, по сути, ни одна хирургия не страшна, когда речь идет о жизни женской половины человечества.


Рак молочной железы (РМЖ) — наиболее частая опухоль у женщин, ежегодно в мире регистрируется 1 млн 150 тыс. новых случаев инвазивного РМЖ, а 450 тыс. женщин погибают от этого заболевания. Программы маммографического скрининга и определенные успехи новых терапевтических подходов являются главными факторами, объясняющими высокую распространенность этого заболевания.

Лечение больных гормоночувствительным операбельным РМЖ обычно начинается с хирургического вмешательства, дополняемого при необходимости лучевой терапией с последующей многолетней эндокринотерапией. Уже доказано, что применение послеоперационной (адъювантной) эндокринотерапии препаратом тамоксифен снижает риск рецидива заболевания, увеличивая показатели общей выживаемости. Дополнительно к эндокринотерапии адъювантное лечение может включать первичную химиотерапию, которая также может улучшить отдаленные результаты.

Среди многообразия факторов, вовлеченных в канцерогенез и определяющих терапевтические мишени при этих опухолях, эстрогены и рецепторы к ним (ER) можно отнести к наиболее подходящим признакам, имеющим прогностическое и предсказывающее значение. Доказано, что длительная экспозиция к эстрогенам и высокие уровни плазменных эстрогенов коррелируют с нарастающим риском возникновения РМЖ. Точно так же выявлено увеличение экспрессии ER при сравнении нормального эпителия протоков молочной железы, гиперплазии эпителия и протоковой карциномы in situ. Поэтому антагонистическое противостояние эстрогенам представляется логичным подходом к терапии и профилактике РМЖ.

Задолго до открытия гормонов и рецепторов к ним, 110 лет назад, шотландский хирург Beatson обнаружил, что овариэктомия вызывает иногда регрессию распространенного РМЖ. С этого времени основные терапевтические исследования стали фокусироваться на попытках устранения или максимального подавления периферических эстрогенов или на целенаправленном воздействии на ER и рецепторы прогестерона (PR) как основную мишень гормонозависимого РМЖ.

В течение почти четырех десятилетий селективный модулятор ER — тамоксифен — являлся основным препаратом эндокринотерапии ER+РМЖ. Оксфордский обзор группы EBCTG, куда входит и НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова, продемонстрировал, что тамоксифен улучшает показатели безрецидивной и общей выживаемости у больных с потенциально гормонально-чувствительными (т.е. ER+ и/или PR+) опухолями. В противоположность этому больные с ER-отрицательными опухолями или низким уровнем экспрессии рецепторов стероидных гормонов не имели пользы от гормональных воздействий.

Тамоксифен в целом хорошо переносится больными, но иногда способен вызывать опасные, угрожающие жизни эффекты из-за его частичной активности в качестве агониста эстрогенов. С этим связано увеличение риска возникновения рака эндометрия, тромбоэмболических событий, осложнений, учащающихся при многолетнем применении препарата.

ИА блокируют цитохром Р450 — фермент ароматазы, отвечающий за превращение андрогенов в эстрогены, тем самым снижая уровень эстрогенов. В постменопаузе эстрогены синтезируются в надпочечниках, коже, мышцах и в жировой ткани. Кроме того, большинство опухолей молочной железы обладают ароматазной активностью, являясь источником локальных эстрогенов для опухолевых клеток.

В противоположность этому у пременопаузальных женщин ИА индуцируют секрецию гонадотропных гормонов гипофиза через механизм обратной связи, приводя к овариальной стимуляции и развитию овариальных кист. Поэтому применение ИА у женщин с сохраненной менструальной функцией противопоказано.

Существуют два типа ИА. Ингибиторы I типа являются аналогами андрогенов, необратимо инактивируют ароматазу, вступая в ковалентную связь с энзимным протеином. По этой причине их называют инактиваторами ароматазы. Среди них препарат экземестан является наиболее изученным в клинике средством. Ингибиторы II типа — это нестероидные агенты с обратимой связью с активным сайтом ароматазы. Среди них в клинике представлены анастразол и летрозол.

Превосходство ИА III поколения над мегестрол-ацетатом во 2-й линии лечения распространенного РМЖ легло в основу решения о замене тамоксифена в 1-й линии лечения метастатического (ER+) РМЖ.


Два крупных рандомизированных клинических испытания показали, что анастразол достоверно улучшает время до прогрессирования (ТТР) в сравнении с тамоксифеном у постменопаузальных женщин с ER+ распространенным РМЖ (10,7 мес против 6,4 мес). Последующий комбинированный анализ также показал, что анастразол оказался, по крайней мере, столь же эффективным, как тамоксифен, при оценке показателей общей выживаемости. Переносимость анастразола была лучше, чем тамоксифена, с меньшей частотой тромбоэмболий и вагинальных (маточных) кровотечений.

В третьем исследовании III фазы экземестан показал заметное преимущество над тамоксифеном по частоте объективных ответов на лечение, клиническому благополучию и ТТР (10 мес против 6 мес). Профиль безопасности был благоприятнее при лечении экземестаном с меньшей частотой приливов. Высказано также предположение, что экземестан в отличие от нестероидных ИА (летрозол, анастразол) не оказывает столь неблагоприятного воздействия на костный и липидный метаболизм.

Оксфордский мета-анализ установил, что до появления ИА адъювантное лечение тамоксифеном в течение 5 лет при ER+ опухолях снижает ежегодные показатели смертности от РМЖ на 31% (безотносительно возраста пациента, экспрессии рецепторов прогестерона и применявшейся ранее химиотерапии). Пятилетнее лечение тамоксифеном считалось оптимальным и более эффективным, чем более продолжительное лечение, что впоследствии не подтвердилось программами ATLAS и ATTOM, включавшими свыше 20 тыс. больных РМЖ. В абсолютном исчислении 10-летнее адъювантное лечение тамоксифеном увеличивает показатели 10-летней выживаемости на 3% по сравнению с 5-летним лечением.

Было установлено, что риск рецидива заболевания при ER+ опухолях является высоким на протяжении первых 5 лет после установления диагноза РМЖ, особенно высокий риск падает на 2-й и 3-й годы независимо от статуса лимфатических узлов. Именно риск ранних рецидивов, по мнению ряда авторов, оправдывает раннее назначение ИА.

Кроме того, для более полной оценки реального вклада адъювантного эндокринного лечения необходимо изучение и показателей общей выживаемости после длительного периода наблюдения, порядка от 8 до 15 лет.

Предложены четыре стратегии изучения ИА III поколения в адъювантном лечении РМЖ: первичная (Up-front), последовательная (Sequence), переключающаяся (Switching) и продолженная (Extended) эндокринотерапия.

Представляется чрезвычайно важным, чтобы женщины получили наиболее эффективную адъювантную терапию с целью минимизировать ранний риск рецидива РМЖ. Несколько клинических испытаний сравнили ИА с тамоксифеном, назначаемые на 5 лет (анастразол в испытании АТАС, летрозол в BIG 1-98, экземестан в TEAM).

Испытание BIG 1-98 (Breast International group) — единственное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование — включает четыре ветви, хотя первоначально планировалось сравнить летрозол (ветвь А) с тамоксифеном (ветвь В), назначаемые на 5 лет у постменопаузальных женщин с ER+ и/или PR+РМЖ. Позже это испытание было изменено с дополнительным включением двух других групп, в которых пациенты получали последовательно сначала 2 года тамоксифен, а затем 3 года летрозол (ветвь С), или 2 года летрозол, а затем тамоксифен (ветвь D). Восемь тысяч постменопаузальных женщин были рандомизированы в группы А, B, C, D. Первичный промежуточный анализ этого испытания, включавший 4922 пациента (2463 — на летрозоле и 2459 — на тамоксифене), был опубликован при достижении периода наблюдения 51 мес. Безрецидивная выживаемость оказалась лучше при лечении летрозолом по сравнению с тамоксифеном, безотносительно уровня экспрессии PR, с относительным сокращением риска рецидива до 18%. TTR была значительно улучшена при терапии летрозолом, с абсолютным отличием в 3,2% к 5 годам. Как и следовало ожидать, при относительно коротком периоде наблюдения не было достоверных отличий в показателях общей выживаемости. Однако время до возникновения отдаленных метастазов опухоли оказалось достоверно продолжительнее при лечении летрозолом.

Испытание IES представляет собой двойное слепое рандомизированное исследование, оценивающее, является ли переключение на экземестан после 2—3 лет терапии тамоксифеном более эффективным, чем продолжение лечение тамоксифеном до 5 лет. Общая продолжительность гормонотерапии была одинаковой в обеих группах (5 лет), а среднее время лечения тамоксифеном до рандомизации равнялось 2,4 года. После среднего периода наблюдения за 4724 больными опубликован анализ этого испытания. Безрецидивная выживаемость в популяции с ER+ и ER-неизвестным статусом оказалась достоверно лучше при переключении на экземестан против продолжения лечения тамоксифеном, при абсолютном улучшении в 3,5% к 5 году. Время до возникновения отдаленных метастазов также оказалось более благоприятным для экземестана, с достоверным улучшением общей выживаемости. Кроме того, снижалась частота контрлатерального РМЖ в группе с экземестаном на 44% по сравнению с терапией тамоксифеном.

Продолжительность адъювантной гормонотерапии — старый вопрос, но остается фундаментальной загадкой для будущих решений. Результаты Оксфордского анализа EBCTG показали ясно, что 5-летняя адъювантная терапия тамоксифеном лучше, чем более короткая. Промежуточный анализ проектов ATLAS и ATTOM продемонстрировал улучшение показателей выживаемости на 3—5% при десятилетнем лечении тамоксифеном по сравнению со стандартным 5-летним лечением.

Учитывая, что адъювантный тамоксифен вызывает так называемый переносящий эффект до 10 лет, даже когда терапия прекращается рано, и тот факт, что у многих больных с эндокриночувствительными опухолями рецидив заболевания возникает через длительные сроки (5—15 лет), ИА считаются хорошими кандидатами для оптимизации продолжительной эндокринотерапии, сохраняя при этом преимущества последовательной стратегии. Эти соображения привели к проведению двух клинических испытаний, оценивавших роль включения ИА после 5 лет адъювантного лечения тамоксифеном: одно с применением летрозола — в Национальном онкологическом институте Канады (MA 17), другое с подключением анастразола (Австрийский проект ABCSG 6а). Третье испытание, предусматривающее применение экземестана (NSABP В-ЗЗ), было закрыто после публикации результатов исследования MA 17.

В испытании MA 17 были рандомизированы 5187 постменопаузальных больных, получавших летрозол в сравнении с плацебо после почти 5-летнего адъювантного лечения тамоксифеном. Испытание было закрыто досрочно после первого запланированного промежуточного анализа при среднем периоде наблюдения 2,4 года. Показатель 4-летней безрецидивной выживаемости достиг 93% у получавших летрозол против 87% — у получавших плацебо. Иными словами, риск рецидива заболевания благодаря продолженному лечению летрозолом сокращался на 43%. Однако к этому периоду наблюдения еще не отмечались достоверные отличия показателей 4-летней общей выживаемости. Несмотря на тот факт, что большинство больных не завершили полный курс предписанной терапии летрозолом, исследование было досрочно прервано, а коды на пациентов открыты. Дальнейший анализ со слегка более длительным средним периодом наблюдения (30 мес) подтвердил улучшение показателя безрецидивной выживаемости с 40%-ным сокращением риска появления отдаленных метастазов в группе принимавших летрозол и достоверным улучшением общей выживаемости у больных с метастазами в регионарных лимфатических узлах.

В Австрийском испытании ADCSG 6а изучалась роль одного анастразола в течение 3 лет против контроля (без гормонального лечения) после 5-летнего лечения тамоксифеном в комбинации (или без) с аминоглютетимидом. После среднего периода наблюдения 60 мес за 856 больными риск рецидива заболевания достоверно снизился у получавших анастразол в сравнении с контролем (без терапии), риск развития отдаленных метастазов снизился на 47%, но не выявлено влияние на показатели общей выживаемости.

В целом анастразол при 5-летней терапии представляется менее токсичным, чем тамоксифен при общем анализе серьезных побочных событий. Предварительные результаты испытания BIG 1-98 при 55-месячном среднем периоде наблюдения не свидетельствуют о достоверных отличиях между летрозолом и тамоксифеном по частоте серьезных неблагоприятных событий; однако необходим более длительный период наблюдения для точного установления финального профиля безопасности летрозола при терапии, превышающей 5 лет.

Общий терапевтический индекс ИА выше, чем при лечении тамоксифеном с доказанным улучшением эффективности и более безопасным профилем токсичности.

Читайте также: