Хронический миелолейкоз какие препараты противопоказаны

-->

Радиоперехваты круглых столов [8]
Радиомагазин-73 [506]

Войти через uID

Заболевания, входящие в группу ХМПЗ, возникают в результате злокачественной трансформации полипотентной гемопоэтической стволовой клетки костного мозга и последующей клональной пролиферации клеток одной или нескольких линий миелопоэза, сохраняющих способность к дифференцировке.

По классификации ВОЗ выделяют группу истинных ХМПЗ и группу миелопролиферативных/миелодиспластических заболеваний (МПЗ/МДЗ).
К ХМПЗ относятся:
1. Хронический миелолейкоз (bcr/abl положительный)
2. Хронический нейтрофильный лейкоз
3. Хронический эозинофильный лейкоз/гиперэозинофильный синдром
4. Хронический идиопатический миелофиброз
5. Истинная полицитемия
6. Эссенциальная тромбоцитемия
7. Миелопролиферативное заболевание, неклассифицируемое.

В группу МПЗ/МДЗ входят:
1. Хронический миеломоноцитарный лейкоз
2. Атипическии хронический миелоидный лейкоз
3. Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз.

В МКБ-10 ХМПЗ рассматривается в группе опухолевых заболеваний:
D45 — Полицитемия истинная;
D47.3 — Эссенциальная (геморрагическая) тромбоцитемия;
С92.1 — Хронический миелоидный лейкоз. Идиопатический миелофиброз.

ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ

Эпидемиология. На долю ХМЛ приходится 15-20% всех случаев лейкозов у взрослых и 5% — у детей.
Заболеваемость ХМЛ составляет 15 новых случаев на 1 млн населения в год. Заболевание встречается преимущественно у лиц 30—70 лет, пик заболеваемости — 30—50 лет.
Мужчины и женщины страдают ХМЛ одинаково часто.

Этиология неизвестна, как и для всех опухолей.
К возможным этиологическим факторам относят малые дозы ионизирующего излучения, ряд химических веществ.

Патогенез. Пусковым моментом в развитии ХМЛ является соматическая мутация плюрипотентной гемопоэтической стволовой клетки крови. Основу мутации составляет перекрестная транслокация хромосомного материала между 9-й и 22-й хромосомами с образованием Ph-хромосомы и химерного онкогена bcr/abl на 22 хромосоме.
В отдельных случаях (частота их не превышает 5%) при стандартном цитогенетическом исследовании не удается обнаружить Ph-хромосому, в то время как молекулярно-генетическое исследование выявляет наличие онкогена bcr/abl.
Продуктом данного химерного гена при ХМЛ является белок р-210, являющийся тирозинкиназой с повышенной активностью, в результате чего нарушается нормальное функционирования клетки н ее злокачественная трансформация, бесконтрольная пролиферация гемопоэтических клеток.

В течении ХМЛ выделяют три фазы:
Хроническая (развернутая) — характеризуется пролиферацией клеток миелоидного ростка (гранулоцитарного, мегакарноцитарного) с сохраненной дифференцировкой клеток.
Стадия акселерации — характеризуется развитием резистентности к проводимой терапии и поя&чением нового клона злокачественных клеток с блоком дифференцировки на уровне бластных клеток.
В основе пояаления нового клона лежат вторичные мутации в опухолевых клетках.
Нарушение созревания приводит к увеличению в костном мозге и периферической крови количества незрелых клеток — бластов и промиелоцитов, бластный криз — характеризуется преобладанием клона с блоком дифференцировки над клоном клеток bcr/abl.
Костный мозг представлен большим количеством бластных клеток (эти клетки могут нести на своей цитоплазматической мембране маркеры, указывающие на их принадлежность как к миелоидному, так и к лимфоидному ростку).

Количество эритроцитов и НЬ в большинстве случаев находится в пределах нормы или несколько выше нее.
Количество тромбоцитов нормальное или повышенное. Все клетки крови имеют Ph-хромосому и ген bcr/abl.

Фаза акселерации (6—8 мес): появляются признаки прогрессирования лейкоза: лихорадка, боли в костях, нарастающая спленомегалия, у 25% больных — увеличение лимфатических узлов.

Гемограмма: лейкоцитоз (50—500)х10*9/л. Количество бластных клеток в периферической крови или костном мозге от 10 до 19% (по данным некоторых авторов — до 29%), количество бластов и промиелоцитов более 30%, характерны базофилия более 20%, нормохромная или гиперхромная анемия, персистирующий тромбоцитоз или тромбоцитопения. не связанная с терапией.
Появляются дополнительные хромосомные мутации (дополнительная Ph-хромосома, трисомия 8, изохромосома 17 и др.).

Бластный криз (средняя продолжительность фазы 3-6 мес): анемия, тромбоцитопения, признаки экстрамедулярных очагов кроветворения. Нарастают проявления геморрагического диатеза петехиально-пятнистого типа, связанного с тромбоцитопенией.
Характерны лихорадка, упорные боли в костях, быстропрогрессирующее истощение, быстрое увеличение селезенки и печени.
Гемограмма и миелограмма: количество бластов в костном мозге и периферической крови более 30%.

Диагностика. Морфологическое исследование крови и костного мозга подтверждает наличие миелопролиферативного процесса.

Диагноз ХМЛ подтверждается цитогенетическим исследованием, выявляющим наличие филадельфийской хромосомы и гена bcr/abl.
Разрешающая способность стандартного цитогенетического исследования — 5%, метода флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) — 1 лейкемическая клетка на 200-500 нормальных.
Полимеразная цепная реакция используется как для диагностики, так и для мониторинга остаточной минимальной болезни.

Дифференциальная диагностика.
1. С лейкемоидными реакциями по нейтрофильному типу (нейтрофилы более 7,5x10*9/л — острые и хронические инфекции, неинфекционные хронические заболевания, ацидозы различной природы, на фоне терапии кортикостероидами, хронические гемолитические анемии).
2. Другие ХМПЗ и МПЗ/МДЗ.
3. С острыми лейкозами (в стадии бластного криза).

Критерием диагностики является наличие или отсутствие специфического для ХМЛ маркера Ph-хромосомы и bcr/abl.

Лечение. Несмотря на появление новых эффективных препаратов, таких как иматиниб, дазатиниб и нилотиниб, аллогенная трансплантация ГСК у детей и молодых больных (моложе 50 лет) по-прежнему является терапией выбора и позволяет излечить определенную группу больных.

Показатель выздоровления в группе больных с родственной аллогенной трансплантацией составляет 60%, с неродственной трансплантацией — около 50%.

При наличии у пациента потенциальных доноров необходимо решить вопрос о возможности аллогенной трансплантации, определяя уровень риска от трансплантации.
Наилучшие результаты показаны при ТГСК в хронической фазе, в первые 2 года после постановки диагноза.

Учитывая значительное снижение летальности при лечении гливеком (иматинибом), он может быть рекомендован всем больным в качестве первой линии терапии.
В хронической фазе доза гливека — 400 мг/день ежедневно, в фазе акселерации и бластного криза — 600—800 мг/день.
Гливек — ингибитор тирозинкиназы, механизм его действия заключается в блокировании активности белка р-210-bcr/abl-тирозинкиназы, играющей ключевую роль в патогенезе ХМЛ.
При назначении гливека в качестве первой линии терапии частота полных цитогенетических ответов через 12 мес лечения составляет 75—95%, в фазе акселерации — 24—17%, в фазе бластного криза - 16-7%.

Гидроксимочевина (гидреа, литалир) может назначаться в качестве первой линии терапии практически у всех больных для уменьшения массы опухоли на период обследования и решения вопроса о дальнейшей тактике лечения.
Доза гидреа определяется с учетом количества лейкоцитов и веса больного. При лейкоцитозе более 100х10*9/л — 50 мг/кг/день, в дальнейшем при снижении количества лейкоцитов дозу уменьшают: при лейкоцитозе (40-100)х10*9/л — 40 мг/кг/день, (20-40)х10*9/л - 30 мг/кг/день, (5-20)х10*9/л - 20 мг/кг/день.

Реаферон-а (Интрон А, Роферон А, Реаферон).
Применение реаферона позволяет увеличить сроки выживаемости по сравнению с химиотерапией (гидреа, бусульфан).
Оптимальная доза 5 млн/м2/день.
Для группы низкого риска 10-летняя выживаемость больных с полным цитогенетическим ответом составляет 100%, с большим цитогенетическим ответом — 76—78%, для остальных — 45—48%.

Бусульфан — в связи с появлением более эффективных для терапии ХМЛ препаратов, применение бусульфана в настоящее время ограничено. Необходимо отметить, что применение бусульфана в качестве первой линии терапии значительно ухудшает результаты трансплантации костного мозга.

Для терапии резистентных к гливеку пациентов в настоящее время используются и проходят стадию клинических исследований антитирозинкиназные препараты нового поколения дазатиниб и нилотиниб, по своей эффективности превышающие гливек.

Критерии гематологической ремиссии (оценивается по количеству лейкоцитов в периферической крови и выраженности спленомегалии): полная — лейкоциты 20х10*9/л, стойкая спленомегалия.

Критерии цитогенетического ответа (определяется по проценту выявляемых Ph-позитивных клеток в костном мозге): полный — Ph-позитивные клетки отсутствуют; большой — Ph—позитивные клетки 95%.

Прогноз.
Средняя продолжительность жизни пациентов в хронической фазе на фоне стандартной терапии составляет 5—7 лет и зависит от чувствительности к реаферону.

Трансплантация костного мозга позволяет излечить 50—60% больных, эффективность транслантации зависит от фазы заболевания.
Отдаленных результатов на терапии гливеком пока нет.


Что такое хронический миелолейкоз?


Мазок крови пациента с хроническим миелолейкозом

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — злокачественное новообразование кроветворной ткани, сопровождающееся прогрессирующей пролиферацией незрелых гранулоцитов. Заболевание изначально обладает вялотекущим характером, постепенно перетекая в стадию обострения с выраженной симптоматикой и образованием системных нарушений. Является одной из самых опасных и инвалидизирующих болезней.

ХМЛ — первое онкологическое заболевание, у которого определена связь между развитием канцерогенеза и мутацией в гене. Характерная аномалия основана на транслокации 9-й и 22-й хромосом, то есть участки данных хромосом меняются местами, образуя аберрантную хромосому. Выявлена мутировавшая хромосома исследователями из Филадельфии, поэтому она получила название филадельфийская или Ph-хромосома.

Причины развития


Негативное воздействие на кроветворение оказывают ядохимикаты

Заболевание известно науке с 1811 года, но до сих пор факторы, провоцирующие мутацию в гене, определить не удалось. Существует ряд причин, способствующих развитию патологии:

  • радиоактивное облучение, в том числе при лучевой терапии;
  • химиотерапия иных онкологических заболеваний;
  • ряд генетических заболеваний, характеризующихся хромосомной аномалией (например, синдром Дауна);
  • взаимодействие с химическими соединениями (нефтепродукты, пестициды).

Патогенез хронического миелолейкоза


Патогенез хронического миелолейкоза

Гибридный ген BCR-ABL 1, образованный в результате транслокации хромосом, продуцирует синтез белка BCR-ABL. Данный белок представляет собой тирозинкиназу, которая в норме способствует передаче сигнальных импульсов для роста клетки. Созданная путём мутации тирозинкиназа становится активным фактором пролиферации клеток, они начинают делиться и распространяться уже независимо от факторов роста. Происходит процесс создания клонов мутировавшей клетки.

Бесконтрольное деление сопровождается нарушением апоптоза — запрограммированной гибели клеток. Также гибридная тирозинкиназа подавляет естественные функции восстановления в молекулах ДНК, создавая предпосылки для последующих мутаций, что усугубляет патологический процесс.

Размножающиеся клетки являются незрелыми, бластными предшественниками полноценных элементов крови. Постепенно бластные клетки вытесняют функциональные эритроциты, тромбоциты и лейкоциты. Добавляются нарушения и в других хромосомах, что запускает ускоренный процесс разрушения организма в целом.

Стадии хронического миелолейкоза


Бластный криз — одна из стадий миелолейкоза

  1. Хроническая — 30% бластных клеток. Стадия характеризуется агрессивным характером мутировавших клеток, состояние пациента резко ухудшается. Дополнительные аномалии как в гене BCR-ABL, так и в геноме в целом, провоцируют цепь патологических реакций, которые уже практически не поддаются лечению. На этом этапе могут поражаться ткани внутренних органов, кожные покровы и слизистые оболочки, миелоидные клетки преобразовываются в саркому.

Симптомы и признаки


Признаки ХМЛ становятся заметны ближе к прогрессирующей стадии.

  • Симптомы опухолевой интоксикации: снижение массы тела, быстрая утомляемость, волнообразное повышение температуры, кожный зуд, тошнота, суставные боли.
  • Симптомы опухолевой пролиферации — увеличение селезёнки и печени, боль в левом подреберье, поражение кожных покровов.
  • Анемический синдром — головокружение, выраженная бледность, учащённое сердцебиение, чувство нехватки воздуха.
  • Геморрагический синдром — склонность к кровоточивости слизистых оболочек, сыпь в виде красных точек, длительное кровотечение при незначительных порезах.

Диагностика заболевания


Один из методов диагностики заболевания — рентгенологический

Диагностика ХМЛ включает:

  • Первичный осмотр пациента с изучением анамнеза, жалоб, а также исследование при помощи пальпации размеров селезёнки и печени.
  • Общий анализ крови выявляет число и характеристики форменных элементов крови.
  • Биохимический анализ проводится для определения уровня билирубина, электролитов, глюкозы, ЛДГ, АСТ, АЛТ.
  • Гистологическое исследование костного мозга определяет скопления бластных клеток.
  • Цитогенетический анализ выявляет транслокацию хромосом.
  • На 3-й стадии проводится иммунофенотипирование для идентификации бластных клеток.
  • Метод генного секвенирования применяется для выявления генных мутаций.
  • Проводится УЗИ внутренних органов, в первую очередь селезёнки и печени.
  • Дополнительно назначают рентгенографию органов грудной клетки, ЭКГ, эхокардиографию, ИФА на маркеры различных заболеваний, коагулограмму и другие исследования.

Лечение


Основа лечения — ингибиторы тирозинкиназы

Выбор препарата и доза определяются в зависимости от стадии ХМЛ и риска побочных эффектов. Обычно лечение начинается с приёма иматиниба в дозировке 400 мг/день при начальной стадии, 600 мг/день при последующих стадиях, затем дозу могут увеличивать или снижать. Различные аберрации в генах обусловливают низкую чувствительность к препаратам, поэтому пациенту могут менять одни ингибиторы на другие.


Трансплантация костного мозга

Если терапия не оказывает действия, рекомендуется аллогенная трансплантация костного мозга. Новые стволовые клетки могут выработать здоровые элементы кровеносной системы. Но операция сопряжена с рядом высоких рисков.

Терапия препаратами интерферона назначается обычно в 1-й стадии ХМЛ, так как не обладает эффективностью при последующих.

Для уменьшения массы опухоли и при отсутствии результата в лечении ингибиторами проводится химиотерапия. В стадии бластного криза используется полихимиотерапия аналогично лечению острого лейкоза.

Лучевая терапия может быть назначена в случае выраженной спленомегалии. При риске разрыва селезёнки проводят спленэктомию.

Профилактика и прогноз


Прогноз заболевания определяет врач

Причина образования ХМЛ не установлена, поэтому профилактикой являются меры по избеганию контактов с канцерогенными веществами, воздействия радиоактивного облучения.

Прогноз определяется стадией и тяжестью болезни. Одна из прогностических моделей (Kantarjian H.M.) включает факторы:

  • преклонный возраст пациента при постановке диагноза;
  • концентрация бластных клеток в крови ≥ 3%, в костном мозге ≥ 5%;
  • концентрация базофилов ≥ 7%;
  • концентрация тромбоцитов ≥ 700*10 9/л;
  • выраженная спленомегалия.


В центре обсуждения были актуальные вопросы разработки и внедрения новых методов диагностики и лечения заболеваний системы крови у взрослых и детей, основанных на доказательной и объективной оценке эффективности терапии в долгосрочной перспективе и базирующихся на данных российских и международных клинических исследований, фундаментальных научных исследований и прикладных работ.


Конгресс проводился под эгидой Министерства здравоохранения Российской Федерации. В его работе приняли участие около 1500 специалистов из разных городов России. В ходе мероприятия прошли лекции, семинары, пленарные и секционные заседания и экспертные советы по наиболее приоритетным и перспективным направлениям онкогематологии.

Доступность современной лекарственной терапии


Хронический миелолейкоз долгое время считался фатальным заболеванием, но с появлением ИТК первого поколения, а потом и ИТК второго поколения прогнозы для пациентов кардинально изменились: теперь при своевременной терапии это заболевание считается хроническим или даже потенциально излечимым. В значительном количестве клинических случаев применение ИТК второго поколения может приводить к стойкой ремиссии, а через два-три года после достижения ремиссии терапия и вовсе может быть отменена.


Национальные и международные рекомендации


В соответствии с этими рекомендациями основанием перевода пациентов с лечения ИТК первого поколения на ИТК второго поколения являются либо неудача терапии ИТК первого поколения в контрольные временные точки (это 3, 6, 12, 18 месяцев), либо её непереносимость. Таким пациентам продолжение терапии ИТК первого поколения с клинической точки зрения неоправданно, поэтому в соответствии с международными и российскими рекомендациями данные пациенты по жизненным показаниям нуждаются в переводе на ИТК второго поколения.

Но на практике это реализуется не всегда. По данным Всероссийского регистра ХМЛ на январь 2016 года, из 6635 больных 5375 получают терапию ИТК первого поколения, т. е. на вторую линию терапии ХМЛ переведено лишь 12% больных, при том что смена терапии показана гораздо большему количеству больных (не менее 25–30%), в настоящее время получающих ИТК первого поколения.

Статус стандарта терапии


На сегодняшний день за ИТК первого поколения закрепился статус стандарта терапии ХМЛ, поэтому на федеральном уровне пациенты с ХМЛ обеспечиваются ИТК первого поколения. Но наличие в арсенале врачей более современных и более эффективных средств, какими являются ИТК второго поколения, зачастую не учитывается, поэтому обеспечение пациентов такими препаратами за счёт государственного бюджета во многих случаях представляет определённую проблему. Но, по мнению А. Ю. Куликова, доктора экономических наук, профессора кафедры организации лекарственного обеспечения и фармакоэкономики Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, если рассматривать затраты на лечение таких пациентов в долгосрочной перспективе с позиции соотношения затраты – эффективность, то предоставление им ИТК второго поколения является более предпочтительным.


Таким образом, в отношении тех пациентов с ХМЛ, которым клинически показана смена терапии ИТК первого поколения на ИТК второго поколения, ведущие эксперты подчеркнули необходимость принятия решения об обеспечении пациентов ингибиторами тирозинкиназ второго поколения на федеральном уровне, потому что для этого есть как клинические, так и фармакоэкономические обоснования.

Дж. Х. Липтон * , Д. Л. Форрест " , С. Гамбакорти-Пассэрини § , П. Лоневиль £ , Б. Лебер ‡ , Р. Тернер † (члены консенсусной группы)

Recommendations for the Management of Imatinib-resistant/Intolerant Chronic Myeloid Leukemia (CML) Patients with the Kinase Inhibitor, Sprycel® (Dasatinib)
J.H. Lipton * , D.L. Forrest " , C. Gambacorti-Passerini § , P. Laneuville £ , B. Leber ‡ , and R. Turner † (Consensus Group Members)


    * Группа хронического миелолейкоза, Отделение аллогенной трансплантации крови и костного мозга, Университетская сеть здравоохранения, Больница Принцесс Маргарет и Университет Торонто, Торонто, Онтарио
    " Центр здравоохранения Гордон Лесли Даймонд, Отдел гематологии, Ванкувер, Британская Колумбия
    § Председатель канадских исследований, Еврейская больница общего профиля, Отдел онкологии и Университет МакГилл, Монреаль, Квебек
    £ Старший врач отдела гематологии, Департамент терапии больнице королевы Виктории, Монреаль, Президент канадской гематологической ассоциации
    ‡ Второй профессор, Руководитель отдела медицинской гематологии, Программа по лейкозам университета Макмастер/Гамильтон, Онкологический центр Юравински
    † Старший специалист, Институт Кросс-Канцер, Больница университета Альберты.

Адрес автора для переписки: Джефри Липтон (председатель консенсусной группы) Адрес электронной почты: Jeff.Lipton@uhh.on.ca

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) представляет собой злокачественное миелопролиферативное заболевание кроветворных стволовых клеток [1]. В типичном случае заболевание характеризуется неконтролируемым ростом миелоидных клеток в периферической крови и костном мозге [1]. В Канаде в 2001 году диагноз ХМЛ был поставлен 457 больным, а в 2003 году было отмечено 146 летальных исходов [2]. В настоящее время варианты прицельной (направленной) медикаментозной терапии ХМЛ в Канаде ограничены - для нее имеются только два препарата - дазатиниб и иматиниб. Дазатиниб был недавно разрешен в Канаде для лечения больных ХМЛ с резистентностью к иматинибу или его непереносимостью на всех фазах заболевания, что дает второй вариант направленной лекарственной терапии. Кроме того, клинические исследования фазы II показали, что у больных хроническим миелолейкозом c резистентностью или непереносимостью иматиниба (ХФ-ХМЛ) уровни ответа на лечение по критерию "большого цитогенетического ответа" (БЦО= MCR) были несколько более высокими и более продолжительными при приеме дазатиниба, по сравнению с приемом иматиниба [3] в дозе 800 мг. В работе описаны существующие в настоящее время в Канаде варианты лечения/рекомендации по лечению больных дазатинибом, дозировки препарата, лечение побочных эффектов, а также меры предосторожности при его применении. Поскольку лечение ХМЛ это сложная область, консенсусная группа настойчиво рекомендует, чтобы больных, резистентных к иматинибу, и больных с его непереносимостью, лечили в центрах, имеющих опыт терапии ХМЛ, или же лечение проводили в контакте с такими центрами. Настоящие рекомендации консенсусной группы предназначаются исключительно в качестве ориентира для терапии. Лечение ХМЛ должно быть индивидуализированным для каждого больного и ориентировано на схему мониторинга, описанную в предыдущих Канадских рекомендациях по лечению ХМЛ [4].

Варианты лечения

Варианты лечения ХМЛ в Канаде:

  • Прицельная (направленная) лекарственная терапия (ингибиторы киназы, дазатиниб и иматиниб)
  • Аллогенная трансплантация стволовых клеток (ТСК)
  • Биологическая терапия (Интерферон (ИФН) +/-цитарабин)
  • Химиотерапия (гидроксимочевина, бусульфан, цитарабин)
  • Инфузии донорских лимфоцитов при рецидиве после аллогенной ТСК
  • Клинические исследования новых агентов

Направленная лекарственная терапия представляет собой новую и наиболее эффективную форму лечения, направленную конкретно на подавление причины ХМЛ, а именно, BCR-ABL-тирозинкиназы. Иматиниб (Гливек®) представляет собой единственный ингибитор BCR-ABL, который используется для лечения ХМЛ в первой линии в Канаде. В настоящее время имеется также дазатиниб (СПРАЙСЕЛ®), показанный в качестве препарата второй линии при лечении больных ХМЛ в случае резистентности к предыдущему лечению, или его непереносимости, включая применение иматиниб мезилата [5].

Рекомендации по лечению ХМЛ в Канаде в настоящее время не отражают появления дазатиниба в качестве терапии второй линии. На сегодняшний день Канадская консенсусная группа по лечению ХМЛ (CCGM-CML) рекомендует, чтобы иматиниб использовался в качестве терапии первой линии в минимальных дозах 400 мг/день, 600 мг/день и 800 мг/день в хронической фазе (ХФ), фазе акселерации (ФА) и фазе бластного криза (БК) соответственно [4]. CCGM-CML решила, что мониторинг больных должен проводиться один раз в три месяца с помощью метода Q-RT-PCR или FISH, и любые решения по поводу изменения лечения должны основываться на достижении установленных критериев (таблица 1).

Таблица 1
Рекомендуемый мониторинг за больными хроническим миелолейкозом [4]

Ответ на лечение Продолжительность лечения
CHR: Полный гематологический ответ 3 месяца
MCR: Большой цитогенетический ответ 12 месяцев
CCR: Полный цитогенетический ответ 18 месяцев
MMR: Большой молекулярный ответ 24 месяца

Если указанные критерии не достигаются, CCGM-CML рекомендует, чтобы больному была проведена аллогенная трансплантация стволовых клеток (если такая возможность имеется), повышена доза иматиниба до 800 мг/день или рассмотрена возможность применения протокола, утвержденного комиссией лечебного учреждения по исследованиям [4]. Изменение лечения также рекомендуется, если у больного отмечается прогрессирование заболевания, что определяется переходом от ХФ к ФА/БК, отмечается цитогенетическая эволюция клеток с Филадельфийской хромосомой (Ph+ клетки), происходит потеря CCR, увеличение уровней транскрипта на >0,5 логарифма, или появление мутаций ABL [4]. Альтернативные схемы лечения могут включать ТСК, повышение дозы иматиниба до 800 мг/день, переход на ИФН +/-цитарабин, лечение гидроксимочевиной или бусульфаном или же включение в группу по применению протокола, утвержденного комиссией лечебного учреждения по исследованиям [4].

Консенсусная группа, состоявшая из шести ведущих врачей, специализирующихся на изучении ХМЛ, была сформирована для пересмотра существующих канадских рекомендаций по лечению ХМЛ, и включения данных по новому ингибитору киназы дазатинибу. Поскольку, дазатиниб можно использовать в качестве второй линии терапии, то существует явная необходимость внести ясность в вопросы по его применению в Канаде.

Дазатиниб показан для лечения ХМЛ у взрослых (стадии ХФ, ФА или БК) в случае развития резистентности к предыдущей терапии или ее непереносимости, включая применение иматиниб мезилата [5]. Резистентность к иматинибу стала серьезной клинической проблемой при лечении ХМЛ [6,7]. Резистентность к иматинибу может быть следствием клональной пролиферации лейкозных клеток, содержащих точечные мутации в домене ABL-киназы 10. Эти мутации приводят к аминокислотным заменам, подавляющим связывание иматиниба с ABL. Также было показано, что резистентность к иматинибу возникает за счет геномной амплификации гена BCR-ABL и потенциально за счет гипер/гипо-экспрессии некоторых транспортеров, отвечающих за транспорт препарата из клетки и в клетку [8,11]. Далее, при распространенном ХМЛ, резистентность к иматинибу наблюдалась за счет клональной прогрессии, связанной с появлением новых хромосомных аномалий в клетках с положительной Филадельфийской хромосомой [12].

Резистентность к иматинибу может носить первичный (исходный) характер, или же быть вторичной (т.е. приобретенной). Первичная резистентность определяется как отсутствие эффекта с самого начала лечения препаратом, в то время как вторичная резистентность представляет собой потерю эффекта после того, как на лечение был получен ответ [13]. В исследовании IRIS с иматинибом и исследовании START с дазатинибом была разработана классификация резистентности и описан подбор больных за счет определенных протоколом конечных результатов (таблица 2).

Таблица 2
Резистентность к иматинибу, определенная протоколом

Протокол Клиническое описание
Протокол IRIS Прогрессирование заболевания
Потеря CHR/MCR
Повышение содержания лейкоцитов
Протоколы с дазатинибом Повышение содержания лейкоцитов после начала применения иматиниба
Недостижение CHR после 3-6 месяцев лечения иматинибом
Потеря CHR в ходе лечения иматинибом
Недостижение цитогенетического ответа через 6 месяцев лечения иматиниба
Недостижение MCR после 12 месяцев лечения
Потеря MCR в ходе лечения иматинибом
Прогрессирование заболевания
Отсутствие ответа на иматиниб после, как минимум, 4 недель лечения в дозе >600 мг/день

Рекомендуемый профиль резистентного к иматинибу больного для потенциального лечения дазатинибом можно резюмировать следующим образом:

Хронический миелолейкоз, хроническая фаза:

  • CHR через 3 месяца
  • Любого цитогенетического ответа через 6 месяцев
  • MCR через 12 месяцев##

- По выбору: больные, получавшие лечение иматинибом и не достигшие сформулированных выше критериев при дозе 400 мг/день, и не переносящие иматиниб в дозе 800 мг/день

## Большинство больных в ХФ-ХМЛ с MCR в течение 12 месяцев достигают CCR длительностью до 18 месяцев.

- Молекулярный рецидив (персистирующее увеличение уровня транскрипта на величину ≥ 0,5 логарифма)

- Цитогенетический рецидив (изменение в классе клеток или увеличение содержания Ph+ клеток на величину ≥ 30%)

Хронический миелолейкоз, фаза акселерации/бластный криз (ФА/БК-ХМЛ):

- Отсутствие ответа после ≥ 4 недель лечения при дозе > 600 мг/день

- Недостижение CHR в ФА или CHR/ОПЛ (отсутствие признаков лейкоза) при БК через 3 месяца §§

§§ Вопрос о лечении дазатинибом следует рассмотреть при неполном ответе через 1 месяц при отсутствии дальнейшего улучшения.

- Молекулярный рецидив (персистирующее увеличение уровня транскрипта на величину ≥ 0,5 логарифма)

- Цитогенетический рецидив (изменение в классе клеток или увеличение содержания Ph+ клеток на величину ≥ 30%)

- Как и ранее, следует соблюдать рекомендации CCGM-CML по мониторингу лечения

- Несмотря на международные споры по достижению CCR или MMR в связи с общей выживаемостью, мы продолжаем рекомендовать проводить молекулярный мониторинг, чтобы более определенно оценить эти конечные точки при длительных сроках, поскольку тенденции на ранних этапах могут говорить о потере ответа.

Непереносимость иматиниба

Дазатиниб показан больным с непереносимостью иматиниба [5]. Непереносимость иматиниба в пятилетнем исследовании IRIS была продемонстрирована у ряда больных, прекративших лечение иматинибом в качестве терапии первой линии за счет побочных эффектов, отсутствия эффективности, прогрессировании болезни и других причин [13]. Определение непереносимости иматиниба, как критерия для включения больного в исследование START с дазатинибом (больные с ХФ-ХМЛ), включает: негематологическую токсичность ≥ 3 степени, или гематологическую токсичность 4 степени продолжительностью более 7 дней, или же любую негематологическую токсичность 2 степени, продолжительностью более 39 дней [5,13-15]. В исследованиях START с дасатинибом при ФА/БК/ЛБ-ХМЛ непереносимость иматиниба определяется как состояние, требующее снижения дозы иматиниба менее 400 мг/день, или прекращения применения иматиниба в связи с его токсичностью [5,16].

Побочные эффекты, связанные с иматинибом, являются, в основном, легкими или умеренными (1 и 2 степень) [13,17-19]. Обычные побочные эффекты включают задержку жидкости в организме, миелосупрессию, тошноту, рвоту, чувство усталости, судороги, головные боли, боли в суставах, сыпь и повышение ферментов АлАТ/АсАТ [13,17-19], причем кумулятивная негематологическая токсичность 3-4 степени отмечалась у 41% больных в хронической фазе заболевания [17]. Миелосупрессия 3-4 степени отмечается чаще у больных ХМЛ на более поздних стадиях 19.

Рекомендуемый профиль больного с непереносимостью иматиниба, для возможного назначения дазатиниба можно описать следующим образом:

  • Негематологическая токсичность ≥ 3 степени, не реагирующая на симптоматическое лечение или на коррекцию дозы до 300 мг.
  • Гематологическая токсичность 4 степени, продолжающаяся > 7 дней.
  • Продолжительная негематологическая токсичность 2 степени, с выраженной симптоматикой
  • Длительное снижение дозы до значений 70 лет чувствовали себя удовлетворительно при дозе 300 мг/день) или отмена препарата из-за токсичности (снижение дозы может варьировать, когда имеется возможность определять концентрации в сыворотке/плазме)
  • Следует придерживаться рекомендации CCGM-CML по мониторингу терапии

Подбор дозы дазатиниба

Результаты исследований I и II фазы показали, что азатиниб следует применять в дозе 70 мг два раза в день. Эта доза была повышена до 90 мг два раза в день у больных в ХФ и до 100 мг два раза в день у больных в ФА/БК по данным исследований START при плохом терапевтическом ответе. В исследованиях START при токсичности дазатиниба назначались более низкие дозы (50 мг и 40 мг два раза в день) [15-16,20-21]. Однако результаты недавних клинических исследований, проведенных в рамках фазы III показали, что эффективность дозы 100 мг один раз в день у больных в ХФ и 140 мг – у больных в ФА/БК аналогична, а токсичность меньше, по сравнению назначением препарата два раза в день, описанным в монографической публикации по препарату 23. В поддержку схем применения дазатиниба, использованных в фазе III, свидетельствует наблюдение, согласно которому среднесуточная доза у больных в ХФ относительно к исходной дозе составляла, приблизительно 100 мг/день [15]. Среднесуточная доза для больных ХМЛ на более поздней фазе была повышена и составляла 140 мг/день [16]. Кроме того, у больных, получавших препарат один раз в день отмечалась меньшая миелосупрессия, задержка жидкости в организме и желудочно-кишечные кровотечения по сравнению с больными, получавшими препарат два раза в день 23. Несмотря на показанное снижение побочных эффектов, для того, чтобы оценить продолжительность/устойчивость ответа при использовании указанных схем приема один раз в день потребуются более длительные сроки клинических наблюдений.

В других клинических исследованиях CHR и MCR наблюдались у больных в ХФ, принимавших дазатиниб один раз в день в дозах 15 мг/день и 50 мг/день соответственно [24]. CHR и MCR у больных в ФА отмечались при малых дозах, составлявших 35 мг два раза в день [24]. Кроме того, корректировка дозы в связи с побочными эффектами, такими как цитопения или кровотечение, могла эффективно достигаться за счет снижения дозы или временного перерыва в лечении [5,24].

Рекомендованная схема для больных ХМЛ, принимающих дазатиниб, резюмирована ниже:

  • 100 мг один раз в день у больных ХМЛ в хронической фазе заболевания
  • 140 мг один раз в день у больных в фазе акселерации или фазе бластного криза

Врач должен помнить, что при использовании схемы один раз в день, подавление BCR/ABL не будет непрерывным [25].

Лечение побочных эффектов дазатиниба

Применение дазатиниба, как и других ингибиторов тирозинкиназы, связано с рядом гематологических и негематологических побочных эффектов. Большинство эффектов, имеющих негематологический характер, носит легкий или умеренный характер – они включают головные боли, диарею, чувство усталости, одышку, кожные высыпание, астению, тошноту, выпот в плевральную полость и периферические отеки [5, 15-16, 20-21]. Наиболее частым гематологическим осложнением, наблюдаемом при применении дазатиниба, является миелосупрессия [5, 15-16, 20-21]. Однако большинство указанных выше осложнений, можно эффективно купировать за счет коррекции дозы, назначения сопутствующей терапии или иных действий.

Миелосупрессия является типичным и ожидаемым побочным эффектом у больных, принимающих дазатиниб, поскольку ген BCR-ABL главным образом отвечает за кроветворение у больных ХМЛ. Содержание Ph+-клеток повышается при прогрессировании ХМЛ, что объясняет повышение миелосупрессии у больных в ФА и БК. Миелосупрессия у больных, получающих дазатиниб, включает нейтропению, тромбоцитопению и анемию. Частота миелосупрессии по результатам исследования START и фазы III с дазатинибом приведена соответственно в таблицах 3а и 3б.

Таблица 3а
Исходная и связанная с приемом препарата распространенность милосупрессии 3-4 степени в исследованиях START с дазатинибом [15-16,20].


Фаза ХМЛ
Нейтропения исходно Нейтропения при лечении Анемия исходно Анемия
при лечении
Тромбоцитопения исходно Тромбоцитопения при лечении
Хроническая фаза, n = 387 Отсутствует* 47 Отсутствует 20 Отсутствует 47
Фаза акселерации, n = 174 18 91 89 99 45 97
Миелоидный-бластный криз, n = 109 18 64 16 25 43 64
Лимфоидный-бластный криз, n = 48 48 81 4 50 67 88

*Исходные данные по миелосупрессии для исследования START отсутствуют.

Монографическая публикация о препарате СПРАЙСЕЛ® была написана до опубликования клинических данных III фазы (прием дазатиниба 1 раз в день).

Таблица 3б
Исходная и связанная с приемом препарата распространенность миелосупрессии 3-4 степени в клинических исследованиях дазатиниба (фаза III) 23.

Мелосупрессию, связанную с лечением дазатинибом, можно эффективно купировать за счет коррекции доз дазатиниба [5]. Кроме того, новые клинические данные, полученные в фазе III, показали, что начало лечения дазатинибом по схеме один раз в день (100 мг/день) в отличие от схемы два раза в день (общая суточная доза 100 мг/день) приводит к меньшему числу случаев миелосупрессии у больных в ХФ [22].

Данные по коррекции дозы, специфически относящиеся к гематологической токсичности, как это следовало из клинических исследований фазы III, резюмированы в таблицах 4а и 4б.

Таблица 4а
Изменения дозы дазатиниба при гематологической токсичности при ХФ-ХМЛ [26].

Читайте также: