Химические соединения способные вызвать злокачественные
Внешние факторы канцерогенеза многолики и обширны. Доказанные химические канцерогены – это около 400 соединений антропогенного и природного происхождения, вызывающие раковые опухоли. Негативное действие на клетки может быть прямым или опосредованным, медленным или быстрым, обратимым или необратимым, но исход один – злокачественное перерождение тканей разных органов и систем организма.
Химические вещества могут стать причиной опухолевого роста
Химические канцерогены
Любые соединения, провоцирующие прямо или опосредованно канцерогенные изменения в здоровых клеточных структурах живого организма, относятся к факторам, вызывающим злокачественные опухоли. Самым первым доказанным химическим канцерогеном стала обычная сажа в печных трубах (у лондонских трубочистов удалось резко снизить частоту рака мошонки после введения закона об обязательном и ежедневном принятии ванны по окончании работы). Сейчас имеется более 6 миллионов различных естественных и искусственно созданных химических соединений, из которых около 400 могут вызвать раковое перерождение. При этом следует понимать, что огромное количество веществ не исследованы с точки зрения возможного канцерогенеза.
Принцип воздействия на клеточные структуры
Химические канцерогены являются значимым фактором риска для 80% всех видов злокачественных опухолей. Выделяют следующие основные механизмы химического канцерогенеза:
- Генотоксический – прямое повреждение или мутация клеточного генетического кода;
- Опосредованный (негенотоксический) – вещество провоцирует внутриклеточные патологические изменения, способствующие возникновению рака.
В первом случае химические канцерогены сразу изменяют ДНК клеточных структур, запуская онкологический процесс, во втором – на начальном этапе в клетке происходят неонкогенные нарушения, но на их фоне возможна стимуляция злокачественного роста.
К важным закономерностям формирования раковой опухоли относятся:
- длительное и медленное влияние (с момента контакта с канцерогенным фактором до выявления опухоли может пройти большое количество времени – 5-20 лет);
- важная зависимость дозы вещества (чем сильнее каждое разовое воздействие, тем больше риск быстрого развития новообразования);
- отсутствие пороговой дозы (доказанные химические канцерогены в любых дозах и количествах вызывают рак);
- необратимость (даже после прекращения внешнего воздействия генотоксического фактора нет никаких гарантий, что через определенный промежуток времени не возникнет опухолевый рост).
Химические канцерогены убивают – отсрочено, медленно, но необратимо: понимая это, необходимо сделать все, чтобы предупредить контактирование с любым видом веществ, провоцирующих онкологию.
Классификация
В зависимости от опасности и значимости все химические вещества разделены на 4 группы:
- Доказанные химические канцерогены;
- Недоказанный фактор канцерогенеза для человека, но имеются факты возникновения рака у животных;
- Нет исследований на животных и людях, поэтому нельзя доказать отсутствие канцерогенности;
- Химическое вещество не вызывает рак.
Особо опасны соединения из 1 группы: именно с этими веществами недопустимо контактировать в быту и на рабочем месте.
Пыль бериллия способна быстро вызвать рак легких (через 3-4 года)
Химические канцерогены – какие виды рака вызывают
Важно знать и понимать, что могут сделать внешние факторы при длительном воздействии небольшими дозами, чтобы предотвратить риск для здоровья. Из наиболее опасных доказанных причин рака выделяют:
- ароматические углеводороды (бензпирен) – рак легких, кожи и мочевого пузыря;
- бензол – лейкоз (рак крови);
- нитрозосоединения (нитриты, нитраты) – рак желудка, пищевода, печени и головного мозга;
- тяжелые металлы (никель, ртуть, свинец, мышьяк, кадмий, бериллий, хром, кобальт) – рак кожи, легких, простаты и желудка;
- асбест – рак легких, органов желудочно-кишечного тракта;
- хлорвинил (газ, используемый для производства пластмасс) – стимулятор пластмассового канцерогенеза в легких, печени и крови;
- афлатоксин (продукт жизнедеятельности плесневого гриба) – рак печени;
- табак (в виде курения, жевания, вдыхания нюхательного порошка) – рак легких, пищевода, гортани, желудка, колоректальной области, почки, мочевого пузыря, цервикального канала.
Химические канцерогены, входящие в состав табачного дыма, вызывают 35% всех видов раковых опухолей. Человек сам создает условия для формирования опухолевого роста, продолжая использовать табак в повседневной жизни. Курение – это медленное и отсроченное самоубийство: когда придет время смертельной болезни, не надо спрашивать у врача, откуда взялась опухоль и кто виноват в возникновении заболевания.
Тесты по экологии человека
Вариант 1
1.Экология человека – это
а)комплексная наука, изучающая закономерности взаимодействия человека и окружающей его космопланетарной среды;
б)наука, изучающая закономерности воздействия на человека природных, социально-бытовых, производственных факторов, включая культуру, обычаи и религию;
в)наука, изучающая закономерности взаимодействия человека как биосоциального существа со сложным многокомпонентным окружающим миром, с динамичной, постоянно усложняющейся средой обитания, проблемы сохранения и укрепления здоровья.
2. Главным понятием экологии человека является
а) доход на душу населения;
б) здоровье каждого конкретного человека или популяции;
в) трудовые ресурсы;
3.Кто написал следующие строки:
«Как различаются все четыре деления света
И по четырем ветрам и по разным частям небосвода,
Так и наружность и цвет у людей различаются сильно,
а) в социологических исследованиях;
б) биологических исследованиях;
в) географических исследованиях.
а) невосприимчивость организма к различным болезням;
б) способность организма поддерживать постоянство внутренней среды;
в) реакция организма на стрессоры.
6.Способность организма отвечать развитием патологических метеотропных реакций определяется как
7. Клещевой энцефалит относится к
а) природно-очаговым болезням;
б) эндемическим болезням;
в) специфическим техногенным экопатологиям.
8. Социальные факторы
а) никак не воздействуют на тело человека;
б) могут вызывать определенные реакции в теле человека
а) протекает в три этапа: реакция тревоги, когда мобилизуются все силы организма; стадия устойчивости, при которой включаются механизмы долговременной адаптации; стадия истощения, при которой нарушаются адаптационные механизмы;
б) протекает в три этапа: стадия истощения, при которой нарушаются адаптационные механизмы; реакция тревоги, когда мобилизуются все силы организма; стадия устойчивости, при которой включаются механизмы долговременной адаптации;
в) протекает в два этапа: стадия устойчивости, при которой включаются механизмы долговременной адаптации; стадия истощения, при которой нарушаются адаптационные механизмы.
10. Потребности – это
а) форма связи человека с внешним миром и источник его активности;
б) форма самовыражения;
в) требования окружающей среды к человеку.
11. Принцип строжайшей экономии в работе организма проявляется:
а) в экономном использовании возможностей организма;
б) в минимальном количестве потребляемых веществ;
в) слабых реакциях на раздражители.
12.Акклиматизация относится к:
а) физиологическим адаптациям; б) генетическим адаптациям; г) интеллектуальным адаптациям.
13.Экзистенциальные потребности относятся сфере
а) биологических потребностей;
14. Темы, рассматриваемые этнической экологией:
а) своеобразие исторического развития этносов и роль экологических факторов в их эволюции;
б) особенности развития этносов;
в) особенности вмещающих этнические группы ландшафтов.
15. Одним из биологических факторов антропогенеза является …
а) мышление;
б) трудовая деятельность;
в) речь;
г) наследственность.
16. Что не составляет социальную сущность человека?
а) культура;
б) физиологические особенности;
в) мораль;
г) совесть.
17. Гармоничное эволюционное развитие человека и природы называется …
а) конвергенцией;
б) корреляцией;
в) адаптацией;
г) коэволюцией.
18. Домашняя пыль, шерсть животных, пыльца растений, лекарственные препараты, химические вещества, а также продукты питания относятся …
а) к экзоаллергенам;
б) к инфекционным аллергенам;
в) к аутоаллергенам.
19. Химические соединения, способные вызывать злокачественные и доброкачественные новообразования в организме, называются …
а) токсикогенами;
б) мутагенами;
в) бластомогенами;
г) тератогенами.
20. Острые производственные отравления наиболее часто происходят при поступлении токсикантов
а) через легкие;
б) через неповрежденные кожные покровы;
в) через желудочно- кишечный тракт.
21. Что не относится к признакам адаптации коренных народов Севера?
а) короткие конечности;
б) больше жироотложение;
в) чувствительность к токсинам грибов;
г) больше отношение массы сердца к массе тела.
22. Вещества, которые вызывают структурные изменения в тканях печени, называются:
а) нейротоксичными;
б) кардиотоксичными;
в) гепатотосичными;
г) гематоксичными.
23. Какой фактор не формирует генотип ребенка?
а) материальные преференции;
б) хромосомы будущих родителей;
в) внутриутробное развитие;
г) предшествующие поколения.
24. Подберите соответствующий определению тип индивидуального реагирования на действие факторов окружающей среды
а) выдерживает воздействие кратковременных сильных нагрузок, но не способен противостоять слабым, длительно действующим раздражителям;
б) выдерживает длительное воздействие слабых раздражителей и крайне неустойчив при воздействии сильных кратковременных раздражителей;
в) смешанный тип реагирования проявляется в сочетании.
1-микст, 2- спринтер, 3- стайер
25.По определению ВОЗ здоровье человека – это состояние полного физического, психического и _____________ благополучия.
Ключи к тесту
Вариант 1
| а, б, в | б | а | а | б | а | а | б | а | а | а | а | в | а | г |
| б | г | а | г | а | в | в | а | а-1 б-2 в-3 | социального |
Тесты по экологии человека
Вариант 2
а)состояние полного физического, психического и социального благополучия;
б) время жизни определенной человеческой популяции;
в) это функциональное состояние организма, обеспечивающее продолжительность жизни, физическую и умственную работоспособность, хорошее самочувствие и способность воспроизводства здорового потомства.
2. Практической задачей экологии человека является
а) увеличение дохода на душу населения;
б) создание на всей территории страны здоровой, экологически чистой, безопасной и социально комфортной среды обитания человека;
в) благоприятное развитие производственных отношений;
3.Кто написал следующие строки:
а) американскими учеными;
а) невосприимчивость организма к различным болезням;
б) способность организма поддерживать постоянство внутренней среды;
в) реакция организма на стрессоры.
6.Недостаточная физическая активность организма определяется как
7. Увеличение щитовидной железы (зоб) относится к
а) природно-очаговым болезням;
б) эндемическим болезням;
в) специфическим техногенным экопатологиям.
8. Психологические факторы
а) никак не воздействуют на тело человека;
б) могут вызывать определенные реакции в теле человека.
9.Выберите правильное утверждение
10.По основным климатическим зонам
а) с увеличением среднегодовой температуры уменьшается основной обмен в организме человека;
б) с увеличением температуры увеличивается основной обмен в организме человека;
в) изменение среднегодовой температуры никак не сказывается на основном обмене в организме человека.
11.Наиболее надежные количественные оценки влияния техногенного загрязнения на здоровье населения получены при сравнении (выберите правильный ответ):
а) жителей разных районов одного города, различающихся по уровню техногенного загрязнения;
б) жителей одного района города, вне зависимости от уровня техногенного загрязнения; в) жителей разных городов;
12. Образование рас людей относится к:
а) физиологическим адаптациям;
б) генетическим адаптациям;
г) интеллектуальным адаптациям.
13. Потребность в тепловом комфорте относят к сфере
а) биологических потребностей;
14. Темы, рассматриваемые этнической экологией:
а) своеобразие исторического развития этносов и роль экологических факторов в их эволюции;
б) особенности развития этносов;
в) особенности вмещающих этнические группы ландшафтов.
15. Вещества, вызывающие повышенную чувствительность организма к воздействию факторов внешней среды:
а) токсины;
б) аллергены;
в) канцерогены.
16. Какие организмы могут быть использованы для биоиндикации потребляемой воды?
а) эдафобионты;
б) гигробионты;
в) гидробионты;
г) галиобионты.
17. Что неотносится к признакам адаптации коренных народов Севера?
а) короткие конечности;
б) больше жироотложение;
в) чувствительность к токсинам грибов;
г) больше отношение массы сердца к массе тела.
18.Антирахитическим действием обладают:
а) инфракрасные лучи;
б) синие лучи;
в) ультрафиолетовые лучи;
г) красные лучи.
19. Условия, при которых человек подвергается воздействию повышенного атмосферного давления:
а) работы при высоких температурах;
б) водолазные работы;
в) восхождение в горы;
г) полеты на летательных аппаратах.
20. Заболевания жителей эндемическим зобом связано:
а) с повышенным содержанием фтора в почве и воде;
б) с пониженным содержанием йода в почве воде;
в) с повышенным содержанием йода в почве и воде;
г) с пониженным содержанием фтора в почве и воде.
21. Основная биологическая роль углеводов:
а) являются источником энергии;
б) являются структурными элементами клеток и тканей;
в) играют защитную роль;
г) являются источником витаминов.
22. Производственные источники вибрации:
а) погружение на большие глубины;
б) работа при высоких температурах;
в) формы для виброуплотнения бетона;
г) работа с химическими веществами.
23. Выведение из организма токсических веществ, хорошо растворимых в воде, осуществляется через:
а) ЖКТ;
б) почки;
в) органы дыхания.
24. Подберите соответствующий определению тип индивидуального реагирования на действие факторов окружающей среды:
а) выдерживает воздействие кратковременных сильных нагрузок, но не способен противостоять слабым, длительно действующим раздражителям;
б) выдерживает длительное воздействие слабых раздражителей и крайне неустойчив при воздействии сильных кратковременных раздражителей;
в) смешанный тип реагирования проявляется в сочетании двух других.
25.По определению ВОЗ здоровье человека – это состояние полного _________________, психического и социального благополучия.
Химическими канцерогенами являются соединения, которые после проникновения в организм прямо (без предварительных изменений своей молекулы), или косвенно, то есть после того, когда их исходные молекулы, именуемые проканцерогенами, в организме превращаются в активные соединения, вызывают злокачественный рост клеток.
Химические канцерогены могут быть разделены на антропогенные, появление которых в окружающей среде связано с деятельностью человека, и природные, не связанные с производственной или иной деятельностью.
Химический канцерогенез начал развиваться с 1775 года, когда английский врач P. Pott описал рак кожи мошонки у трубочистов.
Именно сэр Персиваль Потт может считаться его номинальным основателем, поскольку статистико-эпидемиологическое исследование, выполненное этим хирургом больницы святого Варфоломея по заданию палаты лордов британского парламента, позволило доказать связь между компонентами сажи и раком кожи мошонки у помощников лондонских трубочистов.
От рака мошонки умирал почти каждый пятый лондонский трубочист! Очень важной стороной этих исследований было открытие наличия патентного периода между началом действия канцерогена и появлением неоплазмы.
Когда помощниками трубочистов были маленькие дети 5-8 лет, а прочистка трубы происходила непосредственно каудальным концом тела такого помощника — рак мошонки возникал у трубочистов в возрасте 20-25 лет. После законодательного запрещения использовать в данной профессии труд лиц моложе 16 лет, которое последовало на основе данных Потта, рак мошонки у трубочистов не исчез, однако, возраст его проявления отодвинулся к 40-45 годам.
Интересно, что руководствуясь исследованиями Потта, Датская гильдия трубочистов в начале XIX века обязала этих специалистов ежедневно принимать ванну, что имело радикальный профилактический эффект, устранив риск рака мошонки у трубочистов Копенгагена.
Но решающую роль в признании химического канцерогенеза имело создание химической экспериментальной модели рака японскими патофизиологами Ямагивой и Ишикавой (1918). Повторные многократные аппликации каменноугольной смолы на кожу уха кролика вызывали сначала воспаление и гиперплазию в виде гиперкератоза, затем формировалась папиллома, а при продолжении аппликаций — и плоскоклеточная карцинома, вначале неинвазивная, а затем инвазивно-метастазирующая. Весь процесс занимал от 1 до 6 месяцев.
Принципиальным достижением стало установление того факта, что самые разные новообразования могут развиться при различных способах экспериментального контакта с одним и тем же химическим канцерогеном: при кожной аппликации возникает рак кожи, при ингаляции — рак легких, при субкутанных инъекциях — саркомы, при внутрикостномозговом и внутривенном введении — лейкоз. Это свидетельствовало о монопатогенетическом характере полиэтиологического процесса химического канцерогенеза.
С этого момента начались систематические исследования в области химического канцерогенеза. Первыми подверглись идентификации природные канцерогены каменного угля и другого промышленного сырья (метилхолантрен, дибенз(а)пирен, бензантрацен). Затем оказалось, что искусственные производные природных соединений (бензидин, нафтиламин, ортоаминоазотолуол и др.) также канцерогенны.
Наконец, в век пластмасс Оппенгеймер (1948) показал, что синтетические вещества (полистирол, дакрон) также вызывают неоплазию при имплантации животным сделанных из них пленок и сеток.
К настоящему времени в природе существует около 6 млн естественных и созданных искусственно химических соединений, ежегодно появляется около 5-6 тысяч новых.
Человек активно контактирует с 50 тыс. из них. Около 7 тыс. веществ испытано на канцерогенную активность. Канцерогенными для животных оказались 800-900 соединений.
Механизм действия и классификация химических канцерогенов
Изучение химических канцерогенов впервые выявило закономерности, послужившие основой для создания современной концепции многоступенчатого (многошагового или поэтапного) канцерогенеза. В частности, были обозначены первые ступени этого процесса — инициация и промоция.
Химические канцерогены, включая гормоны, ответственны за возникновение до 80-90% всех злокачественных опухолей человека, вызывая изменения в клеточном геноме в виде специфических мутаций. В зависимости от механизма реализации своего канцерогенного действия химические канцерогены подразделяются на генотоксические и негенотоксические (эпигенетические).
Генотоксические канцерогены вызывают мутации при прямом взаимодействии канцерогена или его метаболита с ДНК негенотоксические — в результате спонтанных мутаций или вторичных влияний на ДНК (оксидативный стресс, торможение апоптоза, стимуляция пролиферации и др.), т.е. негеномных (эпигенетических) воздействий. Имеются и другие различия.
Если генотоксический механизм канцерогенеза является практически универсальным для всех видов, включая человека, то важной особенностью эпигенетических канцерогенов является видовая, линейная, половая специфичность механизмов их канцерогенного действия.
Принципиальным различием между генотоксическими и негенотоксическими канцерогенами является и то, что первые оставляют след в геноме клетки в виде активации того или иного специфического для этого канцерогена онкогена или инактивации антионкогена, а при действии вторых — в геноме будут обнаружены различные изменения, соответствующие примененным негенотоксикантам.
Деление канцерогенов на генотоксические и негенотоксические в определенной степени соответствует делению на инициаторы и промоторы канцерогенеза.
Генотоксические канцерогены
Генотоксические агенты делят на канцерогены прямого действия и непрямые канцерогены или проканцерогены — вещества, не канцерогенные в исходной форме, но активирующиеся в клетке под действием соответствующих ферментов, соединения прямого действия не требуют химического преобразования для обретения канцерогенных свойств.
К агентам такого рода относятся производные N-нитрозоалкилмочевины, азотистый иприт, этиленамин и др. Некоторые из них являются доказанными канцерогенами человека. Для каждого класса прямых канцерогенов существуют свои пути метаболизма, конечные активные метаболиты и образуемые ими аддукты. Последние нередко используются как маркеры воздействия канцерогенов (в молекулярной эпидемиологии).
Большинство же химических канцерогенов непрямые, т.е. сами по себе они неактивны и для них не характерно прямое канцерогенное действие. Непрямые канцерогены вначале подвергаются в организме метаболизму (распаду), а некоторые их продукты — ферментативной (метаболической) активации с последующим образованием конечных канцерогенных веществ, повреждающими ДНК вторично и вызывающих трансформацию клетки.
К непрямым генотоксическим канцерогенам относятся полициклические ароматические углеводороды (ПАУ), нитрозосоединения, ароматические амино- и азосоединения, афлатоксины, стероиды и т.д.
Длительное время изучению свойств и действия химических канцерогенов мешала их необычная химическая пестрота, и только в последние годы удалось сформулировать гипотезу об общем механизме действия всех этих соединений.
Судьба химических канцерогенов в организме может быть различной: они превращаются либо в токсические, либо в биологически инертные, либо в канцерогенные метаболиты.
Очевидно, на риск возникновения злокачественных опухолей будет влиять индивидуальная способность организма метаболизировать, т.е. детоксицировать или активировать попадающие в организм канцерогенные вещества.
Как правило, попавшие в организм любые химические канцерогены, как чужеродные вещества, разрушаются в метаболических реакциях специальными ферментными системами.
Эти системы эволюционировали в ходе исторического развития в направлении не только метаболизма эндогенных субстратов, но и нейтрализации чужеродных соединений (ксенобиотиков). Наиболее изученными, влияющими на метаболизм канцерогенных веществ, являются изоферменты семейства цитохрома Р450 (в настоящее время их известно более 400).
Большинство канцерогенов гидрофобны, поэтому способ их выведения из организма сводится в основном к повышению водорастворимости. При этом первым событием в цепи метаболических превращений является окисление исходной молекулы изоформами цитохрома Р450. Затем продукты окисления образуют парные соединения (с лутатионом, серной кислотой и др.).
В результате они становятся гидрофильными и легко выводятся из клетки и организма. Вместе с тем, наряду с процессом детоксикации, ряд соединений, в частности непрямые канцерогены, в ходе этих реакций могут превращаться в канцерогенные вещества. Этот процесс носит название метаболической активации канцерогенов.
В результате метаболических превращений в организме все генотоксические канцерогены (и прямого, и конечные продукты непрямого действия) приобретают одно общее свойство — высокореактивную электрофильность за счет наличия в своей структуре избыточного положительного заряда — электрофильной группы. Последняя взаимодействует в клетке с отрицательно заряженными (нуклеофильными). т.е. богатыми электронами зонами, включая молекулы ДНК, РНК и белков.
Следовательно, критическим событием в химическом канцерогенезе является электрофипьная неферментная реакция в виде ковалентного связывания метаболитов химических соединений с отрицательно заряженными группами молекул ДНК и белков (в основном содержащими атомы N, S, О) и образования стабильных продуктов (добавочных продуктов) — канцероген-ДНК и канцероген-белок.
При репликации нуклеотид-аддукт может быть неправильно считан ДНК-полимеразой, что приводит к повреждению (мутации) ДНК. При этом клетка может погибнуть, или выправить образовавшийся дефект или сохранить нелегальную мутацию, инициирующую опухоль.
Таким образом, канцерогенный эффект генотоксических канцерогенов является результатом взаимодействия между продуктами их метаболизма и ДНК, ведущим к мутациям последней. Последовательность стадий химического канцерогенеза приведена на рисунке 4 2.
Рис. 4.2. Последовательность действия химических канцерогенов [Заридзе Д.Г., 2004].
Негенотоксические канцерогены (промоторы)
Под негенотоксическими или эпигенетическими канцерогенами понимают большую группу химических соединений, способных вызывать злокачественные опухоли другими механизмами, но не путем ковалентной связи с ДНК и образованием аддуктов.
Сейчас общепризнано, что негенотоксические канцерогены, обладая промоторным действием, также способны самостоятельно, без предварительного действия инициатора, индуцировать развитие новообразований.
Однако, при этом негенотоксические канцерогены, в отличие от генотоксических, для достижения канцерогенного эффекта требуют определенных условий. К ним относятся многократное или длительное беспрерывное воздействие, необходимость больших доз.
При прекращении воздействия негенотоксических канцерогенов происходит остановка канцерогенеза. А в случае генотоксических канцерогенов прекращение их воздействия ведет к замедлению образования опухолей, но они появляются, хотя и после длительного латентного периода. Пример — развитие профессионального рака через десятилетия после прекращения контакта с производственным канцерогеном.
К негенотоксическим канцерогенам относятся соединения различной химической структуры и различного механизма действия. В отличие от генотоксикантов, имеющих единый конечный механизм, негенотоксические канцерогены обладают специфическими способами реализации канцерогенного воздействия.
К ним относятся:
1. Промоция спонтанной инициации. Это, по-видимому, наиболее распространенный механизм канцерогенеза среди негенотоксических канцерогенов.
2. Торможение апоптоза также относится к частым механизмам индукции рака;
3. Индукция длительной клеточной пролиферации (митогенный аффект).
Общеизвестно, что стойкая прилиферация — характерный признак действия промоторов.
При этом активное деление клеток сопровождается многократно возрастающей возможностью возникновения мутаций и развитием опухоли. Многие негенотоксические канцерогены обладают цитотоксическим действием и могут вызывать некрозы с массовой гибелью клеток и активной пролиферацией выживших, в том числе мутировавших.
Некоторые канцерогены данной группы могут выступать в качестве ингибиторов или стимуляторов систем, участвующих в регуляции пролиферации, что также заставляет клетки постоянно делиться.
4. Стимуляция образования молекул активного кислорода и перекиси водорода. Многие негенотоксические канцерогены стимулируют образование в клетке активных форм кислорода, которые вызывают изменения ДНК, ведущие к развитию опухоли.
При этом уровень активного кислорода и перекиси может повышаться вследствие:
В группу стимуляторов пероксисом (их более 71) входят пластификаторы, некоторые пестициды, растворители (трихлорэтилен), гиполипидемические средства (клофибрат, гемифиброзил и др.), применяемые в ряде стран для похудения, однако опухоли, печени или других органов у таких пациентов не описаны.
Следует заметить, что в канцерогенном действии одного и того же негенотоксического вещества могут участвовать несколько вышеприведенных механизмов. Поэтому все промоторы, проявившие канцерогенную активность, относятся к эпигенетическим канцерогенам. Кроме того, генотоксический и негенотоксический механизмы постоянно взаимодействуют в процессе канцерогенеза.
В группу негенотоксических канцерогенов включены и некоторые гормоны — эстрогены и соединения с эстрогеноподобным действием, тиреотропные гормоны, а также вызывающие опухоли у животных сахарин и лимонен, которые используют огромные контингенты людей. Тем не менее, они не представляют канцерогенной опасности для человека.
Считается, что человек потребляет сахарина не более 5 мг/кг в сутки, т.е. при регулярном потреблении такой ничтожно малой дозы нет оснований ожидать повышения риска развития рака мочевого пузыря. Лимонен содержится в цитрусовых маслах и фруктовых соках, его потребление в США составляет до 2 мг/кг в сутки.
Однако риск развития рака почки у человека отсутствует вследствие видовой и половой специфичности канцерогенного действия лимонена (рак индуцируется только у крыс-самцов).
Закономерности действия химических канцерогенов
Малигнизация клетки не начинается с момента контакта их с канцерогеном. Вначале, согласно мутационной концепции рака, образуются метаболиты, они внедряются в клетку, воздействуют на ее генетический аппарат, вызывают мутации, которые и приводят к малигнизации клетки.
В онкологии обычно пользуются понятием клинического латентного периода — время от начала контакта с канцерогеном до клинического обнаружения опухоли. Он может составлять 1/10-1/2 жизни.
Необходимость латентного периода при злокачественной опухоли — фундаментальное свойство, отличающее опухолевый рост от других гипербиотических явлений. Это распространяется на действие любых, а не только химических канцерогенов. Данная закономерность показывают, что опухолевую трансформацию нельзя понимать, как разовое событие, вне связи с жизненным циклом и обновлением клеточных клонов и популяций.
В общей форме это может быть сформулировано следующим образом. Чем выше разовая доза канцерогенного вещества, тем короче латентный период и тем выше частота возникновения опухолей. Частота возникновения опухоли зависит не только от дозы вещества, но также от его канцерогенной активности.
Чем она выше, тем короче латентный период развития опухолей. Однако, на самом деле, не все так просто. Для характеристики процесса химического канцерогенеза был предложен показатель — коэффициент Друкрея (1960). Он представляет собой произведение концентрации канцерогена на время его воздействия.
Действительно процент воспроизведения опухолей возростает пропорционально увеличению коэффициента, но при сверхвысоких значениях коэффициента доминируют летальные токсические эффекты и летальные мутации, поэтому процент воспроизведения опухолей падает.
Принято считать, что канцерогенное действие генотоксикантов является беспороговым т.е. теоретически достаточно одной молекуле метаболита связаться ковалентно с ДНК, чтобы возникла опухоль. В противоположность этому перечисленные выше механизмы действия негенотоксичных веществ имеют пороговую величину.
Поэтому подход к оценке риска злокачественных опухолей от действия генотоксичмых и негенотоксичных канцерогенов принципиально различен. Определение предельно допустимой дозы (ПДК) генотоксичных канцерогенов производится на основе линейной (беспороговой) концепции методом математической экстраполяции из области высоких доз, использованных в эксперименте, в область очень малых реальных доз.
ПДК негенотокейчных канцерогенов рассчитывают на основе экспериментально найденной максимальной недействующей дозы с использованием коэффициента запаса.
В тоже время, так как инициирующая мутация должна возникнуть не в любом участке ДНК, а только в том, повреждение которого обеспечит экспрессию протоонкогенов или инактивацию супрессорных генов, то действует принцип мишени.
Классификация химических канцерогенов
Помимо деления химических канцерогенов на группы в зависимости от механизма действия, широко распространена их классификация по степени канцерогенной опасности для человека.
Суммарная оценка канцерогенной опасности (реальной или потенциальной) химических соединений производится на основе комплексного анализа эпидемиологических данных, результатов экспериментов на животных и краткосрочных тестов.
Из гигиенических классификаций наиболее известна классификация международного агентства по изучению рака (МАИР), в которой выделены 4 группы. Гигиеническая значимость классификации состоит в том, что она дает основания для установления определенной приоритетности в проведении профилактических мероприятий.
Агент, вероятно, не канцерогенен для человека. Имеются доказательства отсутствия канцерогенности для человека и животных.
Угляница К.Н., Луд Н.Г., Угляница Н.К.
Читайте также: