Характеристика понятий опухолевый рост опухоль опухолевая прогрессия

Опухоль (новообразование, неоплазма, бластома, тумор, опухолевый рост ) – патологический процесс разрастания ткани, характеризующийся неконтролируемым ростом клеток, в основе которого лежит нелетальное повреждение генома. При этом ткань состоит из качественно изменившихся клеток, которые способны передавать свои свойства другим клеткам при последующем делени

Атипизм — это совокупность биологических свойств, отличающих новообразованную ткань от исходной ткани

Различают морфологический, функциональный, антигенный атипизм и атипизм обмена веществ (метаболический).Морфологический атипизм подразделяют на тканевой и клеточный.

Тканевой атипизм характеризуется нарушением размеров, формы и взаимоотношенийтканевых структурТканевой атипизм наиболее характерен для зрелых, доброкачественных опухолей.

Клеточный атипизм на светооптическом уровне выражается в полиморфизме клеток, ядер и ядрышек, полиплоидии, изменении ядерно-цитоплазматического индекса в пользу ядер, появлении множества митозов.

Атипизм ультраструктур, выявляемый при электронно-микроскопическом исследовании, выражается в увеличении числа преимущественно свободно лежащих рибосом, полисом, появлении аномальных митохондрий.Клеточный атипизм характерен для незрелых, злокачественных опухолей.

Признаки тканевого и клеточного атипизма очень важны, так как они лежат в основе морфологической диагностики опухолей, установления их степени зрелости, или злокачественности.

Атипизм обмена веществ (метаболический) опухолевой ткани выражается в избыточном количестве нуклеиновых кислот, холестерина, гликогена. В опухолевой ткани гликолитические процессы преобладают над окислительными, содержится мало аэробных ферментных систем, то есть цитохромоксидазы, каталазы. Выраженный гликолиз сопровождается накоплением в тканях молочной кислоты. Это своеобразие обмена опухоли усиливает ее сходство с эмбриональной тканью, в которой также преобладают явления анаэробного гликолиза.Антигенный атипизм . В настоящее время установлено, что опухоли значительно отличаются от исходных нормальных тканей по своей антигенной структуре. Антигенная характеристика опухоли включает в той или иной степени три признака:

—утрату некоторых антигенов, свойственных исходной нормальной ткани;
—появление специфических опухолевых антигенов;
—сохранение некоторых антигенов исходной ткани.

Функциональный атипизм. Ряд опухолей, особенно зрелые (дифференцированные), могут сохранять функциональные особенности клеток исходной ткани. Например, опухоли, исходящие их клеток островкового аппарата поджелудочной железы, выделяют инсулин; опухоли надпочечников, передней доли гипофиза выделяют большое количество соответствующих гормонов и дают характерные клинические синдромы, позволяющие диагностировать в клинике эти новообразования. Опухоли из печеночных клеток выделяют билирубин и бывают нередко окрашены в зеленый цвет. Незрелые (недифференцированные) клетки опухоли могут терять способность выполнять функцию исходной ткани (органа), в то же время слизеобразование иногда сохраняется в резко анаплазированных раковых клетках (например, желудка).

ЭТИОЛОГИЯ

Причинами развития опухоли являются различные факторы, способные вызывать превращение нормальной клетки в опухолевую. Они называются канцерогенными или бластомогенными. Химические, физические и биологические факторы, различные по своей природе и способу воздействия на организм, но одинаковые по способности к нарушению регуляции клеточного деления, составляют одну этиологическую группу.

Канцерогенные факторы отличаются следующими свойствами:

1. Мутагенностью — способностью прямо или косвенно влиять на геном клетки, что в итоге приводит к мутациям. Таким свойством обладают химические вещества (углеводороды, нитрозамины и др.), физические (ионизирующая радиация) и биологические (вирусы) факторы, но вирусы могут вызывать опухоли еще и эпигеномным путем. Местом взаимодействия химических канцерогенов с нуклеиновыми кислотами является, по-видимому, гуанин.

2. Способностью проникать через внешние и внутренние барьеры. Так, при попадании на кожу развитие опухоли вызывают только те потенциальные химические канцерогены, которые проникают через ороговевающий эпидермис. Поскольку биологические мембраны состоят из липопротеидов, через них проникают прежде всего липидорастворимые вещества, к которым относятся и канцерогенные углеводороды.

3. Дозированностью действия, обеспечивающей незначительное повреждение клетки, что позволяет ей выжить. В связи с этим для получения канцерогенного эффекта имеют значение доза воздействия и токсичность канцерогенного фактора. Небольшое повышение дозы приводит к увеличению числа возникающих опухолей, количества заболевших животных и сокращения сроков развития опухолей. Дальнейшее повышение дозы сопровождается преобладанием токсического эффекта и гибелью животных до образования опухоли.

Снижение дозы канцерогена позволило установить следующее:

A. Субпороговых канцерогенных доз не существует (в опытах обнаруживается канцерогенность очень малых доз, но при этом увеличивается время образования опухолей).

Б. Действие канцерогенов необратимо.

B. Для канцерогенов характерен эффект суммации и кумуляции. Сходная зависимость наблюдается при действии ионизирующей радиации: высокие дозы ионизирующей радиации вызывают лучевой ожог и гибель ткани и только относительно небольшие дозы облучения создают возможность появления опухолей.

Действие вирусов при абортивном течении, а не в случае острой инфекции (гибель клеток), наиболее часто вызывает канцерогенез.

Вероятность канцерогенеза повышается по мере увеличения времени воздействия канцерогенного фактора.

4. Возможностью создавать в органах и тканях, с различными особенностями их проницаемости и метаболизма, условия, благоприятные для проявления канцерогенности одних факторов и неблагоприятные для других. Этим можно объяснить существование органотропных канцерогенов.

5. Способностью подавлять тканевое дыхание и иммунные реакции.

6. Усилением образования опухолей (синканцерогенез) при воздействии нескольких канцерогенных факторов. Иногда факторы, сами не являющиеся канцерогенными, способны усиливать действие канцерогенов. Такое явление называется коканцерогенезом, а факторы, вызывающие его, — коканцерогенами.

Папиллярные узоры пальцев рук - маркер спортивных способностей: дерматоглифические признаки формируются на 3-5 месяце беременности, не изменяются в течение жизни.

Общие условия выбора системы дренажа: Система дренажа выбирается в зависимости от характера защищаемого.

Поперечные профили набережных и береговой полосы: На городских территориях берегоукрепление проектируют с учетом технических и экономических требований, но особое значение придают эстетическим.

Опора деревянной одностоечной и способы укрепление угловых опор: Опоры ВЛ - конструкции, предназначен­ные для поддерживания проводов на необходимой высоте над землей, водой.

Прогрессия опухоли (лат. progressio движение вперед, рост) — процесс появления и последующего усиления качественных признаков опухоли — автономности роста, инвазивности, способности к метастазированию и др. Признаки злокачественной опухоли развиваются независимо один от другого, образуя различные сочетания. Время проявления каждого признака может варьировать в широких пределах.

Понятие о Прогрессии опухоли через дискретные изменения в составе популяции опухолевых клеток разрабатывал Ф. Раус (с 1935 но 1950 г.) на основании исследований папилломы Шоупа, превращающейся при определенных условиях в карциному. Окончательно сформулировал концепцию Прогрессии опухоли Фоулдс (L. Foulds, с 1949 по 1969 г.). Он отметил, что у самок крыс высокораковой линии при каждой новой беременности возникала опухоль молочной железы. Первая из них оказывалась абсолютно гормонозависимой и исчезала после рождения детенышей, последующие опухоли постепенно утрачивали гормонозависимость и продолжали беспрепятственно развиваться у небеременного животного. Объясняется это тем, что каждый раз после рассасывания опухоли небольшая группа ее клеток, обладавших потенциальной гормононезависимостью, выживала и затем превращалась в преобладающую популяцию, формирующую новую опухоль. По мнению Фоулдса, злокачественные новообразования при своем росте и развитии претерпевают ряд необратимых изменений; прогрессия в разных очагах множественной опухоли совершается независимо, так же независимо происходит и изменение свойств в разных участках одной и той же опухоли.

Положение Фоулдса о независимости признаков злокачественной опухоли было дополнено представлением об их неравноценности. Выделяют первичный, коренной, признак, общий для всех новообразований, как доброкачественных, так и злокачественных, — это неконтролируемый рост (см. Автономный рост). Кроме того, существуют вторичные признаки, возникающие в ходе П. о. Они подразделяются на обязательные для всех стадий развития данной малигнизированной ткани (инфильтративный и деструктивный рост, системное действие на организм) и необязательные (катаплазия, способность к метастазированию, хромосомные аномалии и др.).

Изучение гемобластозов человека позволило раскрыть некоторые механизмы, лежащие в основе П. о. и онкогенеза в целом (см. Онкогенез). Прежде всего была доказана клоповая основа гемобластозов, т. е. было установлено, что эти опухоли состоят из клеточного потомства — клона — одной первоначально измененной клетки. Клон, происходящий от первично трансформированной клетки, фенотипически гомогенен. Однако по мере развития опухолевого очага начинает сказываться повышенная генетическая изменчивость его клеток, и популяция становится гетерогенной по своим свойствам. В организме происходит естественный отбор клеток, более автономных и резистентных к регулирующим воздействиям, а также к цитостатическим препаратам. Из клеток, обладающих подобными свойствами, разрастаются новые субклоны с повышенной злокачественностью, и это многократно повторяется.

Экспериментальной моделью этого процесса являются опыты по введению в кровь мышам клеток мышиной меланомы. Часть этих клеток образовывала опухолевые узлы в легких; такие клоны отбирали, снова переводили в культуру и затем повторно вводили в кровь животным. После 10 таких пассажей отобранные клоны приобретали многократно увеличенную способность к метастазированию по сравнению с исходной культурой.

Непременным условием П. о. является пролиферация. Напр., метилкобаламин, обладающий митогенными свойствами и стимулирующий пролиферацию опухолевых клеток, повышает частоту возникновения у животных злокачественных опухолей, индуцированных n-оксифенилмолочной к-той.

Метастатические опухолевые очаги могут представлять новые качественные варианты основной опухоли, отличающиеся как по интенсивности пролиферации и агрессивности, так и по чувствительности к цитотоксическим воздействиям. Так, метастазы в оболочке головного и спинного мозга при лейкозах рассасываются после введения в спинномозговой канал метотрексата в сочетании с арабинозидцитозином. в то время как основной опухолевый процесс в костном мозге оказывается резистентным к этим препаратам.

При изучении опухолей человека установлена их гетерогенность на стадии генерализации как в отношении к цитостатическим воздействиям, так и по способности к новым изменениям, т. е. прогрессии. Изучение лимфогранулематоза, лимфосарком, лейкозов показало, что клинически определимый первичный очаг поражения является наиболее вероятным источником рецидива болезни после ее успешного лечения. Он же является очагом наиболее вероятного появления новых клонов опухолевых клеток, в то время как, напр., метастаз в оболочке мозга даже в случае повторных рецидивов годами не обнаруживает ни признаков метастазирования за пределы оболочек мозга, ни признаков прогрессии, к-рая выражалась бы в появлении устойчивости к ранее эффективным цитостатическим препаратам. Из этих наблюдений был сделан вывод о необходимости облучения первичных очагов лимфогранулематоза в более высоких дозах, чем зон видимого и предполагаемого метастазирования.

Также отмечено, что, пока сохраняется моноклоновость хронического миелолейкоза, эритремии, хронического сублейкемического миелоза, их прогрессия не обнаруживается. В этот период они морфологически стабильны и остаются чувствительными к одним и тем же препаратам. Как только появляются субклоны, выявляемые, в частности, по хромосомным маркерам, быстро нарастает резистентность к ранее эффективной терапии, нарушается клеточная дифференцировка, появляется клеточный атипизм — опухоль из доброкачественной превращается в злокачественную.

Первыми стадиями Прогрессии опухоли могут быть гиперпластические пролиферирующие очаги и доброкачественные опухоли. При экспериментальном онкогенезе в коже, молочной железе, матке, желудке и легких можно наблюдать непосредственные переходы от гиперпластических очагов к более атипическим популяциям клеток, имеющим признаки злокачественной опухоли. Они часто возникают мультицентрично, но каждый такой очаг, представляющий собой в большинстве случаев потомство одной клетки, может находиться на разных стадиях П. о. Подобные закономерные изменения можно наблюдать у больных, напр., при аденомах бронхов, пролиферативных мастопатиях с переходом в аденому и далее в инвазивный рак, а также при возникновении множественных полипов и наследственного аденоматоза толстой кишки, малигнизирующихся иногда до 100% случаев. Возможно также длительное отсутствие инфильтрирующего роста и метастазирования при уже четко выраженной атипии структуры. Известны доброкачественные опухоли, популяции клеток которых прогрессируют редко или никогда не прогрессируют или даже могут подвергаться регрессии.

Гистологические особенности опухолей тоже изменяются в процессе их роста, свидетельствуя о П. о. Так, опухоли, сохраняющие в какой-то степени строение исходного органа, напр, аденокарциномы, трансформируются в лишенные этих структур опухоли. В ходе прогрессии злокачественные новообразования могут утрачивать и биохим, характеристики, присущие гомологичной нормальной ткани.

Наряду с П. о. не исключена и возможность регрессии. Она часто наблюдается в гиперпластических пролиферативных очагах, реже при доброкачественных опухолях и в виде исключения — при злокачественных новообразованиях. Существует предположение, что причиной регрессии являются резкие изменения условий среды, в к-рой растут клоны соответствующих клеток, что приводит к стабилизирующему отбору остановке пролиферации. Описаны немногочисленные случаи реверсии злокачественных опухолей (т. е. процесса обратной Прогрессии опухоли), в частности нейробластомы у детей.

См. также Автономный рост, Опухоли.

Библиография: Боговский П. А. Морфологические проявления прогрессии опухолей, Арх. патол., т. 44, в. 2, с. 3, 1982, библиогр.; Руководство по гематологии, под ред. А. И. Воробьева и Ю. И. Лорие, с. 120, М., 1979; Шапот В. С. Биохимические аспекты опухолевого роста, М., 1975; Everson Т. С. а. Соle W. H. Spontaneous régression of cancer, Philadelphia, 1966; Foulds L. Neoplastic development, v. 1—2, L.— N. Y., 1969—1975; Rous P. a. Кidd J. G. Gonditional neoplasms and subthreshold neoplastic states, J. exp. Med., v. 73, p. 365, 1941.

Тканевый атипизм характерен для зрелых, доброкачественных опухолей.

Проявляется нарушением тканевых взаимоотношений, стромы и паренхимы, сосудов, эпителиальных образований разной величины и формы.

Клеточный атипизм характерен для незрелых, злокачественных опухолей.

Проявляется на уровне клеток, где нарушается ядерно-цитоплазматическое соотношение, мономорфизм, либо полиморфизм (чаще) клеток

Опухолевое поле, опухолевая прогрессия, закономерности. Примеры.

Строение и формы роста опухоли (доброкачественных, злокачественных и опухолей с местнодеструирующим ростом).

СТРУКТУРА ОПУХОЛИ

В зависимости от развитости стромы опухоли подразделяют на органоидные и гистиоидные.

В органоидныхимеется паренхима и развитая строма. Примером служат различные опухоли из эпителия. Степень развития стромы может варьировать от узких редких фиброзных прослоек и сосудов капиллярного типа в медуллярном раке до мощных полей фиброзной ткани, в которой эпителиальные опухолевые цепочки едва различимы, в фиброзном раке, или скирре.

В гистиоидных опухолях доминирет паренхима, строма практически отсутствует, т.к. представлена тонкостенными сосудами капиллярного типа, необходимыми для питания (Опухоли из собственной соединительной ткани).

Виды опухолевого роста:

Уже на ранних этапах развития опухоль может иметь

1. Уницентрический рост, т.е. развиваться из одного зачатка.

2. Мультицентрический, в слечае если опухоль развивается из 2-х или более зачатков. В настоящее время большинство придерживаются взглядов о мультицентрическом росте.

По степени дифференцировки выделяют:

Экспансивный рост опухоли.

2. Инфильтрирующий рост.

Прорастание близлежащих тканей и замещение их тканью опухоли. Инфильтрация идет по линиям наименьшего сопротивления. Паренхима органа при этом атрофируется или лизируется.

Аппозиционный рост.

Наблюдается в опухолевом поле. Рост происходит за счет трансформации нормальных клеток в опухолевые.

По отношению к просвету полого органа рост опухоли может быть:

1. Эндофитным – в глубь органа и может быть обнаружена на разрезе.

2. Экзофитный – в полость органа, заполняя его или во внешнюю среду органа.

При росте опухоли в просвет органа, она может быть:

Критерии злокачественности опухолей. Метастазирование, рецидивирование, вторичные изменения в опухолях.

Основные отличия доброкачественных и злокачественных опухолей

Проявления опухолей	Доброкачественные	Злокачественные
Малигнизация (озлокачествление) относительно часто Одоброкачествление в виде исключения
Атипизм (морфологический)	Тканевой	Тканевой и клеточный
Характер роста	Экспансивный, в виде исключения инфильтрирующий	Инфильтрирующий
Темпы роста	Медленный, почти незаметный	Относительно быстрый
Метастазирование	Не бывает	Закономерно
Рецидивирование	Не рецидивируют	Рецидивируют
Вторичные изменения	Возникают редко, обычно в больших опухолях и чаще представлены петрификацией и ослизнением	Обычно выражены вторичные изменения: некроз, кровоизлияния
Влияние на организм	Преимущественно местное	Общее и местное

Вторичные изменения в опухолях:

1. Очаги некроза - связаны с действием факторов иммунной защиты, цитокинов (ФНО), ишемии в плохо васкуляризированной опухоли

2. Кровоизлияния – с несовершенным ангиогенезом в опухоляхи инвазивным ростом

Доброкачественные эпителиальные опухоли, общая характеристика, виды, морфологические проявления, исходы. Примеры.

Доброкачественные

Все они имеют как строму из соединительной ткани и сосудов, так и хорошо выраженную паренхиму из клеток эпителия. Т.е. имеют органоидное строение.

Папилломы – возникают из покровного: плоского и переходного эпителия. Встречаются на коже, слизистой рта, пищевода, голосовых связок, лоханок почек, мочевого пузыря, мочеточника.

Макроскопически: шаровидной формы, плотная или мягкая на ощупь, с поверхности сосочкового вида, имеет короткое или длинное основание.

Микроскопически: опухоль построена из клеток разрастающегося покровного эпителия, число слоев которого увеличено. Строма хорошо выражена и растет вместе с эпителием. В папилломе сохраняется полярность расположения клеток эпителия, комплексность, наличие собственной базальной мембраны.

Ø неравномерное развитие эпителия и стромы,

Ø обильная васкуляризация.

Ø Если на коже – гиперкератоз.

Могут оказывать существенное местное влияние:

Папиллома голосовых связок – является причиной потери голоса и асфиксии, после оперативного удаления может упорно рецидивировать.

Папиллома мочевого пузыря – дает упорные кровотечения, вызывающие у больного анемию.

Аденомы - возникают в железистых органах или на слизистых, выстланных призматическим эпителием. Это в основном узловатые разрастания, имеющие в случае экзофитного роста форму полипа. Если в аденоме сильно развита строма, то говорят о фиброаденоме.

В опухоли эпителий сохраняет комплексность, полярность и базальную мембрану.

По морфологическим признакам аденомы разделяют на:

1. Альвеолярную (ацинарную), состоящую из паренхимы железы,

2. Тубулярную, представленную протоками желез,

3. Трабекулярную, имеющую балочное строение,

4. Сосочковую (цистоаденому), образованную кистами (одно- или многокамерными).

Аденомы слизистой желудка и толстой кишки часто малигнизируются.

Министерство здравоохранения Российской Федерации

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова

Кафедра патофизиологии с курсом клинической патофизиологии

Патофизиология

Опухолевого роста

Учебное пособие

Санкт-Петербург

Министерство здравоохранения Российской Федерации

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова

Кафедра патофизиологии с курсом клинической патофизиологии

Патофизиология

Опухолевого роста

Учебное пособие

Санкт-Петербург

Составители:

доцент М. Э. Колпакова

профессор М. М. Галагудза

Научный редактор:

профессор Т. Д. Власов

Рецензент:

профессор В. Н. Анисимов

Патофизиология опухолевого роста / под ред. проф. Т. Д. Власова. - СПб.: Издательство ПСПбГМУ, 2015. - 53 с.

В учебном пособии представлены данные об этиологии и патогенезе опухолевого роста. Уделено внимание механизмам метастазирования опухолей, взаимодействию опухоли и иммунной системы, влиянию опухоли на организм, а также методам экспериментального изучения опухолей.

Пособие предназначено для студентов, интернов и клинических ординаторов.

ОГЛАВЛЕНИЕ

1. Регуляция тканевого роста. 6

2. Отличия опухолевого роста от других видов

тканевого роста. 8

3. Этиология опухолей. 11

3.1. Роль наследственности. 11

3.2. Роль внешних факторов в развитии опухолей. 12

3.2.1. Физический канцерогенез. 12

3.2.2. Вирусный канцерогенез. 14

3.2.3. Химический канцерогенез. 16

3.3. Хроническое воспаление и опухолевый рост. 19

4. Патогенез опухолевого роста. 20

4.1. Гены, участвующие в канцерогенезе. 22

4.2. Эпигеномная теория канцерогенеза. 28

5. Механизмы инвазии, неоангиогенеза и метастазирования. 30

6. Опухоль и иммунитет. 37

6.1. Особенности опухолевых антигенов. 37

6.2. Основные механизмы противоопухолевой защиты. 38

6.3. Иммуносупрессия при опухолевом росте. 38

7. Влияние опухоли на организм. Паранеопластические

7.1. Раковая кахексия. 41

7.2. Изменения в системе крови. 41

7.3. Нарушения гемостаза. 43

7.4. Эндокринопатии при опухолевом процессе. 45

7.5. Неврологические паранеопластические синдромы. 46

7.6. Дерматологические паранеопластические синдромы. 47

7.7. Нарушения функции почек при опухолевом росте. 47

7.8. Нарушения соединительной ткани при опухолях. 48

8. Методы экспериментального изучения опухолей. 49

ВВЕДЕНИЕ

Проблема канцерогенеза является одной из наиболее интересных и актуальных в настоящее время. Причину этого интереса можно увидеть из статистических данных о заболеваемости и смертности от онкологических заболеваний, которые уступают лишь заболеваемости и смертности, связанным с сердечно-сосудистой патологией и травматизмом. В последние десятилетия произошел значительный прорыв в методах диагностики и лечения онкологических заболеваний. В то же время, заметно увеличивается частота заболеваний, особенно у лиц среднего и даже молодого возраста. Это, безусловно, связано с неблагоприятной экологической обстановкой, наблюдаемой во всем мире и значительным увеличением воздействия канцерогенных факторов на человека. Знание этиологии и патогенеза опухолевого процесса поможет будущему врачу в выборе наиболее эффективных методов профилактики и лечения онкологических заболеваний.

Опухолевый рост является одной из разновидностей патологического тканевого роста. Опухолью называется патологическое разрастание автономного характера с наследственно закрепленной способностью к неограниченному, неконтролируемому росту (А.Д. Адо, 1994).

Тканевой рост непрерывно происходит в организме. Выделяют физиологические и патологические виды тканевого роста. К физиологическим вариантам тканевого роста относятся эмбриональный и постнатальный рост, а также физиологическая регенерация, т.е. восстановление количества клеток органа после гибели старых и функционально неполноценных клеток.

Существуют и патологические формы тканевого роста, к которым относятся гипертрофия, гиперплазия, а также патологическая регенерация и опухоли.

Гипертрофия - увеличение объёма клеток за счет увеличения количества внутриклеточных структур. Отмечают следующие виды гипертрофии: рабочая, компенсаторная, регенерационная и т.д.

Гипеpплазия - увеличение количества клеток в органе. Нередко гиперплазия происходит параллельно с гипертрофией.

Патологическая регенерация - это извращение регенерационного процесса, нарушение смены фаз пролиферации и дифференцировки. Патологическая регенерация проявляется в избыточном или недостаточном образовании регенерирующей ткани (гипер- или гипорегенерация). Примерами ее могут служить образование келоидных рубцов, избыточная регенерация периферических нервов (травматические невромы), избыточное образование костной мозоли при срастании перелома, вялое заживление ран (хронические трофические язвы голени в результате венозного застоя) и др.

Регуляция тканевого роста

Физиологические и патологические (за исключением опухолевого) виды тканевого роста имеют сложные механизмы регуляции.

1. Общесистемная регуляция деления клеток, которая зависит от общего состояния нервной и эндокринной систем. При денервации органа нарушается его трофика, а соответственно и процессы регенерации. Деление клеток несколько замедляется при увеличенном образовании катаболических гормонов, например, глюкокортикостероидов, или, напротив, при снижении синтеза анаболических гормонов, таких как инсулин, соматотропный гормон.

2. Изменение метаболических процессов. Например, гипертрофия мышечной ткани при увеличении мышечной нагрузки происходит вследствие активации синтетических процессов, а соответственно и некоторых генов клетки через увеличение концентрации АДФ и уменьшение АТФ, что приводит к синтезу внутриклеточных белков, дополнительному образованию клеточных органелл и увеличению объема клетки.

3. Увеличение содержание внутриклеточных циклических нуклеотидов цАМФ и цГМФ, являющихся универсальными мессенджерами биохимических процессов в клетках. При увеличении их концентрации ускоряется и клеточная пролиферация. Регуляция образования в клетке этих нуклеотидов происходит под действием различных биологически активных веществ, например простагландинов, гистамина, серотонина, кининов, а также некоторых гормонов (адреналин, вазопрессин, кальцитонин, адренокортикотропный гормон (АКТГ), паратгормон и пр.).

4. Действие факторов роста. Выделяют различные факторы роста, некоторые из них являются специфичными для отдельных тканей:

Трансформирующие факторы роста a и b (ТФР-a, -b). ТФР-a синтезируется в клетках головного мозга, макрофагах и керитиноцитах, является лигандом для рецепторов эпидермального фактора роста и стимулирует пролиферацию клеток и их дифференцировку, в особенности в эпителиальных тканях. ТФР-b является противовоспалительным цитокином, оказывающим, напротив, антипролиферативное действие и индуцирующим апоптоз большинста типов клеток.

Факторы роста фибробластов (ФРФ) - обширное семейство факторов роста, включающее до 20 различных молекул. Наибольшее значение имеют кислый и основной ФРФ. Оба фактора стимулируют пролиферацию различных типов клеток и ангиогенез, т.е. образование новых микрососудов капиллярного типа.

Тромбоцитарный фактор роста (ТрФР) образуется преимущественно в тромбоцитах и стимулирует рост фибробластов и других клеток мезенхимального происхождения - глакомышечных клеток, эндотелиоцитов и клеток глии. Данный фактор имеет важное значение при повреждении. Любое повреждение стенки сосуда стимулирует агрегацию тромбоцитов, из которых выделяется ТрФР, повышающий процессы регенерации.

Эпидермальный фактор роста (ЭФР), как и ТФР-a, является лигандом рецептора эпидермального фактора роста, и стимулирует пролиферацию эпителиальных клеток. ЭФР имеет много источников, например, он в большом количестве вырабатывается клетками слюнных желез, и частично попадает в слюну.

Сосудистые эндотелиальные факторы роста (СЭФР) включают 5 типов (СЭФР-А, -В, -С, -D, -E и плацентарный фактор роста) и, согласно названию, стимулируют процесс ангиогенеза в физиологических и патологических условиях, в частности, в ходе развития эмбриона, при ишемии и при тканевом росте, в том числе опухолевом.

Прочие факторы. Фактор роста нервов, фактор роста гепатоцитов, инсулиноподобные факторы роста, эритропоэтин и многие другие также стимулируют клеточную пролиферацию в определенных тканях.

5. Регуляция клеточной пролиферации невозможна без механизмов торможения деления клеток. Ингибирование роста тканей и деления клеток также подчиняется различным уровням регуляции. Простейшим вариантом негативной регуляции деления клеток является механизм контактного торможения, который возникает в клеточной культуре, образующей монослой. При этом центрально расположенные клетки, со всех сторон окруженные другими клетками, прекращают делиться, что связывают с уменьшением числа доступных мембранных рецепторов к факторам роста на поверхности клетки.

Отличия опухолевого роста от других видов

Тканевого роста

Опухолевый рост отличается от других физиологических и патологических видов тканевого роста рядом особенностей:

1. Опухолевые клетки характеризуются бесконтрольностью роста (автономностью). Это качество опухолевых клеток связано с полным или частичным нарушением механизмов регуляции пролиферации. Клетки становятся “функционально глухими”, нарушается чувствительность к различным факторам роста, нередко отсутствует контактное торможение пролиферации.

2. Беспредельность роста - одно из важнейших свойств опухолевого роста. Любая клетка способна делиться не бесконечно, а ограниченное количество раз (т. н. клеточный лимит Хейфлика). Так, например, для фибробласта этот лимит составляет около 50 раз. Культура нормальных клеток быстро погибает при выращивании на питательной среде, поскольку имеется генетически обусловленный лимит делений и срока жизни клетки. Лимит делений связан с "расходованием" при каждом делении концевых участков ДНК хромосом, называемых теломерами. После определенного числа делений протективный эффект теломеров утрачивается и клетка погибает путем апоптоза. Опухолевая клетка не имеет такого лимита деления и в силу этого популяция опухолевых клеток бессмертна. Это связано с двумя основными механизмами: 1) нарушением в опухолевых клетках механизмов апоптоза, что приводит к продолжению клеточного деления, несмотря на отсутствие теломеров; 2) экспрессией в опухолевых клетках фермента теломеразы, поддерживающей длину теломеров на стабильном уровне. Опухолевый клон может жить десятилетиями (иммортализация клеток). Скорость деления опухолевых клеток не больше, чем у нормальных. Кажущийся быстрый рост опухоли связан с отсутствием торможения пролиферации. Средняя скорость роста солидных опухолей от 1-й клетки до опухоли массой 1 г составляет несколько месяцев. Однако отсутствие торможения роста приводит к тому, что происходит деление большого количества клеток, что приводит к образованию больших объемов тканей. Так, описаны доброкачественные опухоли весом до 10 кг и более.

3. Инвазивный рост. Характерен для злокачественных опухолей, которые растут, разрушая и замещая окружающие ткани. Это свойство опухолей связано с выраженной ферментативной активностью опухолевых клеток и недостаточно плотными межклеточными контактами, позволяющими опухолевым клеткам легко отрываться от соседних клеток и проникать в межклеточное пространство в здоровых тканях.

4. Атипизм. Опухоль имеет измененные, по сравнению с исходной здоровой тканью строение и функцию. Существует несколько уровней атипизма.

· Тканевой атипизм. В опухолевой ткани наблюдается уменьшение объема стромальных элементов, увеличение соотношения объем паренхимы/объем стромы, уменьшение количества крупных сосудов и появление мелких сосудов капиллярного типа, уменьшение содержания лимфатических капилляров и нервных окончаний.

· Клеточный атипизм. Клетка опухоли теряет морфологическую специфичность. Иногда происходит упрощение структуры клеток (анаплазия). Наблюдается уменьшение клеточных контактов, снижение содержания органелл в клетках, относительное увеличение размера ядра и ядрышек. Нередко в одной культуре клеток имеется клеточный полиморфизм.

· Функциональный атипизм - утрата опухолевой тканью ряда функций, присущих здоровой ткани, а также приобретение ранее не свойственных ей функций, например, продукция АКТГ клетками мелкоклеточного рака легкого.

· Метаболический (биохимический) атипизм - упрощение биохимических процессов, их унификация. Например, в опухолевых клетках печени нарушается механизм глюконеогенеза, специфичный для гепатоцитов, что связано с потерей опухолевой клеткой способности вырабатывать соответствующие ферменты. Нередко в малигнизированных клетках имеется повышенный синтез белка и нуклеиновых кислот, и соответственно, опухолевая ткань усиленно потребляет аминокислоты. Резко повышено потребление опухолью глюкозы в анаэробном гликолизе с образованием молочной кислоты. Этот процесс нередко протекает в присутствии кислорода (эффект Варбурга). При этом опухолевые клетки характеризуются различными нарушениями в системе окислительного фосфорилирования: уменьшением на 20-50% числа митохондрий, ингибированием АТФ синтазы, нарушением транспорта пирувата в митохондрии и нарушениями цикла Кребса.

· Антигенный атипизм проявляется в виде: 1) появления новых антигенов (неоантигенов), не присущих данным клеткам, иногда упрощение или исчезновение антигенов; 2) антигенная дивергенция — появление антигенов, характерных для других тканей; 3) антигенная реверсия, то есть появление эмбриональных антигенов. Так, типичными эмбриональными антигенами являются a-фетопротеин - (характерно его появление в крови при раке печени) и раково-эмбриональный антиген (часто появляется при опухолях желудочно-кишечного тракта). Обнаружение опухолевых антигенов в плазме крови и других биологических жидкостях имеет большое диагностические значение, поскольку многие из них являются высокоспецифичными биомаркерами опухолевого роста. Примеры биомаркеров определенных видов опухолей приведены в Таблице 1.

5. Метастазирование, т.е. образовывать дочерние опухоли в других органах. Этим качеством обладают только злокачественные опухоли. Механизмы метастазирования рассмотрены в соответствующем разделе.

6. Опухолевая прогрессия: по мере роста опухоль из моноклональной превращается в поликлональную, что сопровождается приобретением более злокачественных свойств. Теория опухолевой прогрессии была предложена Л. Фулдсом в 1969 г. на основе наблюдений опухолей у экспериментальных животных. Основные постулаты этой теории таковы:

· Прогрессия различных опухолей у одного животного протекает независимо;

· Различные свойства опухоли прогрессируют независимо друг от друга;

· Прогрессия может быть как внезапной, так и постепенной;

· Число альтернативных путей прогрессии бесконечно;

· Опухоль не достигает высшей точки своего развития из-за гибели ее носителя.

Биомаркеры опухолевого роста

Биомаркер	Тип опухоли
a-фетопротеин	Гепатоцеллюлярная карцинома
Раково-эмбриональный антиген	Опухоли желудочно-кишечного тракта
Рецептор фолиевой кислоты-1	Рак яичника
Простатспецифический антиген	Рак предстательной железы
Фрагмент цитокератина 19	Немелкоклеточный рак легких

Этиология опухолей

В большинстве случаев выявить этиологический фактор опухолей у человека не удается. Однако с помощью статистических и экспериментальных исследований доказана роль наследственности, а также значение физических, химических и биологических факторов в развитии опухолей.

Роль наследственности

Около 10% опухолей у человека можно связать с наследственным фактором и отнести к одной из трех групп опухолей, связанных с наследственными факторами: аутосомно-доминантный тип наследования, рецессивный тип наследования, наследование предрасположенности к развитию опухолей.

1. Опухоли с аутосомно-доминантным типом наследовании редко встречаются в общей популяции. По такому типу наследуются:

· семейный аденополипоз толстой кишки

· множественная эндокринная неоплазия (МЭН)

· нефробластома (опухоль Вильмса)

2. Рецессивный тип наследования или, возможно, наследование по типу неполного доминирования. К таким опухолям относятся:

При этом опухоли возникают у членов одной семьи, что послужило причиной появления понятия “раковые семьи”. Термин “раковая семья” был предложен в 1914 г. A. Wartin. Раковые семьи характеризуют следующие признаки: 1. разные формы рака поражают 60 и более процентов кровных родственников в разных поколениях, 2. возраст, при котором развивается заболевание меньше, чем в среднем в популяции, 3. нередко имеется множественность новообразований. В настоящее время доказано, что это связано c наличием мутаций онкогенов и антионкогенов, которые передаются из поколения в поколение.

3. Врожденная предрасположенность к развитию опухолей. Существует ряд врожденных заболеваний, часто сопровождающихся развитием опухолей. К ним относятся:

· первичные иммунодефицитные состояния: анемия Фанкони, синдром Ди Джорджи, болезнь Брутона и др.

У животных наследственный фактор изучен гораздо лучше, чем у людей и даже выведены линии, имеющие наследственные опухолевые заболевания.