Иммунология опухолей этиология патогенез

В настоящее время нельзя сказать, что все вопросы этиологии опухолей решены. Среди теорий их происхождения можно выделить пять основных учений.

(1) ОСНОВНЫЕ ТЕОРИИ ПРОИСХОЖДЕНИЯ ОПУХОЛЕЙ

а) Теория раздражения Р. Вирхова

Более 100 лет назад было выявлено, что злокачественные опухоли чаще возникают в тех отделах органов, где ткани в большей степени подлежат травматизации (область кардии, выходной отдел желудка, прямая кишка, шейка матки). Это позволило Р. Вирхову сформулировать теорию, согласно которой постоянная (или частая) травматизация тканей ускоряет процессы деления клеток, что на определенном этапе может трансформироваться в опухолевый рост.

б) Теория зародышевых зачатковД. Конгейма

По теории Д. Конгейма на ранних стадиях развития зародыша в различных участках может возникнуть больше клеток, чем нужно для постройки соответствующей части тела. Некоторые клетки, оставшиеся невостребованными, могут образовывать дремлющие зачатки, обладающие в потенциале высокой энергией роста, свойственной всем эмбриональным тканям. Эти зачатки находятся в латентном состоянии, но под влиянием определенных факторов могут разрастаться, приобретая опухолевые свойства. В настоящее время указанный механизм развития считается справедливым для узкой категории новообразований, получивших название: дисэмбриональные опухоли.

в) Регенерационно-мутационная теория Фишер - Вазельса

г) Вирусная теория

Вирусная теория рака была разработана Л. А. Зильбером.

Вирус, внедряясь в клетку, действует на генном уровне, нарушая процессы регуляции деления клеток. Влияние вируса усиливается различными физическими и химическими факторами. В настоящее время четко доказана роль вирусов (онковирусов) в развитии определенных опухолей.

д) Иммунологическая теория

Ни одна из представленных теорий не отражает общую схему онкоге-неза. Описанные в них механизмы имеют значение на определенном этапе возникновения опухоли, а их значимость при каждом виде новообразования может варьировать в весьма значительных пределах.

(2) СОВРЕМЕННАЯ ПОЛИЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ ТЕОРИЯ ПРОИСХОЖДЕНИЯ ОПУХОЛЕЙ

В соответствии с современными взглядами, при развитии разных видов новообразований выделяют следующие причины опухолевой трансформации клеток.

Механические факторы:частая, повторная травматизация тканей с последующей регенерацией.

Химические канцерогены:местное и общее воздействие химических веществ. Наиболее яркие примеры: рак мошонки у трубочистов (воздействие сажи), плоскоклеточный рак легкого при табакокурении (воздействие полициклических ароматических углеводородов), ме-зотелиома плевры при работе с асбестом и пр.

Физические канцерогены:УФ-облучение (особенно для рака кожи), ионизирующее облучение (опухоли костей, щитовидной железы, лейкозы).

Онкогенные вирусы:вирус Барр — Эпстайна (роль в развитии лимфо-мы Беркета), вирус Т-клеточного лейкоза (роль в генезе одноименного заболевания) и пр.

Особенность полиэтиологической теории еще и в том, что само воздействие внешних канцерогенных факторов еще не вызывает развития новообразования.

Для возникновения опухоли необходимо наличие и внутренних причин: генетической предрасположенностии определенного состояния иммуннойи нейро-гуморальной систем.

КЛАССИФИКАЦИЯ,

Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет

При такой постоянной угрозе появления и размножения в организме генетически чужерод­ных клеток высшие организмы могут выживать только с помощью подавления мутантных клеток.

В настоящее время доказано, что иммунная система имеет решающее значение в борьбе со злокачественными опухолями.

Так, установлено, что у больных с врожденными иммунодефицитами раковые опу­холи возникают в 1000 раз чаще по сравнению со здоровыми людьми.

Характерными особенностями злокачественных опухолей являются нерегулируемое размножение клеток, пониженная в цитологическом и антигеном отношении дифференциа­ция, способность инвазировать в окружающие ткани, вызывать их деструкцию и дессимини­ровать.

1993г. Р. Вирхов высказал предположение, что причиной возникновения рака является изменения клеток некоторыми химическими веществами (канцерогенами).

П. Эрлих полагал, что появляющиеся в неонатальном и эмбриональном периоде клетки опухолей подавляются иммунной системой.

XX век 60-е годы Ф. Вернет создал учение об иммунологическом надзоре, как основ­ной функции иммунной системы. Это учение основано на постулате об эволюционном фор­мировании иммунитета для сохранения антигенного гомеостаза путем элиминации чуже­родных в генетическом отношении клеток из организма.

Фенотипически чужеродность собственных тканей проявляется изменением антиген­ного состава. Иммунная система распознает чужеродные структуры и элиминирует их, способна разрушать бластомные зародышевые опухоли и предотвращать их возникновение.

Причиной возникновения злокачественных опухолей являются соматические мута­ции, возникающие под влиянием экзогенных или эндогенных факторов (канцерогенов).

Доказательством существования противоопухолевого иммунитета является:

Ø Реакции клеточного (Т эфф) и спец. антитела к антигенам опухолей;

Ø Подавление иммунологической реактивности (радиация, цитостатики) увеличивает частоту возникновения опухолей;

Ø Заболеваемость раком увеличивается с возрастом, т.е. параллельно с угасанием иммунологической реактивности;

Ø У новорожденных животных в эксперименте с незрелой иммунной системой экс­периментальные опухоли индуцируются легче, чем у взрослых;

Ø Лимфатические узлы, дренирующие области роста неметастазирующих опухолей подвергаются гиперплазии, аналогично узлам, отвечающим на антигенное раздражение;

Ø Длительное угнетение иммунитета иммунодепрессантами у реципиентов почек, сердца повышает частоту возникновения злокачественных опухолей.

Злокачественные опухоли часто возникают в раннем детском возрасте, когда иммун­ная система еще не сформировалась, и в пожилом - когда она уже ослабла.

Необходимым условием или способствующим фактором возникновения злокачест­венных опухолей является иммунодепрессия, вызванная канцерогенами, опухолевые анти­гены.

В 1950-60гг. было доказано, что опухолевые клетки являются чужеродными в анти­генном отношении и против них возникают иммунологические реакции.

Трудности доказательства опухолевых антигенов; их выявления были связаны с их особенностями, а именно малой антигенностью опухолей и малого отличия их от антигенов нормальных тканей, в которых возникла опухоль.

В опухолевых тканях содержатся свойственные данной ткани антигены и гетероген­ные антигены, обнаруживаемые в других нормальных тканях, например, почечные антигены в опухолях печени. В опухолевых клетках обнаружено 4 группы антигенов.

Группы опухо­левых антигенов:

ü Вирусоспецифические антигены;

ü Антигены, возникшие в результате взаимодействия химических канцерогенов с компо­нентами клетки;

ü Раково-эмбриональные антигены;

ü Гетероорганные антигены (антигены, которые в норме не обнаруживаются в данной ткани).

Вирусоспецифические антигены. Роль вирусов в этиологии рака была доказана еще в начале XX века.

1908г. - У. Элерман, О. Банг вызывали лейкемию у здоровых путем введения им фильтрата крови от больных лейкемией кур.

1933г. - Р. Шоуп доказал вирусную природу некоторых опухолей млекопитающих. В настоящее время известно ↑ 200 ДНК и РНК - содержащих вирусов, способных вызвать ма­лигнизацию у животных. У человека онкогенные вирусы (доказано?) вызывают злокачест­венные трансформации нормальных клеток. Вирус Эпштейна-бар - возбудитель лимфомы Беркита у человека; ВПТ - карцинома шейки матки; ВГВ - гепатокарцинома.

Вирусная теория рака: раковая трансформация клетки возникает вследствие экспрес­сии ракового гена - онкогена в клетке хозяина.

В геноме онкогенных вирусов обнаружен специфический ген- онкоген, являющийся индуктором и стимулятором злокачественной трансформации клетки.

Интеграция онкогена в геном клетки хозяина является предпосылкой злокачественной трансформации клеток.

В настоящее время уже известно более 10 онкогенов. Антигены опухолей, индуцированных химическими канцерогенами. Химические канцерогены: бензпирен, нитраты и др. Отличи­тельной особенностью антигенов опухолей, индуцированных химическими канцерогенами, является их низкая иммуногенность для организма опухоленосителя. Некоторые вещества сами не вызывают канцерогенного эффект, но этот эффект вызывают образующиеся в орга­низме их производные. Например, нитраты не индукторы канцерогенеза, но в клетках они превращаются в нитриты, затем в нитрозамины, которые являются сильными канцерогенами.

Низкая чужеродность антигенов опухолей человека, вызванных химическими канце­рогенами обусловлена тем, что они состоят из гликолипидного гаптена, присоединенного к неизмененному белку хозяина. Такой белок не способен активировать Т-хелперы и включить В- клетки в антителогенез раково-эмбриональные антигены (РЭА). К РЭА относят соедине­ния, выявляемые в органах и тканях в период внутриутробного развития, а так же опухолях взрослых людей. В норме эти антитела отсутствуют, у больных они служат в качестве опу­холевых антигенов. В период внутриутробного развития они являются дифференцировоч­ными и необходимы для дифференцировки органов и тканей.

РЭА вырабатываются в опухолевых клетках вследствие реэкспрессии молчащих ге­нов, вызванных раковой трансформацией. РЭА - фотопротен, 1-й белок, появляющийся во внутриутробном развитии, вырабатывается в желточном мешке гепатоцитами, у больных раком печени резко повышен (маркер перв. печени).

2-Ферроглобулин печени. Обнаруживается в печени плода, а также в других органах вплоть до конца II постнатального месяца. Уровень 2 ФГП ↑ у больных с гепатомой, нейро- и нефробластами, тератомой, лейкозами.

Хорионический гонадотропин человека (ХГ).

- этот гипофизарный гормон вырабатывается в плаценте на ранних сроках беремен­ности. Уровень ХГ резко ↑ при трофобластических опухолях, особенно хориокарциноме (диагностический тест).

Гетерогенные антигены - это антигены, обнаруживаемые в других нормальных тка­нях, например, почечные антигены в опухолях печени.

В процессе малигнизации происходит изменение антигенных свойств тканей

Типы изменения антигенных свойств тканей при малигнизации - "антигенная альте­рация".

1. Антигенное упрощение - утрата изоантигенов1 и снижение синтеза других антигенов.

Опухоли могут утрачивать антигены, характерные для нормальной ткани. Напри­мер, утрата специфичных для щитовидной железы микросомальных антигенов при cancer щитовидной железы. Таким образом, антигенная структура опухолевой ткани упрощается за счет утраты органоспецифических антигенов. Предполагается, что опухолевая ткань может утрачивать антигены HLA, что благоприятствует развитию опухоли. Недостаток в опухолевых клетках антигенов МНС 1кл коррелируется злокачественностью. Клетки, не со­держащие антиген М1 1кл способны "ускользать", от цитотоксического действия Т-лимфо­цитов

2. Антигенная дивергенция - приобретение данной опухолевой тканью некоторых ан­тигенов, которые свойственны другим тканям. Так, в опухоли печени гепатоме выявляется антиген, в норме характерный для почки, а в опухоли почки (аденокарциноме) - антигены, типичные для печени и легких. Появление таких антигенов в опухолевой ткани связывают с нарушениям процессов дифференцировки. Гетероорганные антигены в опухолях не явля­ются чужеродными для организма и поэтому не могут индуцировать противоопухолевый иммунитет.

3. Реверсия антигенов - появление антигенов, существовавших в данной ткани в эмбриональном периоде. Неэффективность противоопухолевого иммунитета объясняют естественной толерантностью к эмбриональным антигенам или их блокирующим действием.

Карциномоэмбриональные антигены - это нормальные структуры организма эм­бриона, репрессирующиеся в процессе дифференцировки какого-либо органа, ткани, но де­репрессировавшиеся в процессе малигнизации. Таким образом, изменения поверхности опу­холевых клеток характеризуется:

- потерей органоспецифических антигенов;

- уменьшением экспрессии (вплоть до полного отсутствия) антигенов МНС 1кл;

- наличием гетерогенных антигенов;

- РЭА (естественная толерантность? блокирующее действие?);

- сиаломуциновое покрытие антигенов опухоли (гликокаликс); маркировка антигенов опухолей инертными веществами; - низкая концентрация поверхностных рецепторов и анти­генов. Все это делает опухоль малочужеродной и малоиммуногенной и приводит к тому, что опухолевые клетки вызывают слабую иммунную реакцию и становятся менее чувствитель­ными к ЦТЛ.

Рост и развитие опухоли обусловлено рядом причин и прежде всего состоянием ме­ханизмов противоопухолевой защиты (противоопухолевым иммунитетом).

Механизмы противоопухолевой защиты:

- специфическая противоопухолевая защита:

Ø тимусзависимая: ЦТЛ - эфф., анти­тела.

Ø тимуснезависимая - NК, АЗКЦ (КК), мф).

Мф фагоцитируют опухолевые клетки, ока­зывают также на них цитотоксическое действие.

Система иммунной защиты при опухолях (противоопухолевый иммунитет). Если опухолевая клетка, обладая чужеродностью способна вызвать иммунный ответ, то тогда по­чему опухоль продолжает расти?

Несостоятельность иммунитета и причины роста опухоли.

1. Иммуноусиление - противоопухолевые антитела могут оказывать не только блоки­рующее (ингибирующее) действие на опухоль, но и усиливить их рост. Блокирующие анти­тела – 1IgM и lgG.

2. Иммуностимуляции (гипотеза) - слабая иммуногенность опухоли -слабый иммун­ный ответ (низкое соотношение лф и а/тел и опухолевых клеток в начальной стадии иммун­ного ответа) Позже - рост опухоли определяет развитие иммунного ответа.

Главная роль в защите опухолевых клеток от уничтожающего действия лимфоцитов принадлежит lgG2, которые обладают большим аффинитетом к опухолевым антигенам.

3. Маскирование опухолевых антигенов на поверхности клеток инертными вещест­вами типа мукополисахаридов.

4. Иммунологическая толерантность (иммунный паралич) приобретенная - при опу­холях, вызванных онкорнавирусами. Эти вирусы передаются вертикальным путем от ма­тери - плоду, что спсобствует толерантности к их антигенам.

5. Иммуноселекция. Рак образуется из клона клеток, которые несут опухолевые анти­гены, в результате воспроизводства клеток (несколько поколений) может наступить мута­ция и на некоторых клетках образуется очень большое количество антигенов - стимул, об­разование антител - эти клетки гибнут; выживают клетки с более слабыми антигенами. В ре­зультате может образоваться колония клеток со слабыми антигенами - рост опухоли. Это яв­ление способно даже привести к приобретенной толерантности.

6. Иммуносупрессия:

а) возникновение и активация Т-лф супр. (которое создаеьтся только в лимфоидных органах опухоленосителей, но не в тканях крови);

б) иммунодепрессивные факторы, продуцируемые опухолью, блоки-рующие актив­ность NK, Т-лф и мф.

в) иммуносупрессия, вызываемая цитостатической терапией. Иммуносупрессия обу­словлена клеточными механизмами (Т- супрессорами, макрофагами, ПЯЛ и др.); гумораль­ные иммуносупрессоры.

Иммунные ответы на появляющиеся опухолевые клетки развиваются по большей части к таким компонентам, которые экспрессируются на поверхности злокачественных клеток, но не на нормальных клетках того же типа и при этом обладают антигенными свойствами. В 1943 г. Гросс (Gross) сделал наблюдение, что при подкожном введении опухолевых клеток сингенным (гистосовместимым) мышам эти клетки формировали небольшие узелки, которые в течение нескольких дней росли, после чего регрессировали.

Повторное введение аналогичных клеток этим мышам не приводило к образованию узелков или их росту. Эти наблюдения интерпретировали таким образом, что отторжение опухоли мышами происходило в связи с появлением иммунного ответа на опухоль. Впоследствии на многих опухолях как человека, так и животных были выявлены опухольспецифичные трансплантационные антигены (ОСТА) или, как их чаще называют, опухолевые антигены.

Считается, что на протяжении жизни у каждого человека возникают опухолевые клетки, которые затем разрушаются обычными иммунными эффекторными механизмами незаметно и без последствий. Очевидно, что иммунологические механизмы, которые, уничтожая опухолевые клетки, противостоят угрозе развития рака, не всегда успешно с этим справляются. Однако есть надежда, что рост знаний об эффекторных механизмах организма, задействованных в иммунологическом надзоре, позволит по-новому взглянуть на то, как можно было бы предотвращать образование опухолей и успешнее их лечить.

Таким образом, в области онкоиммунологии целями являются: 1) выявление иммунологической взаимосвязи между организмом и опухолью; 2) использование иммунного ответа на опухоль в целях диагностики, профилактики и терапии. В данной главе обсуждаются различные подходы к достижению этих целей.

Опухолевые антигены

Достижения в области иммунологии и молекулярной биологии позволили значительно облегчить идентификацию опухолевых антигенов, способных вызывать иммунный ответ. Перед тем как определить их категории, следует уточнить основные биологические механизмы, такие как мутация, активация генов и амплификация клона, которые могут приводить к появлению иммуногенных опухолевых антигенов. Как и при обычном иммунном ответе на чужеродные антигены, иммуногенный потенциал опухолевых антигенов проявляется тогда, когда их экспрессия стимулирует иммунные эффекторные механизмы.

Антигенные характеристики, применимые к чужеродным иммуногенам, относятся и к опухолевым антигенам. Чтобы быть иммуногенным, вещество должно обладать следующими свойствами: 1) чужеродность; 2) большая молекулярная масса; 3) сложность химического строения; 4) способность к расщеплению вместе со способностью взаимодействовать с антигенами МНС организма. Иммуногенные опухолевые антигены соответствуют всем этим критериям и, таким образом, обладают способностью индуцировать эффекторные реакции.

Некоторые опухолевые антигены могут состоять из структур, уникальных для раковых клеток и не встречающихся на нормальных клетках такого типа. Другие представляют собой структуры, которые являются общими и для опухолевых, и нормальных клеток, но в нормальных клетках они скрыты, а на злокачественных проявляются. Существуют также антигены, которые представляют на опухолевых клетках структуры, качественно не отличающиеся от структур на нормальных клетках, но избыточно экспрессированных, т.е. присутствующих в значительно большем количестве как продукты клеточных онкогенов.

Примером является высокий уровень экспрессии рецепторов эпидермального фактора роста человека (human epidermal growth factor receptor — HER), обусловленный повышенной экспрессией онкогена HER-2/neu-1 (например, при некоторых видах рака молочной железы и яичников), а также повышенное содержание продуктов онкогенов ras на некоторых клетках при раке предстательной железы у человека. Другие типы антигенов на злокачественных клетках представляют структуры, присутствующие на клетках плода или эмбриона, но отсутствующие в норме на клетках взрослого человека. Такие антигены относят к онкофетальным антигенам. Канцерогены могут активировать и нормальные гены, находившиеся до этого в неактивном состоянии.

Например, если химический канцероген метилхолантрен наносится одинаковым образом на кожу двух генетически идентичных животных или на два разных участка кожи одного животного, то клетки развивающихся опухолей (сарком) будут обладать антигенами, уникальными для каждой опухоли и не обладающими иммунологической перекрестной реактивностью между собой. При индукции опухолей физическими факторами, такими как ультрафиолетовое или рентгеновское излучение, как и в случае индукции химическими агентами, перекрестная реактивность отсутствует или очень невелика.

Когда эти нормальные белки являются клонотипическими (т.е. экспрессируемыми только одним клоном клеток), их экспрессия резко увеличивается, делая белки мишенями для иммунного ответа при условии, что толерантность может быть нарушена. Например, идиотипы антигенспецифичных рецепторов, экспрессируемых В- или Т-клетками, могут быть представлены в недостаточном количестве, чтобы вызвать ответ в нормальном организме, но могут стать антигенами-мишенями на опухолевых клетках, имеющих такой же идиотип.

Особенно наглядно опухолевые антигены могут быть представлены на примере опухолей, вызванных вирусами, которые склонны обладать перекрестной реактивностью с опухолями, индуцированных теми же вирусами. Некоторые представители семейства вирусов герпеса и ретровирусы, которые инфицируют, но не убивают инфицированные клетки, могут стимулировать контролируемый рост таких инфицированных клеток.

Увеличивающиеся знания в этих областях опухолевой иммунологии способствуют разработке клинически эффективных опухольспецифических методов иммунотерапии.

Виды опухолевых антигенов

Некоторые опухолевые антигены являются продуктами нормальных генов, которые в обычных условиях экспрессируются только во время эмбриогенеза, — так называемые онкофетальные антигены. Примером таких опухолевых антигенов является семейство белковых антигенов, ассоциированных с меланомой (melanoma-associated antigen — MAGE), которые не экспрессируются ни в одной нормальной ткани взрослого человека за исключением яичек (иммунологически привилегированная область). Антигены MAGE рассматриваются как антигены, которые могут использоваться при создании противоопухолевых вакцин, поскольку их экспрессия выявлена на многих меланомах.

Таблица 19.1. Виды опухолевых антигенов

Вид	Тип антигена	Название антигена	Вид опухолей
Продукты нормальных
клеточных генов:
эмбриональные	Онкофетальные антигены	MAGE-1	Несколько
MAGE-2	Несколько
Раковоэмбриональный	Рак легких, поджелудочной
антиген	железы, молочной железы,
ободочной кишки, желудка
а-Фетопротеин	Рак печени, яичка
дифференцировочные	Нормальные внутриклеточные ферменты	Простатоспецифический	Рак простаты
	антиген
Тирозиназа	Меланома
Онкопротеин	HER-2/neu	Рак молочной железы,
яичников
Углеводород	Антиген Льюиса	Лимфома
клональная амплификация	Идиотип иммуноглобулина	Специфические антитела	Лимфома
		клона В-клеток
Продукты мутировавших
клеточных генов:
точечные мутации	Продукт онкогена	Мутантные белки RAS	Несколько
Продукт гена-супрессора	Мутантный р53	Несколько
Циклинзависимая киназа	Мутантная циклинзави-	Меланома
симая киназа 4
Продукты вирусного гена:
трансформирующий	Ядерные белки	Белки Е6 и Е7 вируса	Рак шейки матки
вирусный ген	папилломы человека

Действительно, как и у многих других опухольспецифичных антигенов, у MAGE-1 были обнаружены HLA-рестрикционные элементы антигенных эпитопов. В настоящее время эта информация используется в экспериментах, направленных на создание вакцин на основе иммуногенных опухолевых пептидов, которые могут презентироваться антигенами МНС I класса на АПК для активации цитотоксических (CD8+) Т-клеточных ответов.

Другими примерами онкофетальных антигенов являются раковоэмбриональный антиген (РЭА) и а-фетопротеин (аФП). Первый антиген обнаруживается преимущественно в сыворотке крови больных с опухолями ЖКТ, особенно с раком ободочной кишки. Повышенный уровень РЭА был также обнаружен в крови больных некоторыми видами рака легких, поджелудочной железы, молочной железы и желудка.

Однако следует заметить, что повышенные уровни РЭА были выявлены у пациентов с незлокачественными заболеваниями, такими как эмфизема, язвенный колит и панкреатит, а также в сыворотке крови алкоголиков и много курящих людей. В норме аФП присутствует в больших концентрациях в фетальной и материнской сыворотке, но не встречается в сыворотке обычных людей. Этот белок активно секретируется клетками различных злокачественных опухолей; он преимущественно обнаруживается у пациентов с гепатомами и тератокарциномам и яичек.

Наконец, амплифицированные клоны злокачественных В- или Т-клеток, экспрессирующих антигенспецифичные рецепторы, представляют еще один пример того, как продукты нормальных клеточных генов могут характеризоваться как опухолевые антигены. Идиотип определенного иммуноглобулина или Т-клеточный рецептор (TCR), экспрессируемый трансформированными В- или Т-клетками, соответственно позволяют эффективно идентифицировать такой клон как особую популяцию злокачественных клеток.

Определена генная природа некоторых особых опухолевых антигенов, которые являются продуктами мутантных генов. В каждом случае антиген появлялся в результате соматической мутации, т.е. в результате генетического изменения, отсутствующего в аутологичной нормальной ДНК. Часто эти мутации происходят в генах, кодирующих функционально важные участки экспрессируемого белка. Существует ряд хорошо описанных примеров опухолевых антигенов, являющихся продуктами мутантных клеточных генов.

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) характеризуется наличием филадельфийской хромосомы — укороченной хромосомы 22, получившейся в результате взаимной транслокации гена bcr на хромосоме 22 и гена abl на хромосоме 9 (t(9; 22)). Молекулярный эквивалент t(9; 22) может быть обнаружен практически во всех случаях ХМЛ. Он проявляется экспрессией слившегося гена bcr/abl кодирующего химерные РНК, которые приводят к значительному увеличению тирозинкиназной активности гена аbl.

Этот химерный ген, по крайней мере, частично отвечает за неконтролируемую пролиферацию клеток. Недавние клинические испытания, в которых использовался сильный ингибитор тирозинкиназы, продукта bcr/abl, показали возможность индукции полных гематологических ремиссий у значительной части больных ХМЛ.

Другим примером является продукт мутантного клеточного гена, встречающийся во многих случаях семейной меланомы. Это заболевание ассоциировано с мутацией в гене циклинзависимой киназы 4 (cycline-dependent kinase — CDK-4), которая уменьшает ее связывание с ингибитором (pl6INK-4), являющимся подавляющим опухоль белком. Еще одним примером опухолевого антигена, возникшего в результате мутации клеточного гена, является мутантный белок р53. Мутация р53 часто приводит к структурным изменениям белка р53а, который в норме подавляет клеточный рост.

Мутации р53 являются одними из самых частых при опухолях у человека и экспериментальных животных Обычно они возникают в эволюционно консервативных областях гена р53 и приводят к избыточной продукции белка, который является антигеном для В- и Т-клеток. Ответы со стороны антител и Т-клеток также наблюдаются, когда мутации происходят в белках, кодируемых онкогеном ras. Мутантные белки ras, появляющиеся в результате замены остатка глицина в положении 12, являются также одними из наиболее распространенных мутаций при опухолях человека.

Возможность применения мутантных белков в качестве иммунологических мишеней при лечении лучше всего показали эксперименты, в которых in vivo был индуцирован иммунитет к опухоли путем вакцинации против мутантных пептидов р53, когда их вводили одновременно с IL-12. Поскольку р53 обычно экспрессируется раковыми клетками, Т-клетки, распознающие нормальный р53, преимущественно уничтожают опухолевые клетки.

Известно, что все ретровирусные онкогены в геномах почти всех нормальных клеток позвоночных имеют близкородственные гены, называемые с-onc-генами или протоонкогенами. Было установлено, что генными продуктами протоонкогенов являются белки, выполняющие в нормальных клетках известные функции, такие как функции рецепторов факторов роста и проведение сигналов.

Теория онкогенов постулирует, что такие протоонкогены при мутации или активации другими аберрантными (измененными, отличными от нормальных) механизмами либо избыточно экспрессируются, либо экспрессируют несоответствующие мутантные формы генных продуктов, что вызывает неопластическую трансформацию и развитие рака.

Таблица 19.2. Активация клеточных протоонкогенов при опухолях человека

Протоонкогены	Механизм активации	Изменение хромосом	Ассоциированный вид опухоли
с-тус	Генетическая реаранжировка	Транслокация: 8—14, 8 — 2 или 8 — 22	Лимфома Беркитта
с-аbl	Генетическая реаранжировка	Транслокация 9 — 22	ХМЛ
c-H-ras	Точечная мутация	—	Рак мочевого пузыря
c-K-ras	Точечная мутация	—	Рак легких или ободочной кишки
N-myc	Амплификация гена	—	Нейробластома

Онкогены аберрантно активируются в соматических клетках при многих формах опухолей человека, таких как рак, саркома, лейкоз и лимфома. Основными механизмами активации являются хромосомная транслокация, точечная мутация и амплификация гена. В табл. 19.2 представлен неполный список протоонкогенов и связанных с ними опухолей.

Опыты на животных показали, что опухоли, вызванные вирусами, демонстрируют выраженную иммунологическую перекрестную реактивность. Это обусловлено тем, что определенный онкогенный вирус индуцирует экспрессию одинаковых антигенов в опухоли независимо от ткани, в которой она возникает, или от вида животного. Например, у животных ДНК-вирусы, такие как полиомавирусы, вирусы SV40 и папилломы Шоупа, вызывают опухоли, которые проявляют выраженную перекрестную реактивность в своей группе вирусов.

Многие вирусы, вызывающие лейкоз, такие как вирус Раушера, вызывают образование опухолей, проявляющих перекрестную реактивность не только в одной группе вирусов, но также между несколькими группами. По этому вопросу накоплено достаточно данных, чтобы предположить, что некоторые злокачественные опухоли человека вызываются вирусами, такими как вирус Эпштейна—Барр (лимфома Беркитта и назофарингеальный рак), вирус Т-клеточного лейкоза человека 1-го типа (Т-клеточный лейкоз взрослых, HTLV-1) и вирус папилломы человека (рак шейки матки).

Можно предположить, что вирусные белки, которые в конечном итоге являются уникальными опухолевыми антигенами, экспрессируются внутриклеточно преимущественно как нуклеопротеины. Для того чтобы цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ) распознали эти антигены, последние должны процессироваться и презентироваться как пептиды, ассоциированные с МНС. Опыты с использованием ЦТЛ, специфичных к SV40, подтвердили, что такие клетки могут распознавать процессированные фрагменты белков, которые первоначально располагались внутриклеточно.

Интенсивно исследовали уникальные опухолевые антигены клеток, трансформированных SV40 и некоторыми другими вирусами, такими как вирус полиомы, аденовирус и вирус папилломы человека, и в некоторых случаях доказали четкую взаимосвязь с трансформированным фенотипом и возникновением злокачественной трансформации. Такие вирусы имеют так называемые гены ранних участков, обозначаемые Е1А/Е1В и Е6/Е7, которые транскрибируются как на ранних стадиях репликации вируса, так и в трансформированных клетках. Как и прочие категории опухолевых антигенов, эти белки являются потенциальными мишенями для терапии.

В настоящее время известно, что Т-клеточный иммунитет необходим для защиты от различных инфекций, в первую очередь вирусных. В результате опытов на животных, так же как эпидемиологических и иммунологических исследований пациентов с различными формами иммунодефицита (первичного, вторичного или приобретенного), появились свидетельства, подтверждающие данную гипотезу, но только по отношению к новообразованиям, связанным с вирусами и в некоторых случаях — с ультрафиолетовым облучением. При этом частота наиболее распространенных форм рака у лиц с недостаточностью иммунитета не увеличена.

Таблица 19.3. Злокачественные новообразования, частота которых повышена у людей с иммунодефицитом

Рак прямой кишки или полости рта

В действительности существует достаточно свидетельств в поддержку вывода, что такие опухолевые клетки, как и трансформированные вирусами, чувствительны к иммуннологическому разрушению. Однако естественное развитие иммунных ответов обычно не может предотвратить развитие рака. Есть надежда, что успешное управление такими ответами (например, вакцинация опухолевыми антигенами) позволит в будущем предотвращать или лечить опухоли.