Индекс объема остаточной опухоли

В исследование Symmans было включено пять проспективных когорт пациентов с РМЖ с целью проверить долгосрочную прогностическую надежность измерения индекса и класса RCB после неоадъювантной химиотерапии в пределах каждого фенотипического подтипа РМЖ.

Материалы и методы исследования

Индекс RCB ассоциировался с риском рецидива или смерти, а пропорциональные риски (hazard ratios) в классах RCB были достоверны во всех пяти когортах, скорректированных по возрасту, клинической стадии и степени злокачественности. Индекс массы и диабетический статус не сказывались на прогнозе в любой когорте. Хотя изначально индекс RCB разрабатывался на данных когорты T/FAC-1, Symmans и соавт. наблюдали схожие долгосрочные прогностические результаты и в других когортах. RCB индекс и RCB классы добавляли независимую прогностическую информацию к yp стадии в рамках мультивариантных моделях и к yp-N стадии [20–22]. Кроме того, редкие рецидивы при достижении pCR не имели очевидной ассоциации с хирургической процедурой, радиографии препарата или с фенотипом опухоли [23–25].

Трижды-негативный РМЖ: T/FAC химиотерапия

Наблюдалась следующая пропорция пациентов в различных классах RCB: 35 % pCR, 15 % RCB-I, 33 % RCB-II, 17 % RCB-III. Хороший прогноз наблюдался у пациентов, достигших pCR (5-летняя безрецидивная выживаемость 94 %, 10-летняя RFS-86 %). В классе RCB-I – пятилетняя RCB достигала 89 %. 10-летняя – 81 %. Прогноз ухудшался у пациентов с RCB-II (пятилетняя RFS-62 % и 10-летняя RFS-55 %). В классе RCB-III 5-летняя RFS равнялась лишь 26 %, а десятилетняя RFS-23 %. В мультивариантной модели для оценки безрецидивной выживаемости только индекс RCB имел независимое прогностическое значение ( HR 1.92), в то время как возраст, клинические стадия, степень злокачественности, мультифокальность и pCR не имели такого значения [26, 27].

ER-позитивный/HER2-негативный РМЖ: T/FAC химиотерапия

В зависимости от RCB класса пропорция пациентов распределялись следующим образом: pCR-10 %, RCB-I – 13 %, RCB-II – 60 % и RCB-III – 17 %. Наблюдался хороший прогноз у пациентов, достигших pCR (5-летняя безрецидивная выживаемость (RFS) равнялась 88 %, а десятилетняя – 83 %). При RCB-I 5-летняя безрецидивная выживаемость равнялись 100 %, а 10-летняя RFS равнялась 97 %). Пациенты с классом RCB-II характеризовались такой же 5-летней безрецидивной выживаемостью, что и при достижении pCR-87 %, но более низкой 10-летней выживаемостью – 74 %. Однако обширное (экстенсивное) резидуальное заболевание (RCB-III) знаменовало значительное ухудшение прогноза: 5-летняя безрецидивная выживаемость 70 %, 10-летняя 52 %. При мультивариантном анализе индекс RCB, первичная стадия III и (парадоксально) pCR были независимыми прогностическими признаками, в то время как возраст, степень злокачественности и мультифокальность такими свойствами не обладали [28, 29].

HER2-позитивный РМЖ: одна химиотерапия по схеме T/FAC

В зависимости от RCB класса пропорция больных распределилась следующим образом: pCR – 37 %; RCB-I – 17 %, RCB-II – 31 %; RCB-III – 15 %. Показатели 5-летней безрецидивной выживаемости (RFS) оказались наиболее высокими при достижении pCR: RFS-94 % r 5-му году и 88 % через 10 лет). 5-летняя выживаемость при классе RCB-I равнялись 89 % и 63 % через 10 лет. Долгосрочный прогноз для RCB-II и RCB-III оказался схожим: 5-летняя RFS-62 %, 10-летняя – 44 % при RCB-II; 5-ти летняя и 10-летняя RFS для RCB-III – 47 %. В мультивариантной модели при оценке RFS оказались независимо значимыми вариабельностями следующие признаки: ядерная степень злокачественности, мультифокальность. А возраст, клиническая стадия и индекс RCB таким свойством не обладали.

HER2-позитивный РМЖ: химиотерапия T/FEC с трастузумабом

В зависимости от класса RCB пропорция пациентов распределилась следующим образом: pCR – 45 %, RCB-I – 19 %, RCB-II – 29 % и RCB-III – 7 %. Классы RCB имели прогностическое значение в подгруппах c ER-/HER2+ и ER+/HER2-опухолями. Пациенты, достигшие pCR имели превосходный долгосрочный прогноз (5-летняя и 10-летняя RFS-95 %) что значительно выше, чем при других классах RCB. 5-летняя RFS при RCB-I равнялась 81 %, а 10-летняя – 77 %. При классе RCB-III 5-летняя и 10-летняя равнялись лишь 21 %. В мультивариантном анализе только индекс RCB или независимое прогностическое значение, в то время как возраст, исходная клиническая стадия, мультифокальность и даже pCR этим свойством не обладали.

Результаты исследования и их обсуждение

Индекс и классы RCB оказались прогностически значимыми при всех вариантах неоадъювантного лечения и всех фенотипических подтипах [30]. При фенотипах высокого риска – трижды негативном РМЖ (получавших схему T/FAC) и HER2-позитивном заболевании (получавших трастузумаб+T/FEC), индекс RCB был единственным прогностическим признаком в мультивариантной модели, включавшей оценку возраста, первоначальной клинической стадии (сTNM), степени злокачественности, мультифокальности и pCR [9]. При ER-позитивном/HER2-негативном фенотипе индекс RCB и первоначальная сTNM имели независимое прогностическое значение.

RCB и yp-стадия вместе определяют величину резидуального заболевания в молочной железе и регионарных лимфоузлах, но определяют размер различно [13–15]. Индекс и класс RCB резидуального заболевания обладают независимым прогностическим свойством в мультивариантном анализе, включающем yp-стадию, yp-T, yp-N. RCB-классы усиливают прогностическую пригодность yp-стадии II и yp-стадии III, добавляя информацию к этим стандартным оценкам, свидетельствуя что оба фактора-RCB и yp-стадия (ypT и ypN) должны регистрироваться при резидуальном заболевании.

В отличие от системы CPS+EG (включающей клиническую стадию cTNM, yp-стадию, рецепторы эстрогенов и степень злокачественности), RCB не охватывает эту дополнительную долечебную информацию [19–21]. Кроме того, Neo-Bioscore, являющаяся модификацией CPS-EG (дополняется HER2-статус [23–25], являющаяся прогностической при РМЖ и способная усилить yp-стадию как прогностический инструмент, особенно при ER-позитивном/HER2-негативном подтипе [26]. Однако RCB характеризует прогноз в пределах каждого фенотипического подтипа, подвергающихся различному лечению. Поэтому будущее усовершенствование RCB должно быть фенотипически специфичным, включая ребалансирование индекса RCB и разделительных числовых срезов (cut points) и подходящую комбинацию с долечебной (первичной) и биомаркерной информацией. При трижды-негативном РМЖ (ТНРМЖ) ответ на неоадъювантную химиотерапию был наиболее важной детерминантой выживаемости. Приблизительно половина ТНРМЖ популяции достигла pCR или RCB-I с хорошим прогнозом. Прогноз был хуже при RCB-II и RCB-III.

При ER+/HER2- РМЖ патоморфологический ответ на химиотерапию (RCB индекс) имел прогностическое значение, как и при других фенотипических подтипах. Поэтому, хотя дихотомное (dichotomous) отличие между pCR и резидуальным заболеванием представляется субоптимальным прогностическим суррогатом для ER+/HER- РМЖ [27], сама распространенность RCB является прогностически значимой. Более того резидуальный риск для пациентов с RCB-II и RCB-III повышается декадой позже: значит недостаточный ответ на химиотерапию может иметь отдаленные прогностические последствия для этих пациентов (несмотря на адъювантную эндокринотерапию).

Группа пациентов с RCB-II представляет важный вызов для улучшения прогностической стратификации, так как она охватывает приблизительно 60 % ER+/HER2-РМЖ и характеризуется 74 % десятилетней безрецидивной выживаемостью (RFS). Резидуальный ER+/HER2-РМЖ имеет бимодальное распределение RCB и явно зависит от yp-N-статуса [17–19]. Тем не менее RCB оставалось прогностически значимым при позитивных (метастатических) лимфоузлах (ypN+).

Более эффективная неоадъювантная химиотерапия может улучшить выживаемость ER+/HER2-заболевания, даже если частота pCR не изменяется, т.е. безотносительно pCR [27, 28]. Точно так же меньшая масса (burden) резидуального заболевания совпадает с большей вероятностью пользы от адъювантной эндокринотерапии [30, 31]. Таким образом, распределение индекса RCB может оказаться информативным в рандомизированных клинических испытаниях, как бы то ни было, у пациентов c ER+/HER2-заболеванием и RCB II наблюдается комплекс прогностических взаимосвязей, включающих распространение опухоли при первичном диагнозе, природную биологию, чувствительность к химиотерапии и чувствительность к адъювантной эндокринотерапии [22]. Понимание этой сложной системы может привести к излечению большего числа пациентов с II–III стадиями РМЖ.

Заключение

В целом индекс RCB является значимым прогностическим параметром для общей и безрецидивной выживаемости после неоадъювантной системной терапии во всех биологических подтипах РМЖ и в планировании назначения адъювантного лечения резидуального РМЖ.

Екатрин (25 Октябрь 2018 - 01:51) писал:

Наверх

ЕленаМ (27 Октябрь 2018 - 16:03) писал:

Наверх

ЕленаМ (27 Октябрь 2018 - 16:03) писал:

Наверх

Алиша (27 Октябрь 2018 - 22:19) писал:

Наверх

Наверх

Наверх

Хотелось бы узнать,а какой индекс RCB?
У Марины был RCB-II (1,38)
Результатом вычислений является класс остаточной опухоли (остаточная опухолевая нагрузка), ранжированный от 0 до III:

RCB-0 (pCR, полный морфологический регресс) – значение индекса 0;
RCB-I (минимальная остаточная опухоль) – 3,28, высокий риск прогрессирования заболевания.
Показано, что такое стадирование коррелирует с исходом заболевания

Это должно быть в гистологии.

Наверх

Екатрин (28 Октябрь 2018 - 02:24) писал:

Это должно быть в гистологии.

Наверх

Екатрин (28 Октябрь 2018 - 01:53) писал:

Наверх

Наверх

Наверх

Наверх

О современном лечении рака молочной железы расскажет Семиглазов Владимир Федорович – д.м.н., проф., член-корр. РАН, руководитель хирургического отделения опухолей молочной железы НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова.

Криворотько Петр Владимирович – д.м.н., заведующий отделением опухолей молочной железы НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова познакомит слушателей школы с опытом реконструктивно-пластических операций и ответит на все интересующие их вопросы.

Наверх

Наверх

Наверх

Наверх

Наверх

Наверх

Светлана Светлая (09 Ноябрь 2018 - 09:50) писал:

Наверх

Екатрин (09 Ноябрь 2018 - 19:34) писал:

Наверх

1 Московская Городская Онкологическая больница 62 Патологоанатомическое отделение Савёлов Н.А. Гриневич В.Н Я не имею финансовой заинтересованности в отношении темы доклада Ограничение ответственности 1

2 Патоморфоз изменение клинико-морфологических свойств болезни под воздействием различных факторов: А. Истинное изменение картины (формы) болезни, I. Спонтанное изменение картины болезни, 1) Вследствие изменения внешних причин болезни, изменения внешней среды человека, его экологии, 2) Вследствие изменения внутренних причин болезни, изменения конституции человека, II. Терапевтически обусловленное изменение картины болезни, Б. Ложное изменение картины болезни. Эта форма является выражением новой диагностической трактовки ранее известных болезней, демаскирования наслоившихся друг на друга картин. W Doeer, цит. по Е.Ф. Лушников, А.Ю. Абросимов Арх. Патол Общие положения Степень Лушников Е.Ф. (1976) I (слабая) II (умеренная) III (выраженная) IV (полный патоморфоз) Дистрофические изменения части опухолевых клеток Мелкие очаги некроза и дистрофические изменения опухолевых клеток Обширные поля некроза, резко выраженные дистрофические изменения опухолевых клеток Отсутствие опухолевых клеток в зоне локализации первичной опухоли Схема разработана для лучевой терапии Схема носит чисто описательный характер Воспроизводимость схемы оценки не исследована Лечебный патоморфоз 2

3 Лечебный патоморфоз любые изменения в опухоли на фоне любого вида лечения. Часто оценивается без использования пороговых значений при определении степени патоморфоза. Регресс опухоли на фоне лечения изменения в опухоли на фоне специфического противоопухолевого лечения. Большинство систем оценки содержит пороговые значения для степени регресса. Регресс опухоли на фоне лечения позволяет: быстрее оценить эффект терапии, раньше прекратить неэффективное лечение, индивидуализировать лечебную тактику, получать образцы ткани до, в процессе и после, лечения для исследований. Определения понятий Морфологический регресс эпителиальных опухолей в ответ на лечение изучен хорошо и неполно для: Рак прямой кишки и пищевода (аденокарцинома и плоскоклеточный рак) Рак молочной железы Аденокарцинома толстой кишки Рак желудка ( 10% клеток) Немелкоклеточный рак лёгкого ( 10% клеток) Серозный рак яичников/маточных труб/брюшины высокой степени злокачественности Системы оценки ответа на лечение для большинства опухолей валидизированы только для унифокальных опухолей! Оценка степени морфологического регресса 3

4 Рак прямой кишки EORTC & FFCD 9203 F Bonnetain et al. Eur J Cancer

5 E Fokas et al. JCO 2014 CAO/ARO/AIO-94 Степень регресса опухоль на фоне лечения можно использовать при построении прогностической модели у пациентов со схожей схемой терапии. Степень регресса опухоли предсказывает риск отдалённых метастазов и безрецидивную выживаемость при многофакторном анализе. CAO/ARO/AIO-94 E Fokas et al. JCO

6 Полный ответ Слабый ответ Нет ответа Оценка ответа на лечение опухолей ЖКТ F Chang et al. Am J Clin Pathol 2008 Степень ответа Морфологические признаки Полный ответ 0 Жизнеспособные опухолевые клетки отсутствуют Умеренный ответ 1 Остались единичные опухолевые клетки или мелкие группы клеток Слабый ответ 2 Фиброз преобладает над опухолевыми структурами Ответ достоверно не определяется 3 Опухолевые структуры преобладают над фиброзом Пример формулировки диагноза: Аденокарцинома прямой кишки со слабым регрессом опухоли на фоне лечения (2 степень по САР 13). Рекомендации САР 13/AJCC/ERCCC 6

7 Рак яичников Рак яичников не единая нозология, а группа заболеваний. Результаты лечения следует изучать на основании терапии гомогенной группы опухолей, а не на смеси гистологически и биологически разных новообразований. Lars Santesson & Hans Ludwig Kottmeier,

8 52% 98% по Blake Gilks 2016 с изм. Воспроизводимость морфологического диагноза Классический серозный рак high grade. Наблюдается медленная эволюция из рака in situ (STIC). Пожилые больные. Часто BRCA. SET * вариант серозного рака high grade. Быстрое развитие без известного предшественника. Более молодой возраст. Часто BRCA+. Генетическое сходство с TNBC. * SET solid, endometrioid, transitional. Brooke Howitt et al. Am J Surg Pathol 2015 Серозный рак high grade 2 типа 8

9 Серозный рак яичников/маточных труб/брюшины высокой степени злокачественности Ответ достоверно не определяется Умеренный ответ Полный или почти полный ответ Степень ответа Морфологические признаки 1 Воспалительные и десмопластические изменения невозможно отличить от стромы опухоли без терапии 2 Архитектура опухоли существенно нарушена за счёт фиброзной реакции с воспалительной инфильтрацией. Множественные очаги жизнеспособной опухолевой ткани 3 Опухолевые клетки отсутствуют или обнаруживаются мелкие фокусы опухолевых клеток или узелки 10 Genetic Pathology Evaluation Centre Рак молочной железы 10

11 BIG-NABCG 2015 Индекс RCB является наиболее предпочтительным методом для детальной количественной оценки резидуальной болезни. В описании следует отражать размер и клеточность опухоли, долю рака situ в опухоли, а так же количество поражённых лимфатических узлов и размер наибольшего метастаза. В заключении следует указать значение индекса RCB. yptn. В заключении следует указывать ypt и ypn. Патологоанатому следует использовать текущую редакцию рекомендаций AJCC для определения стадирования при установлении размера опухоли после неоадъювантной химиотерапии. BIG-NABCG

12 Система yptnm учитывает морфологический регресс как первичной опухоли, так и метастазов в л/у. Она хорошо дискриминирует отдельные стадии как в отношении общей, так и в отношении безрецидивной выживаемости. Для определения стадии достаточно данных, отражаемых в рутинном патологоанатомическом описании. Однако, система yptnm плохо предсказывает прогноз при слабом лечебном ответе на терапию. yptnm Carey L et al. J Natl Cancer Inst 2005 Выбор критериев pcr Helena Earl et al. BMC Medicine

13 Индекс объёма остаточной опухоли (RCB): размер наибольшего опухолевого узла в двух измерениях (мм); клеточность остаточной опухоли (%); доля рака in situ в остаточной опухоли (%); количество лимфатических узлов с метастазами (шт); диаметр наибольшего метастаза (мм). (A) Наибольший размер ложа опухоли (AJCC 2002) (B) Размер остаточной опухоли в двух измерениях (RCB) (C) Наибольший размер непрерывного фокуса (AJCC 2009) Онлайн-калькулятор: Индекс RCB из личного архива Савёлова Н.А. Ложе опухоли: 22х17 мм Остаточная опухоль: 3х1 мм Ложе опухоли vs. остаточная опухолевая ткань 13

14 yptnm: I II III Индекс RCB vs. yptnm Symmans F et al. J Clin Oncol 2007 Воспроизводимость RCB F Peintinger et al. Mod Pathol

15 Заключение: Распространённость болезни (т.е. весь объём остаточной опухолевой ткани) после неоадъювантной системной терапии определяет последующее течение болезни. Полный морфологический регресс (pcr) является тем вариантом ответа опухоли на терапию, который ассоциирован с наибольшей общей и безрецидивной выживаемостью. При оценке pcr должны учитываться изменения не только первичной опухоли, но и метастазов. СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ! 15

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рак молочной железы, неоадъювантная терапия, трастузумаб, пертузумаб, Перьета

Как в мире, так и в России рак молочной железы (РМЖ) сохраняет ведущие позиции в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями. В общей структуре онкологической заболеваемости в РФ в 2017 г. РМЖ (11,5%) занимал второе место после рака кожи (12,5%, с меланомой – 14,2%). РМЖ (21,0%) является ведущей онкологической патологией у женского населения РФ [1].

В 2018 г. в Российской Федерации с впервые установленным диагнозом РМЖ поставлено на учет 64 544 больных. В Сибирском федеральном округе зарегистрирована 7971 пациентка, в том числе в Иркутской области – 1165 [2].

Несмотря на то что свыше 70% пациенток имеют раннюю стадию РМЖ [2], смертность от него среди женского населения сохраняется на высоком уровне – почти 30 на 100 тыс. населения [1].

Общая и бессобытийная выживаемость при раннем РМЖ зависит не только от стадии заболевания, но и от молекулярно-биологического подтипа опухоли. Основной фактор высокого риска рецидива – гиперэкспрессия рецептора эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2) на поверхности опухолевой клетки, относящегося к трансмембранным рецепторам с активностью тирозинкиназы, что является следствием амплификации гена HER2 в 17-й хромосоме [3].

План лечения также зависит от молекулярно-биологического подтипа РМЖ и стадии заболевания. Согласно клиническим рекомендациям RUSSCO, неоадъювантная лекарственная терапия может улучшить безрецидивную и общую выживаемость лишь в случае достижения полного патоморфологического ответа [4].

Анализ результатов крупных клинических иcследований с доступными данными о полном морфологическом ответе (pCR) показал, что стандартные режимы химиотерапии (антрациклины ± таксаны) перед или после операции не демонстрируют достоверных отличий [5].

Добавление трастузумаба (рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело против HER2) к стандартным режимам химиотерапии в неоадъювантном режиме в рамках исследования NOAH значительно увеличивало частоту объективного ответа на лечение – 81 против 73% (р = 0,18) и частоту полных патоморфологических ответов – до 43 против 23% (р = 0,002) [6].

Примерно у 15% больных HER2-положительным РМЖ отмечается первичная или приобретенная резистентность к трастузумабу [7].

С целью преодоления одного из механизмов резистентности к трастузумабу разработано еще одно моноклональное антитело пертузумаб (Перьета). Пертузумаб связывается с доменом II HER2, блокируя лиганд-индуцированную HER2/HER3-гетеродимеризацию (то есть удвоение рецепторов и, как следствие, их активация) [8].

В исследовании NeoSphere оценивали достижение полного патоморфологического ответа при назначении комбинации трастузумаба и доцетаксела с пертузумабом в неоадъювантном режиме. Полный патоморфологический ответ в группе пертузумаба и трастузумаба с доцетакселом отмечался практически в два раза чаще, чем в группе стандартной терапии трастузумабом и доцетакселом. Частота pCR составила 45,8% [9]. На основании проведенных клинических исследований получено разрешение на использование этой схемы в клинической практике и включение ее в стандартное лечение в соответствии с рекомендациями NCCN [10].

Материал и методы исследования

Исследование выполнено на базе Иркутского областного онкологического диспансера. Проведен ретроспективный анализ результатов лечения 20 пациенток, получавших лечение в отделении дневного стационара противоопухолевой лекарственной терапии солидных опухолей Иркутского областного онкологического диспансера в 2017–2019 гг. Основными критериями включения в исследование стали возраст старше 18 лет, наличие раннего HER2-позитивного РМЖ, подтвержденного результатами морфологического исследования (гистологического, иммуногистохимического, генетического), наличие опухоли молочной железы более 2 см или пораженных регионарных лимфоузлов (подтвержденных результатами морфологического исследования – цитологического или гистологического), состояние на момент включения по ECOG 0–1, удовлетворительные лабораторные показатели. У всех пациенток был диагностирован HER2-позитивный РМЖ в стадии IIB–IIIA. Все больные имели по одному и более признаку неблагоприятного прогноза: опухоль более 2 см, метастатическое поражение подмышечных лимфоузлов, эстроген-негативный статус опухоли, высокий индекс пролиферации Ki-67.

Индивидуальные планы лечения пациенток были составлены на основании решения общего мультидисциплинарного консилиума диспансера. Больные получали неоадъювантную терапию по схеме:

1) четыре курса – комбинация с антрациклинами в первый день каждого 21-дневного цикла:

доксорубицин 60 мг/м 2 – внутривенная инфузия;
циклофосфамид 600 мг/м 2 – внутривенная инфузия;

2) четыре курса – комбинация двойной блокады рецептора HER2/neu с доцетакселом в первый день каждого 21-дневного цикла:

пертузумаб: первое введение, нагрузочная доза – 840 мг в виде внутривенной капельной инфузии в течение 60 минут, со второго введения – в дозе 420 мг;
трастузумаб: первое введение, нагрузочная доза – 8 мг/кг в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии, далее со второго введения – в дозе 6 мг/кг;
доцетаксел 75 мг/м 2 внутривенно капельно в течение часа.

Лечение проводилось на фоне профилактической антиэметогенной, десенсибилизирующей и дезинтоксикационной инфузионной терапии.

Эффект оценивали клинически в процессе лекарственного противоопухолевого лечения с применением инструментальных методов исследования – рентгенологического (маммография) и ультразвукового. Отмечался полный ответ (исчезновение всех опухолевых очагов, уменьшение лимфоузлов до 10 мм и менее) и частичный ответ (уменьшение опухолевых очагов от 30% и более).

Следует отметить, что достижение полного клинико-рентгенологического ответа опухоли создает некоторые сложности на этапе планирования и выполнения хирургической операции, а также на этапе морфологической оценки лечебного патоморфоза из-за отсутствия макроскопического опухолевого узла и возможности визуального контроля. В связи с этим большинству пациенток провели маркировку первичной опухоли для эффективного контроля опухолевого очага на хирургическом и морфологическом этапах. По окончании неоадъювантного лечения пациенткам выполнено хирургическое вмешательство в объеме радикальной резекции молочной железы, радикальной мастэктомии. На основании заключения гистологического исследования оценивали патоморфологический ответ. Для оценки патоморфологического ответа использовали системы определения методом Лавниковой и систему RCB. Затем в адъювантном режиме назначали терапию исходя из гормонально-рецепторного статуса опухоли и патоморфологического ответа на неоадъювантную терапию.

Критерии полного патоморфологического ответа

Система RCB – математическая модель, предложенная W. Symmans и соавт. в 2007 г. на основании оценки некоторых характеристик остаточной опухоли и кривых безрецидивной выживаемости больных. Авторы исследования предложили формулу, учитывающую микроскопические размеры ложа опухоли, выраженность инвазивного компонента, рассчитанную на основании процента карциномы in situ и инвазивного рака в опухоли, число лимфатических узлов с метастазами, наибольший диаметр метастаза в лимфоузле [12].

Класс остаточной опухоли (остаточная опухолевая нагрузка):

RCB-0 (pCR, полный патоморфологический ответ) – значение индекса 0;
RCB-I (минимальная остаточная опухоль) – менее 1,36, низкий риск прогрессирования заболевания;
RCB-II (умеренная остаточная опухоль) – 1,36–3,28, промежуточный риск прогрессирования заболевания;
RCB-III (выраженная остаточная опухоль) – более 3,28, высокий риск прогрессирования заболевания [13].

В исследование с июля 2017 по август 2019 г. было включено 20 пациенток, большинство из них (60%) молодого возраста – от 30 до 39 лет. У всех больных наблюдалась стадия IIB либо IIIA, опухоли имели морфологическое строение инвазивной карциномы неспецифицированного типа G2, рецепторный статус различный. У большинства пациенток регистрировался высокий индекс пролиферативной активности Ki-67 (таблица). У одной больной в процессе лечения выявлено метастатическое поражение головного мозга, назначена терапия трастузумабом эмтанзином. 95% пациенток получили восемь курсов неоадъювантной терапии. У 90% больных на фоне лечения клинически достигнут полный ответ. Этим пациенткам выполнено хирургическое лечение, объем оперативного пособия определялся исходным размером опухоли, объемом молочной железы. У всех больных оценивали патоморфологический ответ по системе RCB.

В результате проведенной неоадъювантной терапии с применением двойной таргетной блокады полный патоморфологический ответ pCR достигнут в 90% случаев.

В рутинную клиническую практику Иркутского областного онкологического диспансера давно вошло определение рецептора эпидермального фактора роста 2-го типа (HER2-статус) на поверхности опухолевых клеток иммуногистохимическим методом и определение амплификации гена HER2 (ERBB2) методом FISH-гибридизации. Для прогнозирования заболевания, подбора адекватной противоопухолевой, в том числе таргетной, терапии необходимо установить молекулярно-биологический подтип опухоли молочной железы, а также индекс пролиферации Ki-67 [14].

При раннем РМЖ особое значение придается неоадъювантной или предоперационной лекарственной терапии – одному из перспективных и активно развивающихся направлений онкологии. Эффективное предоперационное системное лечение модифицирует последующий хирургический этап, способствует элиминации субклинических микрометастазов, а также позволяет оценить чувствительность карциномы к проводимой терапии. Однако основной ее целью является достижение полной морфологической регрессии, выражающейся в повышении выживаемости без прогрессирования и, как следствие, общей выживаемости. Таким образом, для проведения неоадъювантного лечения необходимо подбирать наиболее эффективную схему, при которой достижение pCR будет более вероятным [11].

Добавление трастузумаба к стандартной химиотерапии в неоадъювантном режиме при раннем HER2-позитивном РМЖ изучали в рамках рандомизированного исследования NOAH. 228 пациенток получали химиотерапию: три цикла доксорубицина и паклитаксела, четыре цикла паклитаксела, три цикла циклофосфамида, метотрексата и 5-фторурацила с добавлением или без добавления трастузумаба. В итоге добавление трастузумаба не только достоверно увеличило частоту полных патоморфологических ответов до 81%, но и улучшило показатель бессобытийной трехлетней выживаемости до 71% по сравнению с 56% в группах больных, не получавших трастузумаб [6].

Трастузумаб связывается с субдоменом IV HER2-рецептора, маркирует опухолевую клетку для распознавания естественными киллерами (NK-клетки), а также нарушает работу сигнал-трансдукторных систем внутри клетки, что приводит к прекращению роста клетки и апоптозу [6].

Пертузумаб связывается с внеклеточным доменом II рецептора HER2 опухоли и препятствует димеризации (образованию пар) рецепторов. Пертузумаб и трастузумаб имеют разные точки приложения на рецепторе HER2. Понимание механизма действия пертузумаба позволяет предположить, что пертузумаб и трастузумаб должны использоваться одновременно для блокирования различных субдоменов рецептора HER2 и прерывания нескольких сигнальных путей [8].

трастузумаб + доцетаксел;
пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел;
пертузумаб + трастузумаб;
пертузумаб + доцетаксел.

Наибольшая частота полного патоморфологического ответа наблюдалась в группе триплета – 45,8%. Пятилетняя безрецидивная выживаемость достигла 84%. При этом частота нежелательных явлений была сопоставима во всех группах [9].

Частота pCR во всех группах была на высоком уровне – не только на фоне применения комбинаций цитотоксической терапии с таргетным агентом (доцетаксел + трастузумаб – 29%, доцетаксел + пертузумаб – 24%), но и в группе трастузумаба и пертузумаба (16,8%). Следовательно, добиться полного ответа опухоли удалось в отсутствие цитостатиков, что может оказаться ценным клиническим решением для пациенток с противопоказаниями к назначению химиотерапии. Интересно, что частота полного патоморфологического ответа во всех группах чаще регистрировалась у пациенток с эстроген-отрицательным рецепторным статусом – 63,2% в группе терапии пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом [9].

Еще одно крупное многоцентровое рандомизированное исследование II фазы TRYPHAENA (NCT00976989) было посвящено анализу токсичности, прежде всего кардиотоксичности, при назначении комбинации пертузумаба и трастузумаба с одним из трех неоадъювантных режимов:

одновременное применение пертузумаба, трастузумаба и антрациклин-содержащей химиотерапии;
антрациклин-содержащая химиотерапия с последующим назначением пертузумаба и трастузумаба;
отсутствие антрациклинов, назначение анти-HER2-дуплета одновременно с карбоплатином и доцетакселом [12].

По результатам исследования, какого-либо достоверного различия между группами не выявлено. Ни в одной из исследуемых групп не зафиксировано нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы [15].

Достижение полной морфологической регрессии опухоли стало рутинным в клинической практике благодаря персонифицированному подходу к терапии, а также активному применению интервенционных технологий на всех этапах лечения.

Актуальным остается вопрос эскалации и деэскалации таргетной терапии раннего РМЖ. Данные международных клинических исследований показывают, что при назначении комбинации пертузумаба и трастузумаба с химиотерапией в неоадъювантном режиме значительно большая доля пациенток достигает полного патоморфологического ответа (в отличие от групп сравнения).

В настоящее время применение двойной таргетной терапии HER2-позитивного раннего РМЖ рассматривается прежде всего при наличии факторов неблагоприятного прогноза, таких как размер опухоли более 2 см, наличие метастатического поражения подмышечных лимфоузлов, эстроген-негативный статус опухоли, высокий индекс пролиферации Ki-67. Высока вероятность, что именно на фоне этой терапии будет достигнут полный патоморфологический ответ [16].

Читайте также: