Химиотерапия саркомы у детей

Медицинский эксперт статьи

Стратегия лечения опухолей у детей и взрослых различна, что связано с несколькими моментами:

проведение органосохраняющих операций у детей сопряжено с большими трудностями технического характера вследствие анатомических и функциональных особенностей;
применение лучевой терапии у детей раннего возраста может привести к серьёзным осложнениям (например, к нарушению роста отдельных органов и организма в целом), более выраженным, чем у взрослых;
в детской онкологии отработаны более жёсткие схемы высокодозной химиотерапии. включающие многокомпонентные режимы (проведение подобного химиотерапевтического лечения у взрослых зачастую невозможно в связи с худшей переносимостью);
долговременные эффекты всех видов терапии у детей социально более значимы в связи с потенциально большей продолжительностью жизни по сравнению со взрослыми.

Перечисленные различия определяют необходимость тщательно выбирать тактику лечения с обязательным учётом индивидуальных особенностей ребёнка и потенциального риска отсроченных осложнений.

В связи с редкостью нерабдомиосаркомных опухолей мягких тканей их лечение следует проводить в рамках многоцентровых исследований, позволяющих получать достоверные результаты и на их основании оптимизировать методы лечения. В лечении данного вида опухолей должны принимать участие специалисты различного профиля: хирурги, химиотерапевты, радиологи. В связи с необходимостью проведения в ряде случаев калечащих операций целесообразно раннее включение в лечебный процесс ортопедов, реабилитологов и психологов, от которых в дальнейшем в немалой степени будет зависеть качество жизни пациента.

На хирургическом этапе лечения определяют возможность полного иссечения опухоли в пределах здоровых тканей. Это крайне важный прогностический фактор. Отсутствие остаточной опухоли означает благоприятный прогноз. При сохранении остаточной опухоли рассматривают необходимость и возможность повторной радикальной операции.

Роль химиотерапии при саркомах мягких тканей неоднозначна. По отношению к химиотерапии общепринято деление опухолей на чувствительные (PMC-подобные), умеренно чувствительные и нечувствительные. На основании этого деления построен ряд современных программ лечения сарком мягких тканей (CWS, SIOP). К чувствительным в плане химиотерапии опухолям относят рабдомиосаркому, внекостную саркому Юинга, периферические нейроэктодермальные опухоли, синовиальную саркому. К умеренно чувствительным относят злокачественную фиброцитарную гистиоцитому, лейомиосаркому, злокачественные опухоли сосудов, альвеолярную саркому мягких тканей и липосаркому. Нечувствительны к химиотерапии фибросаркома (за исключением врождённой) и нейрофибросаркома (злокачественная шваннома).

За исключением рабдомиосаркомы и синовиальной саркомы, в крупных проспективных исследованиях при использовании адъювантной химиотерапии у детей с саркомами мягких тканей улучшения результатов лечения (общая и бессобытийная выживаемость) не было.

Базовыми препаратами, используемыми при лечении сарком мягких тканей. уже долгое время остаются винкристин, дактиномицин, циклофосфамид и доксорубицин (схема VACA). В ряде исследований показана большая эффективность ифосфамида по сравнению с циклофосфамидом. В связи с неудовлетворительными на сегодняшний день результатами лечения при неполном удалении опухоли ведётся поиск новых препаратов, более эффективных комбинаций и схем химиотерапии.

Роль лучевой терапии в лечении сарком мягких тканей заключена в обеспечении локального контроля опухоли. Дозы облучения в различных протоколах варьируют от 32 до 60 Гр. По данным некоторых исследователей, совместное использование хирургического и лучевого лечения позволяет добиться адекватного локального контроля у 80% пациентов. В некоторых клиниках активно внедряют альтернативные методы лучевого воздействия - брахитерапию и интраоперационное облучение пучком электронов. Предоперационное облучение опухоли, показавшее хорошие результаты у взрослых, в детской онкологии применяют реже.

При местном рецидиве заболевания пытаются иссечь опухоль повторно. В этих случаях эффективна неадъювантная химиотерапия, в том числе у детей младшей возрастной группы с фибросаркомой и гемангиоперицитомой. Среди всех сарком мягких тканей названные опухоли, а также дерматофибросаркома и злокачественная фиброцитарная гистиоцитома, отличаются менее агрессивным течением и редко метастазируют. Их излечение зачастую возможно путём хирургического удаления.

При не полностью удалённой альвеолярной саркоме мягких тканей проведение химиотерапии малоэффективно.

Десмопластическая опухоль из мелких круглых клеток - опухоль неизвестного гистогенеза - обычно локализована в брюшной полости и малом тазу, что делает затруднительным её полное удаление. В этом случае тактика основана на комплексном использовании хирургического, лучевого и химиотерапевтического лечения.

Лечение при светлоклеточной саркоме мягких тканей преимущественно хирургическое с возможным облучением при остаточной опухоли. Попытки использовать химиотерапию в данном случае оказались неэффективными.

При таких крайне злокачественных опухолях, как ангиосаркома и лимфангиосаркома, прогноз определяется возможностью их полного удаления. Есть сообщение об успешном применении при этом виде опухоли паклитаксела.

Гемангиоэндотелиома, по злокачественности занимающая промежуточное положение между гемангиомой и гемангиосаркомой, у детей наиболее часто локализована в печени. Она может расти бессимптомно и даже спонтанно регрессировать. Иногда эту опухоль сопровождает развитие коагулопатии потребления (синдром Казабаха-Меррита). В этом случае необходима активная хирургическая тактика. Есть сообщения об успешном использовании химиотерапии (винкристин, дактиномицин, циклофосфамид) и интерферона альфа-2а. При отсутствии эффекта показана трансплантация печени.

Особого внимания заслуживает лечебная тактика при внекостной остеосаркоме. Эффективность химиотерапии при этом виде опухоли остаётся малоизученной. Однако, согласно мнению некоторых авторов, лечение этого новообразования необходимо осуществлять по принципам, разработанным для терапии сарком мягких тканей.

При невозможности полного иссечения опухоли или при наличии метастазов обязательно проводят лучевую и химиотерапию. Общая четырёхлетняя выживаемость при использовании схемы VACA составляет приблизительно 30%, безрецидивная - 11%. Хирургическое лечение солитарных метастазов показано при их локализации в лёгких. В настоящее время проводят настойчивые попытки повышения эффективности лечения в этой группе пациентов путём интенсификации химиотерапии и использования новых схем с включением ифосфамида и доксорубицина.

Нерешённая проблема - терапия рецидивов сарком мягких тканей. При построении тактики лечения учитывают предыдущую терапию, локализацию процесса и состояние больного. Излечение возможно в небольшом числе случаев при проведении полного иссечения опухоли и её метастазов. Эффективность лучевой и химиотерапии при рецидивах не выяснена и требует оценки в рандомизированных многоцентровых исследованиях.

Прогноз при саркомах мягких тканей зависит от гистологического типа, полноты хирургической резекции, наличия или отсутствия метастазов, возраста больного, а также от ряда факторов, специфичных для той или иной опухоли. При фибросаркоме и гемангиоперицитоме прогноз значительно лучше у пациентов младшего возраста. При нейрофибросаркоме и липосаркоме прогноз определяет полнота иссечения. При лейомиосаркоме прогноз хуже, если опухоль развивается в пределах желудочно-кишечного тракта. Распространённость процесса, объём остаточной опухоли и степень злокачественности - решающие прогностические факторы при опухолях сосудов (гемангиоэндотелиома, ангиосаркома, лимфосаркома). Наличие метастазов - крайне неблагоприятный прогностический фактор при любом новообразовании. Поздние метастазы, значительно ухудшающие прогноз, характерны для альвеолярной саркомы и меланомы мягких тканей.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]

Саркомами называют опухоли, которые развиваются из клеток предшественниц соединительной ткани — мезодермы. Как и рак, они представляют собой злокачественные новообразования, но с той разницей, что источником раковой опухоли является эпителий, выстилающий внутренние органы и тело человека. Поэтому эти опухоли имеют привязку к конкретному органу, например, рак предстательной железы, рак молочной железы и др. Саркомы же развиваются из соединительной ткани и могут возникнуть в любом органе, где есть такие клетки, то есть фактически везде.

Виды сарком мягких тканей
Стадии развития
Факторы риска
Симптомы саркомы мягких тканей
Диагностика саркомы мягких тканей
Лечение саркомы мягких тканей
Прогноз выживаемости при саркоме мягких тканей

Виды сарком мягких тканей

Саркома мягких тканей — это собирательный термин, который объединяет большое количество злокачественных опухолей, среди которых наиболее часто встречаются следующие:

Лейомиосаркома — опухоль из гладкомышечных клеток.
Рабдомиосаркома — опухоль из поперечно-полосатой мускулатуры.
Липосаркома — злокачественная опухоль из жировой ткани.
Ангиосаркома — злокачественное новообразование, произрастающее из ткани кровеносных сосудов.
Фибросаркома — опухоль из фиброзной ткани.

Также саркомы мягких тканей принято разделять по степени злокачественности. Низкозлокачественные новообразования редко метастазируют, но склонны к упорному рецидивированию. Высокозлокачественные опухоли склонны давать метастазы гематогенным путем (с током крови), лимфатические узлы поражаются реже.

Стадии развития

Стадия саркомы мягких тканей определяется степенью злокачественности опухоли, ее размером и наличием метастазов.

К 1 А стадии относят новообразования низкой степени злокачественности, размером менее 5 см, без метастазов в регионарных лимфатических узлы и отдаленных органах.
1 В стадия — опухоли низкой степени злокачественности, более 5 см без метастазов.
2А стадия — новообразования средней степени злокачественности, менее 5 см без метастазов.
2В стадия — новообразования средней степени злокачественности, более 5 см в наибольшем измерении, без метастазов.
3А стадия — саркомы высокой степени злокачественности, менее 5 см без поражения лимфатических узлов и внутренних органов.
3В стадия — саркомы высокой степени злокачественности, более 5 см без метастазов.
4 стадия — саркома любой степени злокачественности, любого размера при наличии поражения лимфатических узлов или метастазов во внутренних органах.

Факторы риска

В большинстве случаев, саркомы мягких тканей развиваются спонтанно, т. е. без видимых причин. Однако есть определенные обстоятельства, которые увеличивают вероятность развития данного заболевания:

Воздействие химических канцерогенов, в частности гербицидов, хрорфенолов.
Генетическая предрасположенность — нейрофиброматоз, синдром Ли-Фраумени, синдром Гарднера.
Воздействие ионизирующего излучения, например, прохождение лучевой терапии.
Иммунодефицитные состояния — иммуносупрессия после трансплантации органов, прохождение химиотерапии, СПИД.
Некоторые виды сарком мягких тканей могут развиваться на фоне лимфостаза конечности.

Симптомы саркомы мягких тканей

На начальных этапах, саркома мягких тканей проявляется как безболезненная опухоль, которая медленно увеличивается в размерах. Может иметь капсулу, которая, впрочем, не мешает метастазированию. Также опухоль может иметь инфильтративный рост, в этом случае определить ее края проблематично.

При дальнейшем росте, симптоматика будет зависеть от локализации опухоли. Например, при саркомах матки будут кровотечения, при поверхностной локализации опухоль вызывает отечность и боли, при этом нарушается функция пораженного органа, например, руки или ноги.

Диагностика саркомы мягких тканей

В рамках диагностики саркомы мягких тканей проводится физикальное обследование, используются методы медицинской визуализации с последующим проведением биопсии и морфологического исследования полученного материала.

Обязательно проводится КТ или МРТ пораженной области. Во-первых, исследование помогает обнаружить опухоль, а во-вторых проконтролировать радикальность излечения.

Для постановки диагноза обязательно проводится морфологическое исследование фрагмента опухоли. Чтобы его получить, выполняют трепанбиопсию с помощью специальной толстой иглы под контролем УЗИ, или инцизионную биопсию, которая подразумевает хирургическое иссечение фрагмента новообразования. В ряде случаев, для уточнения типа саркомы необходимо более детальное исследование, тогда проводят иммуногистохимические и молекулярно-генетические анализы.

Для того чтобы установить степень распространения опухоли, проводят КТ грудной клетки, брюшной полости, а также ультразвуковое исследование лимфатических узлов.

Лечение саркомы мягких тканей

Выбор метода лечения саркомы определяется степенью ее злокачественности, местом расположения и наличием метастазов. Для лечения низкозлокачественных опухолей, лечение преимущественно хирургическое, в остальных случаях используются комбинированные методы, включающие облучение и химиотерапию.

При хирургическом лечении сарком используются следующие виды операций:

Широкая местная резекция. Таким способом удаляются низкозлокачественные небольшие новообразования, располагающиеся в коже и подкожной клетчатке.
Широкое иссечение. При таком вмешательстве саркома удаляется в пределах анатомической зоны, отступая от края новообразования не менее чем на 4-6 см.
Радикальная органосохраняющая операция. При таком объеме вмешательства удаляется опухоль совместно с мышечными фасциями и неизмененными мышцами, которые отсекаются в месте их прикрепления. При вовлечении в процесс кровеносных сосудов, нервных стволов и костей, производят их резекцию с одномоментной пластикой кожным или кожно-мышечным лоскутом.
Ампутации или экзартикуляции — удаление конечности или ее вычленение по линии суставной щели. Такие вмешательства проводятся при обширных местно-распространенных высокозлокачественных процессах с вовлечением магистральных кровеносных и нервных стволов на большом протяжении, а также костных структур и мышц.

Во время операции обязательно проводится интраоперационное срочное гистологическое исследование. При наличии злокачественных клеток в краях отсечения и при потенциальной возможности радикального удаления опухоли, выполняют реоперацию.

Лучевая терапия применяется в рамках комбинированного лечения в предоперационном и/или послеоперационном этапе. В первом случае преследуется цель — уменьшение размера саркомы и создание условий для проведения радикального вмешательства. Во втором — уничтожение оставшихся злокачественных клеток. Чтобы воздействие на опухоль было равномерным, используются многопольные методики облучения.

Предоперационная лучевая терапия

При предоперационной ЛТ, границы полей облучения (ПО) должны выходить за размеры ткани опухоли минимум на 3-4 см. Если опухоль имеет большие размеры, производят облучение в пределах 10 см от ее края до достижения суммарной очаговой дозы 45-50Гр. Затем ПО сокращают до размеров новообразования.

Если опухоль располагается на конечности, есть вероятность развития остеолучевого некроза, мышечных контрактур и отеков. Чтобы этого избежать, рекомендуется облучать не более 2/3 окружности конечности, если это возможно. Минимальная толщина необлучаемых тканей в зоне предплечья составляет 2 см, на бедре 4 см, и на голени — 3 см.

Послеоперационная лучевая терапия

Послеоперационная лучевая терапия показана в следующих случаях:

Высокая степень злокачественности саркомы по данным гистологического исследования.
Нерадикально проведенная операция — наличие злокачественных клеток в краях отсечения при невозможности проведения реоперации.
Вскрытие капсулы саркомы во время хирургического вмешательства.

Послеоперационную ЛТ начинают выполнять не позднее, чем через 4 недели после окончания хирургического лечения.

Если предоперацинная ЛТ не выполнялась, поля облучения включают в себя следующие области:

Ложе опухоли.
Ткани, которые располагаются на расстоянии 2 см от удаленной опухоли.
Послеоперационный рубец.

Облучение проводят в суммарной очаговой дозе 60 Гр. Если была проведена нерадикальная операция, дозу увеличивают до 70 Гр. В аналогичном режиме проводят лучевую терапию при невозможности оперативного лечения.

Химиотерапия широко используется для лечения высокозлокачественных сарком мягких тканей. Как и при лучевой терапии, ее могут назначать на дооперационном и/или послеоперационном этапе. Неоадъювантная (предоперационная) ХТ призвана воздействовать на очаг опухоли, уничтожать микрометастазы и создать условия для органосохраняющего хирургического лечения. С этой целью проводят 2-3 курса химиотерапии с перерывом в 3-4 недели.

Послеоперационная ХТ может проводиться для уничтожения микрометастазов или уже визуализируемых метастазов. С этой целью выполняют 3-4 курса лечения. При химиотерапевтическом лечении сарком применяют различные комбинации следующих препаратов:

Доксорубицин.
Этопозид.
Винкристин.
Ифосфамид.
Дакарбазин.
Цисплатин и др.

Схема химиотерапии будет определяться морфологическим вариантом опухоли и ее чувствительностью к ранее проводимому лечению.

Прогноз выживаемости при саркоме мягких тканей

Прогноз выживаемости зависит от многих факторов:

Степень злокачественности саркомы. Наиболее благоприятное течение у низкозлокачественных сарком без метастазов во внутренних органах и лимфоузлах.
Размеры опухоли.
Возможность проведения радикального лечения.
Возраст больного. Наиболее благоприятные прогнозы у детей. У них полного выздоровления удается достичь в 60% случаев. Наименее благоприятные прогнозы у людей старше 60 лет.

При своевременном лечении начальных стадий низкозлокачественных сарком мягких тканей, удается достичь 5-летней выживаемости у половины больных. При 4 стадии процесса, этот показатель не превышает 10%.

Эффективных методов профилактики саркомы мягких тканей нет. Общие рекомендации являются стандартными — отказ от вредных привычек, ведение здорового образа жизни.

САРКОМЫ МЯГИХ ТКАНЕЙ (СМТ)

Саркомы мягких тканей у детей встречаются относительно редко. Приблизительно от 850 до 900 детей и подростков ежегодно диагностируется рабдомиосаркома (РМС) или одна из не-РМС сарком мягких тканей. Из них 350 случаев РМС. РМС является наиболее распространенной саркомой мягких тканей у детей в возрасте 14 лет и моложе, другие типа сарком чаще встречается у подростков и молодых людей. У младенцев также могут развиваться саркомы мягких тканей не рабодомиосаркомы, но их опухоли представляют собой особый набор гистологий, включая детскую фибросаркому и злокачественную гемангиоперицитому, не наблюдаемую у подростков.

Гетерогенная группа злокачественных новообразований (ЗН), которые первично возникают в мягких тканях и имеют преимущественно мезенхимальное происхождение. Третья по частоте группа солидных опухолей детского возраста (после опухолей ЦНС и нейробластомы). Чаще встречаются у мальчиков (м:ж 1,5:1).

Мягкие ткани тела соединяют, поддерживают и окружают другие части тела и органы. Мягкие ткани включают в себя следующее:

Жир.
Костно-хрящевая система
Фиброзная ткань.
Мышцы.
Нервы.
Сухожилия
Синовиальные ткани (ткани вокруг суставов).
Кровеносный сосуд.
Лимфатические сосуды.

Саркому мягких тканей можно найти в любом месте тела. У детей опухоли чаще всего образуются в руках, ногах, груди или животе.

Виды опухолей мягких тканей, которые встречаются чаще всего у детей это:

рабдомиосаркома (РМС) : 57%
семействоопухолей, родственных саркоме Юинга (внекостная саркома Юинга / периферические примитивные нейроэктодермальные опухоли): 10%
синовиальная саркома: 8 %
злокачественная периферическая шванома (злокачественная опухоль нервных оболочек): 4%
фиброматоз: 2%
недифференцированная саркома: 2%

Существует два основных гистологических варианта РМС - эмбриональный и альвеолярный. Другие гистологические типы включают веретенообразные и плеоморфные. ЭмбриональнаяРМС названа так из-за своего сходства с незрелой скелетной мышцей, составляет около 60% случаев РМС у пациентов в возрасте до 20 лет и имеет тенденцию развиваться в области головы и шеи, орбитах и области мочеполовой системы (включая мочевой пузырь и простату). Альвеолярная РМС, названная по своему сходству с нормальной паренхимой легкого, возникает преимущественно в области головы и шеи и конечностей. Гистологически РМС характеризуется экспрессией мышечно-специфических антигенов, таких как десмин и MyoD, и наличием эозинофильных рабдомиобластов при стандартном патологическом окрашивании.

Классификация Опухолей мягких тканей.

Наиболее частыми гистологическими вариантами у детей являются РМС (61%), ВСЮ и ПНЭО (8%), синовиальная саркома (СС) (7%), нейрофибросаркома (4%), фибросаркома (3%) и лейомиосаркома (2%). Действуюящая в настоящее время подклассификация РМС выделяет эмбриональный и альвеолярный типы

Симптоматика Опухолей мягких тканей.

Наиболее распространенным признаком саркомы мягких тканей в детском возрасте является безболезненный комок или припухлость в мягких тканях тела. Саркома может появляться в виде безболезненного комка под кожей, часто на руке, ноге, груди или животе. Сначала могут не быть никаких других признаков или симптомов. Поскольку саркома становится больше и давит на близлежащие органы, нервы, мышцы или кровеносные сосуды, это может вызвать признаки или симптомы, такие как боль или слабость.

Другие состояния могут вызывать те же признаки и симптомы. Разумеется, описанные здесь жалобы у ребёнка или подростка не всегда означают наличие мягкотканной саркомы или другой злокачественной опухоли. Проконсультируйтесь с врачом вашего ребенка, если у вашего ребенка есть какие-либо из этих проблем.

Клиническая картина и выраженность симптомов зависят, прежде всего, от локализации и протяженности опухоли и поэтому крайне разнообразны. Состояние пациентов с РМС- подобными опухолями в области головы/шеи (например, опухоль орбиты с изначально безболезненным экзофтальмом) может страдать незначительно, в то время как при параменингеальной локализации с внутричерепным прорастанием симптомы могут проявляться в виде боли, отека, обструкции носовых ходов и придаточных пазух, пареза черепно-мозговых нервов (III, IV, VI, VII) и рвоты. Пациенты с РМС-подобными опухолями в области мочеполового тракта могут жаловаться на боли в животе, гематурию, дизурию, запоры и увеличение мошонки. Опухоли конечностей проявляются в виде болезненной или индолентной припухлости.

Диагностика Опухолей мягких тканей.

МРТ с контрастным усилениме

Рентгенография органов грудной клетки

УЗИ органов брюшной полости, лимфатических узлов шеи

Рабдомиосаркома (РМС) — наиболее распространенный вид сарком мягких тканей у детей и составляет 7 % всех опухолей детского возраста.

Рабдомиосаркомы чаще поражают органы мочеполовой сферы (51,4%) и область головы и шеи (33%), реже — туловище и конечность (18%).

При гистологическом исследовании, согласно классификации ВОЗ, выявлены различные типы РМС: эмбриональный, включая ботриоидный (73 %), альвеолярный (9,3 %), смешанный (2%), Юинго-подобный (1,4%) и неклассифицируемый (14,3%).

С учетом возможности осуществления радикальной операции принято деление больных на клинические группы:

I группа — локализованная опухоль полностью удалена, без метастазов в регионарных лимфоузлах, что подтверждено гистологическим исследованием.

II группа: а) большая опухоль удалена с микроскопически выявляемыми ее остатками, без метастазов в регионарных лимфоузлах; Ь) большая опухоль удалена полностью или с микроскопическими признаками нерадикальной операции, имеются метастазы в удаленных регионарных лимфоузлах.

III группа — проведено частичное удаление или только биопсия опухоли с метастазами в регионарных лимфоузлах либо без них.

IV группа — имеются отдаленные метастазы при первичной диагностике заболевания.

Основные принципы комплексного лечения детей с рабдомиосаркомой определяются группой, к которой относится заболевание (табл. 11.7).

Таблица 11.7. Методы лечения рабдомиосарком в зависимости от клинической группы заболевания

Лечение

После выполнения первичного оперативного вмешательства всем больным назначается системная ПХТ по схеме VAC А:

Винкристин — 2 мг/м2 в/в струйно 1 раз в неделю 6 нед.
Доксорубицин (Адриамицин) — 30 мг/м2 в/в капельно в 1-й и 2-й дни.
Циклофосфамид (Циклофосфан) — 500 мг/м2 в/в капельно в 1-3-й день.
Дактиномицин — 15 мкг/кг в/в струйно в 1-5-й день.

Три последних препарата вводят с интервалом 4 нед.

Затем в клинических группах I-III этот курс повторяется. У больных IV группы и у детей, у которых первый курс оказался малоэффективным, циклофосфан заменяется на цисплатин 120 мг/м2, который вводится в/в капельно в 3-й день 1-й и 7-й недель лечения.

В дальнейшем противоопухолевая лекарственная терапия у больных клинических групп I и IIа состоит из 6 курсов химиотерапии с 3-недельным интервалом между ними по схеме VA:

Винкристин — 1,5 мг/м2 в/в струйно в 1-й день.
Дактиномицин — 15 мкг/кг в/в струйно в 1-5-й день.

У детей IIb и III групп проводится 2 курса по схеме VACA, а затем — 6 курсов химиотерапии по схеме VAC:

Винкристин — 1,5 мг/м2 в/в струйно в 1-й день.
Дактиномицин — 15 мкг/кг в/в струйно в 1-5-й день.
Циклофосфамид — 300-400 мг/м2 в/в струйно в 1-5-й день.

В IV клинической группе после 2 курсов по схеме VACA используется химиотерапия (XT) по схеме VECA (доксорубицин заменяется на этопозид 150 мг/м2, который вводится в/в капельно в 1-3-й день 1-й и 7-й недель).

Лечение длится 36 нед. для больных I и IIа групп и 56 нед. — в группах IIb, III и IV.

Больным с параменингеальными новообразованиями рекомендуется дополнительное интратекальное введение химиопрепаратов (8 раз в течение 16 нед.). В зависимости от возраста можно вводить различные дозы лекарств: метотрексат — 6, 8, 10 и 12 мг, цитозин-арабинозид — 10, 16, 24 и 30 мг (для детей в возрасте 1-2, 2-3, 3-7 лет и старше 7 лет соответственно).

В последние годы комплексная терапия РМС проводится на основании современных протоколов лечения данного вида опухоли, согласно которым больные разделяются на прогностические группы в зависимости от локализации и гистологического варианта опухоли, клинической и патологической стадии болезни (с учетом радикальности выполненного хирургического вмешательства).

В группу низкого риска включаются больные с I стадией болезни (pTIN0M0), благоприятным гистологическим вариантом, выполненной на первом этапе радикальной операцией. Для этой группы больных используется XT (от 2 до 4 курсов) по следующей схеме.

Винкристин — 1,5 мг/м2 (не более 2 мг на 1 введение) в/в струйно в 1,8, 15 и 22-й дни.
Дактиномицин — 1,5 мг/м2 (не более 2 мг на 1 введение) в/в капельно в 1-й и 22-й дни.

В группу среднего риска включаются больные со II и III стадиями заболевания (рТ-2N0M0), благоприятным гистологическим вариантом, без поражения регионарных лимфоузлов. Этим пациентам проводится химиотерапия по следующим схемам.

Винкристин — 1,5 мг/м2 (не более 2 мг на 1 введение) в/в струйно в 1,8 и 15-й дни.
Дактиномицин — 1,5 мг/м2 (не более 2 мг на 1 введение) в/в капельно в 1-й день.
Ифосфамид — 3 г/м2 в/в капельно в 1-3-й день на фоне месны.

Всего 8-10 курсов. Повторение цикла на 21-й день, считая от 1-го дня предыдущего цикла.

Всего 9 курсов. Повторение цикла на 21 -й день, считая от 1 -го дня предыдущего цикла.

Винкристин —1,5 мг/м2 (не более 2 мг на 1 введение) в/в струйно в 1, 8 и 15-й дни.
Дактиномицин — 1,5 мг/м2 (не более 2 мг на 1 введение) в/в капельно в 1-й день.
Циклофосфамид — 2,2 г/м2 в/в капельно в 1-й день на фоне месны.

Всего 10 курсов. Повторение цикла на 21-й день, считая от 1-го дня предыдущего цикла.

Больным рабдомиосаркомой параменингеальной локализации в группе среднего риска проводят
следующую XT.

Карбоплатин — 360 мг/м2 в/в капельно в 1-й день.
Винкристин — 1 мг/м2 (не более 2 мг на 1 введение) в/в струйно в 1-й и 8-й дни.
Циклофосфамид — 500 мг/м2 в/в капельно в 1-й и 8-й дни.
Доксорубицин — 20 мг/м2 в/в капельно во 2-й и 4-й дни.

Всего 8 курсов. Повторение цикла на 21-й день, считая от 1-го дня предыдущего цикла.

В группу высокого риска включаются больные со II и III стадиями заболевания, неблагоприятным гистологическим вариантом, поражением регионарных лимфоузлов. Для этой группы больных используется 9 альтернирующих курсов XT.

Винкристин — 1,5 мг/м2 (не более 2 мг на 1 введение) в/в струйно в 1-й день на 1-7, 10, 13, 16, 19, 22 и 25-й неделях.
Дактиномицин — 1,5 мг/м2 (не более 2 мг на 1 введение) в/в капельно в 1-й день на 1, 7, 16, 19 и 25-й неделях.
Ифосфамид — 3 г/м2 в/в капельно в 1-й и 2-й дни на фоне месны на 1,4, 7, 10, 13, 16, 19, 22 и 25-й неделях.
Доксорубицин — 40 мг/м2 в/в капельно в 1-й и 2-й дни на 4, 13 и 22-й неделях.

Карбоплатин — 500 мг/м2 в/в капельно 1-часовая инфузия в 1-й день на 4, 13 и 22-й неделях.
Эпирубицин — 150 мг/м2 в/в капельно 6-часовая инфузия в 1-й день на 4, 13 и 22-й неделях.
Этопозид — 150 мг/м2 в/в капельно 2-4-часовая инфузия в 1-3-й день на 7, 16 и 25-й неделях.
Винкристин — 1,5 мг/м2 (не более 2 мг на 1 введение) в/в струйно в 1-й день на 1-7, 10, 13, 16, 19, 22 и 25-й неделях.
Дактиномицин — 1,5 мг/м2 (не более 2 мг на 1 введение) в/в капельно в 1-й день на 1-й и 19-й неделях.
Ифосфамид — 3 г/м2 в/в капельно в 1-3-й день на фоне месны на 7, 10, 16 и 19-й неделях.
Ифосфамид — 3 г/м2 в/в капельно в 1 -й и 2-й дни на фоне месны на 1 -й и 25-й неделях.

Для лечения больных с IV стадией болезни (группа высокого риска) предлагается также следующая программа, состоящая из альтернирующих курсов XT по схемам:

1. Карбоплатин — 500 мг/м2 в/в капельно в 1-й день. Эпирубицин — 150 мг/м2 в/в капельно в 1-й день. Винкристин — 1,5 мг/м2 в/в струйно в 1-й и 8-й дни.

2. Ифосфамид — 3 г/м2 в/в капельно в 1-3-й день на фоне месны. Дактиномицин — 1,5 мг/м2 (не более 2 мг на 1 введение) в/в капельно в 1-й день. Винкристин — 1,5 мг/м2 в/в струйно в 1-й и 8-й дни.

3. Ифосфамид — 3 г/м2 в/в капельно в 1-3-й день на фоне месны.

Этопозид (Вепезид) — 200 мг/м2 в/в капельно в 1-3-й день. Винкристин — 1,5 мг/м2 в/в струйно в 1-й и 8-й дни.

У детей до 12 мес. дозы снижают на 50 %, затем, при хорошей переносимости, увеличивают на 25%.
После проведения первых 3 курсов химиотерапии по указанным выше схемам оценивают эффект: при сокращении опухоли более чем на 50% проводятся еще таких же 3 курсов химиотерапии с дальнейшим хирургическим вмешательством, послеоперационным облучением, и адъювантной химиотерапии теми же цитостатиками в прежнем режиме (6 курсов); в случае сокращения опухоли менее чем на 50% больного готовят к высокодозной химиотерапии с аутотрансплантацией костного мозга и/или периферических стволовых клеток (ПСК).

В последние годы в НИИ ДОГ ГУ РОНЦ применяется протокол для больных РМС высокой степени риска (пациенты с рецидивными, резистентными к проводимой терапии, первично-диссеминированными, неблагоприятного гистологического варианта опухолями). Для таких больных разработана методика интенсивной противоопухолевой терапии со сбором ПСК в отделении трансплантации костного мозга.

Проводится 8 курсов XT по следующей схеме.

Циклофосфамид — 400 мг/м2 в 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида в/в капельно 1-часовая инфузия в 1-5-й день.
Карбоплатин — 500 мг/м2 в 100-200 мл 0,9% раствора натрия хлорида в/в капельно 6-часовая инфузия в 4-й день.
Этопозид — 100 мг/м2 в 200-400 мл 0,9% раствора натрия хлорида в/в капельно 1-часовая инфузия в 1-5-й день (если концентрация этопозида более 0,4 мг/мл растворителя, необходимо увеличить объем инфузий).

Вначале проводится 2 курса XT. ПСК собирают в фазе восстановления гемопоэза после 1-го и, если необходимо, 2-го курсов XT по общепринятым стандартам. Мобилизация осуществляется с использованием гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).

Затем, как правило, проводится операция с последующей лучевой терапией и 6 курсами XT в тех же дозах и по той же схеме с реинфузией субтрансплантационных доз периферических стволовых клеток с целью уменьшить гематологическую токсичность. Собранные ранее ПСК переливают на следующий день (день 6+) после окончания терапии в/в струйно. Доза переливаемых ПСК колеблется от 0,3 до 0,5х10 6 .

CD34+/Kr в зависимости от количества ранее собранных клеток. После переливания периферические стволовые клетки могут назначаться колониестимулирующий фактор (КСФ), обычно Г-КСФ, в дозе 2-5 мкг/кг/сут.

Указанная выше методика может быть использована в медицинских учреждениях при наличии специализированных отделений высокодозной XT и трансплантации костного мозга.

Схема ДОРМС. В НИИ ДОГ с 2006 г. для лечения РМС среднего риска применяется протокол ДОРМС-2006.

Критерии включения в протокол следующие:

1) пациенты с неметастатической альвеолярной рабдомиосаркомой;
2) пациенты со стадиями II и III, клинической группы III, с эмбриональной РМС;
3) пациенты до 10 лет со стадией IV, клинической группы IV, с эмбриональной рабдомиосаркомой.

Лечение состоит из трех этапов: индукция, локальный контроль и консолидация. Индукция: схемы VAC (0,6 нед.), VTC (3,9 нед.).

Локальный контроль: операция на 12-й неделе после оценки эффекта.

Схемы VAC (12 нед.), VTC (21 нед.), VC (15, 18 нед.). Лучевая терапия с 13-й по 18-ю неделю.
Консолидация после оценки эффекта на 24-й неделе. Схемы VAC (24, 30 и 36-я недели), VTC (27, 33 и 39-я недели).

Винкристин — в/в струйно в 1,8 и 15-й дни.
Циклофосфамид — в/в капельно в 1-й день.
Дактиномицин — в/в струйно в 1-й день.

Дозы препаратов в схеме VAC

До 1 года: винкристин 0,025 мг/кг, дактиномицин 0,025 мг/кг, циклофосфамид 36 мг/кг.

1-3 года: винкристин 0,05 мг/кг, дактиномицин 0,045 мг/кг, циклофосфамид 73 мг/кг.

Старше 3 лет: винкристин 1,5 мг/м2, дактиномицин 0,045 мг/кг, циклофосфамид 2200 мг/м2.

Циклофосфамид вводится вместе с месной (Уромитексан) в соотношении 1:1.

Винкристин — в 1,8 и 15-й дни.
Топотекан — в 1-5-й день.
Циклофосфамид — в 1-5-й день.

Дозы препаратов в схеме VTC

Винкристин — те же.
Циклофосфамид — 250 мг/м2.
Топотекан — 0,75 мг/м2.

Лечение завершается на 39-й неделе. На 42-й неделе проводится оценка эффекта.

В связи с неудовлетворительной выживаемостью детей с РМС IV клинической группы, а также стремлением детских онкологов снизить токсичность противоопухолевого лечения исследуется эффективность применения при данной опухоли препаратов направленного действия, так называемых таргетных.

Так, начаты исследования эффективности иматиниба мезилата (Гливек). Его использование при рабдомиосаркоме основано на определении рецепторов Kit тирозинкиназы, поскольку иматиниб блокирует тирозинкиназу.

Еще одним эффективным при РМС таргетным препаратом может стать бевацизумаб, представляющий собой MICA к VEGFR, способное блокировать неоангиогенез в опухоли. Препарат показал активность при колоректальном раке (КРР) и раке молочной железы (РМЖ), клинические исследования его применения при рабдомиосаркоме продолжаются.

Помимо таргетных препаратов продолжается поиск новых эффективных при РМС цитостатиков. Одним из таких препаратов можно считать капецитабин (Кселода), который под действием тимидинфосфорилазы в клетках опухоли превращается в активный метаболит — 5-фторурацил.

Известно, что часть РМС несет рецепторы тимидинфосфорилазы, благодаря чему можно предположить эффективность капецитабина при рабдомиосаркоме, которая в настоящее время изучается в различных исследованиях. В случае наличия рецепторов дигидропиримидиндегидрогеназы активен 5-фторурацил. Таким образом, продолжается поиск новых более эффективных лекарств, активных в отношении РМС, и их комбинаций.

Читайте также: