Гливек для миелолейкозе или для

С начала 1990 г., когда в результате разностороннего изучения патогенеза хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) стало очевидным, что обусловленная t(9;22)(q34;q11) активация ABL-тирозинкиназы является пусковым механизмом развития болезни, стали разрабатывать препарат, обладающий ингибирующим тирозинкиназу эффектом.

Гливек является производным 2-фениламинопиримидина (CH2SО3H). Исследования в культуре клеток больных ХМЛ показали, что гливек подавляет рост Ph-позитивных клеток, почти не действуя на Ph-негативные клетки. Механизм блокирующего активность ABL-тирозинкиназы действия гливека связан с встраиванием молекулы препарата в то место в молекуле ABL-тирозинкиназы — АТФ-карман, куда обычно встраивается АТФ.

С помощью рентгеновской кристаллографии доказано, что гливек встраивается в этот карман вместо АТФ, препятствуя тем самым фосфорилированию тирозина. Это приводит к блоку сигнала пролиферации в BCR-ABL-позитивных клетках, в результате чего они подвергаются апоптозу. В культуре клеток К562 показано очень быстрое действие гливека: фосфорилирование прекращается уже через 1 мин после введения гливека, подавление пролиферации и апоптоз — после 16—20 ч инкубации. В то же время исследования на больных показали необходимость значительно более продолжительного воздействия гливека: подавление фосфорилирования достигалось лишь через 3—4 дня.

Гливек принимают внутрь. Биодоступность гливека при пероральном приеме составляет более 97 %, она не зависит от возраста и приема пищи. Фармакологические исследования не обнаружили влияния массы тела на концентрацию гливека в плазме, поэтому препарат дозируется независимо от этого показателя. Для гливека характерна быстрая всасываемость с максимумом концентрации в плазме через 1—2 ч после приема. Время полувыведения препарата составляет от 18 до 22 ч, что позволяет принимать его один раз в день.

Примерно 96 % препарата связывается с белками плазмы, особенно с альбумином и гликопротеинами и в очень незначительной степени — с липопротеинами. Более 80 % гливека и его метаболитов выводится в течение 7 дней после приема однократной дозы. Препарат выводится главным образом (68 %) через кишечник, и только около 13% — почками.

По всей вероятности, гливек не проникает через гематоэнцефалический барьер. В опытах на животных показано, что даже при назначении очень высоких доз гливека, в результате чего концентрация в плазме в 10 раз превышает терапевтическую, в цереброспинальной жидкости она в 3 раза ниже терапевтической и в 155 раз ниже, чем в плазме.

В отечественных исследованиях получены столь же высокие результаты. По данным Гематологического научного центра РАМН, полный гематологический ответ при лечении гливеком получен у 96 % больных в хронической стадии хронического миелоидного лейкоза, ранее лечившихся ИНФ-а в комплексе с Ara-C, у 43 % больных — большой цитогенетический ответ, при этом в течение 18 мес лечения частота полной цитогенетической ремиссии увеличилась с 16 до 37 %.

Даже в фазе акселерации через 6 мес лечения у 30 % больных получен большой цитогенетический ответ, а при продолжении лечения до 18 и 24 мес — у 45 и 51 % соответственно при 39 % полного цитогенетического ответа.

Ухудшение гематологических или цитогенетических показателей за время лечения наблюдали у 10,3 % больных, получавших ИФН-а + Ara-C, и лишь у 1,4 % леченных гливеком, переход в стадию акселерации или развитие бластного криза — у 4,7 и 1,1 % соответственно. Немаловажной оказалась и разница в переносимости терапии: перевести в противоположную группу из-за непереносимости лечения пришлось 19 % больных из группы леченных ИФН-а + + Ara-C и лишь менее 1 % больных, получавших гливек.

В 2003 г. были опубликованы результаты этого исследования после 19 мес лечения. Полная гематологическая ремиссия достигнута у 97 % получавших гливек и 69 % леченных ИФН-а + Ara-C. Большой цитогенетический ответ достигнут и сохранился в течение всего срока наблюдения у 87 % больных, получавших гливек, и лишь у 35 % леченных комбинацией ИФН-а и Ara-C, a полная цитогенетическая ремиссия — соответственно у 76 и 14 %. Результаты этого исследования показывают, что при терапии гливеком, проводимой с самого начала заболевания, большинство больных хроническим миелоидным лейкозом имеют шанс прожить 10 лет.

Числовая сравнительная оценка качества жизни показала статистически достоверный более высокий уровень в группе получавших гливек. Более того, в группе больных, вначале получавших комбинацию ИФН-а и Ara-C, a затем переведенных на лечение гливеком, общая оценка качества жизни за время наблюдения оказалась выше, чем у больных, продолживших терапию ИФН-а + Ara-С.

Анализ течения болезни у 553 больных, с самого начала получавших гливек, провели после 2 лет терапии. Данные анализа показали следующее: полная гематологическая ремиссия сохранилась у 95 % больных, большой цитогенетический ответ констатирован к концу срока наблюдения у 88 %, полная цитогенетическая ремиссия — у 79 %, не было перехода в более продвинутую стадию у 96 %, выживаемость также составила 96 %. В зависимости от прогностического индекса по Socal оказалось, что полная цитогенетическая ремиссия достигнута и сохранялась в течение анализируемого срока у 84 % больных группы низкого риска прогрессирования, у 77 % группы промежуточного и у 62 % больных группы высокого риска. Течение заболевания без признаков прогрессирования отмечено соответственно у 95, 89 и 85 % больных. Ни при каком лечении до появления гливека не было подобных результатов.

Недавно подведенные итоги 5-летних наблюдений за больными, вошедшими в это исследование, показали, что терапия гливеком принципиально изменила течение хронического миелоидного лейкоза. Через 5 лет после начала терапии гливеком ранее не леченных больных ХМЛ в хронической стадии полная гематологическая ремиссия сохранялась у 97 % больных, большой цитогенетический ответ наблюдали у 88 %, полная цитогенетическая ремиссия была у 82 %. Общая 5-летняя выживаемость составила 90 %, у 93 % больных сохранялась хроническая стадия заболевания.

Менее чем у 1 % больных ежегодно наблюдалось прогрессирование в стадию акселерации или развитие бластного криза. Не отмечали прогрессирования болезни у 96 % больных, у которых в течение первых 12 мес лечения была достигнута молекулярная ремиссия (уменьшение транскрипта BCR/ABL более чем на 3 log; 3 log — это в 1000 раз), и у 81 % больных, у которых наблюдалась полная цитогенетическая ремиссия, но не было достигнуто молекулярной ремиссии. Как известно, при терапии миелосаном, начиная со второго года наблюдения, переход в стадию акселерации или развитие бластного криза ежегодно наблюдали у 15—20 % больных.

В 2004 г. опубликованы результаты лечения гливеком 235 больных в стадии акселерации и 260 больных в стадии бластного криза. Больные получали 600 мг препарата ежедневно. Через 36 мес от начала лечения были живы 55 % больных, начавших лечение в стадии акселерации и 14 % в стадии бластного криза. Выживаемость строго коррелировала с достижением большого цитогенетического ответа: 3-летняя выживаемость больных в стадии акселерации при достижении такого ответа в течение первых 3 мес лечения составила 85 % и 52 % больных без большого цитогенетического ответа.

Результаты лечения больных в поздней хронической стадии при лечебных дозах препарата 400—600 мг/сут были еще лучше: большой цитогенетический ответ получен у 65% больных, полный — у 52%. У 82 % больных большой цитогенетический ответ сохранялся в течение 3 лет.
Живы в течение 3 лет 88 % больных этой группы, причем у 80 % из них без признаков прогрессирования болезни.

Наилучшая выживаемость достигается у больных, у которых большой цитогенетический ответ в хронической стадии или любой цитогенетический ответ в стадии акселерации получен в течение первых 3 мес терапии. В стадии акселерации получение цитогенетического ответа после 3 мес лечения гливеком оказалось даже более значимым прогностическим фактором, чем наличие клональной эволюции. При получении даже минимального цитогенетического ответа в течение первых 3 мес у 83 % больных позже достигается большой цитогенетический ответ, при этом у 54 % — полная цитогенетическая ремиссия.

Если минимальный цитогенетический ответ получен в течение 6—12 мес терапии, то частота большого цитогенетического ответа и полной цитогенетиче-ской ремиссии в дальнейшем составляли соответственно 68 и 35 %. В тех случаях, когда в течение первых 3 мес лечения не наблюдали даже минимального цитогенетического ответа, только у 12 % больных можно было ожидать его достижения в дальнейшем, а при отсутствии цитогенетического ответа в первые 6 мес — только у 4 % больных. При неполучении цитогенетического ответа в течение 12 мес лечения возможность его достижения в дальнейшем равна 0.

Исследование экспрессии 380 генов у ранее не леченных больных, получавших гливек в течение 12 мес, позволило выявить 18 генов, по уровню экспрессии которых различались больные с молекулярной ремиссией к этому времени и те, у кого молекулярного ответа получено не было. Оказалось, что у резистентных к гливеку в 1,9—7,5 раза более выражена экспрессия генов, участвующих в передаче пролиферативного сигнала, процессах апоптоза, клеточной адгезии и регуляции клеточного цикла.

Накопление опыта в лечении гливеком показало, что стабильная гематологическая и цитогенетическая ремиссия сохраняется в тех случаях, когда удается добиться уменьшения количества BCR-ABL-позитивных клеток не менее чем на 3 логарифма (3 log). Уменьшение на 3 log и более количества определяемого транскрипта BCR-ABL (по соотношению BCR-ABL/BCR) рассматривается как большая молекулярная ремиссия. Анализ данных, полученных после 30 мес лечения, показал отсутствие про-грессирования заболевания у всех (100%) больных, у которых в течение первые 12 мес лечения достигнута редукция патологического клона на 3 log или более, и у 93 % больных с редукцией этого клона менее чем на 3 log. Течение болезни без прогрессирования в период, равный 30 мес, наблюдали у 82 % больных, у которых не было получено полной цитогенетической ремиссии в первые 12 мес лечения.

Показано, что при назначении гливека по 600—800 мг/сут и одновременном проведении двух 7-дневных курсов терапии цитозин-арабинозидом по 200 мг/м2 в сутки через 18 мес лечения у 51 % больных была достигнута редукция опухолевого клона более чем 3 log, а у 28 % — более чем на 4,5 log. Из 127 больных, получивших такое лечение, через 18 мес были живы 99 % и 94 % не имели признаков прогрессирования болезни. Лишь у 30 больных не была достигнута большая молекулярная ремиссия (не удалось уменьшить количество BCR-ABL-позитивных клеток на 3 log и более). У двух из них обнаружены мутации в ABL-тирозинкиназном домене белка BCR-ABL. Эти данные подтверждены в кооперированном исследовании из Италии, в котором участвовало 23 центра.

Больным, которые по своим клинико-гематологическим показателям относились к группе промежуточного прогноза по системе Socal, в качестве первоначального лечения назначали 800 мг гливека в сутки. Через 6 мес лечения полная гематологическая ремиссия достигнута у 98 %, полная цитогенетическая — у 87 % больных. После 12 мес лечения полная цитогенетическая ремиссия констатирована у 94 % больных, большая молекулярная ремиссия (уменьшение транскрипта BCL/ABL более чем на 3 log) — у 56 %.

Гливек большинством больных переносится очень хорошо. Наиболее частые проявления негематологической токсичности (тошнота, рвота, диарея, головные боли, мышечные судороги, отеки) возникают у 30—50 % больных, но только у 1—2 % их выраженность превышает I—II степень по шкале ВОЗ и требует временной отмены препарата.

Обычно суточную дозу гливека 400 мг назначают однократно натощак или через 1,5—2 ч после завтрака. Однако у ряда больных при приеме препарата натощак может наблюдаться нерезко выраженная тошнота. В таких случаях рекомендуется принимать препарат вместе с пищей, а если тошнота сохраняется и после этого, разделить дозу препарата на 2 приема.

1. Nowell PC, Hungerford DA. A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. Scince 1960;132:1497.
   
2. Rowley JD. А new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa banding. Nature 1973;243:290.
   
3. Selected Proceedings of the First European School of Haematology Course of Chronic Myelogenous Leukemia. Biother Update 1997;1:1.
   
4. Van Etten RA. Cycling, stressed-out and nervous: cellular functions of c-Abl. Trends Cell Biol 1999;9:179.
   
5. Mayer BJ, Baltimore D. Mutagenic analysis of the roles of SH2 and SH3 domains in regulation of the Abl tyrosine kinase. Mol Cell Biol 1994;14:2883.
   
6. Verfaillie CM. Biology of chronic myelogenous leukemia. Hematology/Oncology Clin North Am 1998;12:1-29.
   
7. Zhao RC, Tarone G, Verfaillie CM. Presence of the adhesion inhibitory b1B integrin isoform on CML but not normal progenitors is et least in part responsible for the decreased CML progenitor adhesion. Blood 1997;90:393a.
   
8. Reiter A, Sohal J, Kulkarni S, et al. Consistent fusion of ZNF198 to the fibroblast growth factor receptor-1 in the t(8;13)(p11;q12) myeloproliferative syndrome. Blood 1998;92:1735.
   
9. Kennedy BJ, Yarbro KW. Metabolic and therapeutic effects of hydroxyurea in chronic myeloid leukemia. JAMA 1966;195:1038.
   
10. Kennedy BJ. Hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia. Ann Intern Med 1969;70:1084.
    
11. Hehlmann R, Heimpel H, Hasford J, et al. Randomized comparison of busulfan and hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia: prolongation of survival by hydroxyurea. Blood 1993;82:398.
    
12. Talpaz M, Kantarjian H, McCredie K, et al. Hematologic remission and cytogenetic improvement induced by recombinant human interferon alpha A in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 1986;314:1065.
    
13. Allan N, Richards S, Shepherd P, et al. Medical Research Council randomized multicenter trial of intrferon a n1 for chronic myeloid leukemia. Lancet 1995;345:1392.
    
14. Bhatia R, Munthe H. Verfaillie CM. Decreased b 1-integrin receptor capping in CML progenitors reflecting abnormal receptor cytoskeletal interactions is normalized by interferon-a. Blood 1996;88:2537a.
    
15. Cortes JE, Talpaz M, Kantarjian H. Chronic myelogenous leukemia: a review. Am J Med 1996;100:555-70.
    
16. Sokal JE, Leong SS, Gomez GA. Preferential inhibition by cytarabine of CFU-GM from patients with chronic granulocytic leukemia. Cancer 1987;99:197.
    
17. Guilhot F, Chastang C, Michallet M, et al. Interferon - alfa 2b combined with cytarabine versus interferon alone in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 1997;337:223.
    
18. Goldman JM. Stem Cell Transplantation for CML: Its Place in Treatment Algorithms – 2001. In: Chronic Myelogenous Leukemia. Haematology 2001;103.
    
19. Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E, et al. Effects of selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells. Nat Med 1996;2:561.
    
20. Schinder T, et al. Structural mechanism for STI571 inhibition of Abelson tyrosine kinase. Science 2000;289:1938.
    
21. Glivec (imatinib) Summery of Product Characteristics. Basel, Switzerland: Novartis Pharma AG 2001.
    
22. Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2001;344:1031.
    
23. Druker BJ, Sawyers CL, Kantarjian H, et al. Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome. N Engl J Med 2001;344:1038.
    
24. Glivec. Clinical Monograph 2001, Novartis Pharma.
    
25. Druker BJ, for the IRIS Study Group. STI571 (Gleevec/Glivec, imatinib) versus interferon (IFN) + cytarabine as initial therapy for patients with CML: results of a randomized study. Prog/Proc ASCO 2002;21(part 1, p 1a):No 1.
    
26. Hahn EA. The quality of life of patients with chronic phase chronic myeloid leukemia in the IRIS study of interferon-alpha plus ara-c vs imatinib (STI571, Glivec). Hematology J 2002;3(suppl. 1):300.
    
27. Kantarjian H, Jorge C, O’Brien S, et al. High rates of early major and complete cytogenetic responce with imatinib mesylate therapy given at 400 mg or 800 mg orally daily in patients with newly diagnosed philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia in chronic phase. Prog/Proc ASCO 2002;21(part 1, p 261a):No 1043.
    
28. Cortes JE, Talpaz M, Giles FJ, et al. High-dose imatinib mesylate (STI571, Gleevec) in patients with chronic myeloid leukemia (CML) resistant or intolerant to interferon-alpha (IFN). Prog/Proc ASCO 2002;21(part 1, p 262a):No 1044.
    
29. Hochhaus A., Lahaye T., Kreil S, et al. Interim analysis of imatinib treatment in 300 patients with chronic myelogenous leukemia (CML): evaluation of response and resistance. Prog/Proc ASCO 2002;21(part 1, p 262a):No 1045.
    
30. Gately K, McCann SR, Caroll P, et al. Cytogenetic and molecular analysis of BCR- ABL expression in CML patients following STI571 (Glivec) treatment. he Hematology Journal 2002;3(suppl. 1):296.
    
31. Martinelli G, Glannini B, Rosti G, et al. CML patients with complete karyotypic response to STI571 (Glivec) therapy show rapid redaction of BCR-ABL transcripts. On behalf of the Italian cooperative study group on CML. Hematology J 2002;3(suppl. 1):297.
    
32. Kontsioti F, Pappa V, Papasteriadis C, et al. In vitro effect of STI571 in combination with A-interferon on the proliferation, differentiation and apoptosis of K562 cells. Hematology J 2002;3(suppl. 1):290.
    
33. Korycka A, Robak T. The comparison of influence of STI571 used alone or in combination either with 2-chlorodeoxyadenosine or fludarabine on the normal and chronic myelogenous leukemia progenitor cells in vitro. Hematology J 2002;3(suppl. 1):292.
    
34. O’Dwyer ME, Mauro MJ, Aust S, et al. Ongoing evaluation of the combination of imatinib mesylate (Glivec) with low dose interferon-alpha for the treatment of chronic phase of CML. Hematology J 2002;3(suppl. 1):293.
    
35. Grasso R, Miglino M, Varaldo R, et al. Restoration of polyclonal hematopoiesis in STI 571-induced complete cytogenetic remission of chronic myelogenous leukemia. Hematology J 2002;3(suppl. 1):299.
    
36. Biernaux C, Loos M, Sels A, et al. Detection of major bcr-abl gene expression at a very low level in blood cells of some healthy individuals. Blood 1995;86:3118.
    
37. Bose S, Deininger M, Gora-tybor J, et al. The presence of typical and atypical BCR-ABL fusion genes in leukocytes of normal individuals: biologic significance and implications for the assessment of minimal residual disease. Blood 1998;92:3362.
    
38. Gratwohl A, Hermans J, Goldman JM, et al. Risk assessment for patients with chronic myeloid leukemia before allogenic blood or marrow transplantation. Lancet 1998;352:1087.
    
39. Martinez J, de la Rubia J, Sanz G, et al. Unrelated cord blood transplantation in adult patients with chronic mieloid leukemia on blastic phase after responce to STI 571. Hematology J 2002;3(suppl. 1):291.
    
40. Carella AM, Beltrani G, Rossi E, et al. Safety and efficacy of STI 571 in patients with CML relapsed after autograftig (ASCT) and IFN-A. Hematology J 2002;3(suppl. 1):295.
    
41. Beham-Schmid Ch, Apfelbeck U, Sill H, et al. Treatment of chronic myelogenous leukemia with the tyrosine kinase inhibitor STI571 results in marked regression of bone marrow fibrosis. Blood 2002;99:381.
    

По статистике, заболеваемость ХМЛ составляет один-два случая на 100 000 населения в год. Основная группа пациентов – люди среднего возраста (чаще всего 30–50 лет), у детей же ХМЛ встречается редко, составляя не более 2–5 % от числа всех лейкозов.

Заболевание характеризуется повышенным образованием клеток крови лейкоцитов, особенно нейтрофилов, которые попадают во многие органы, в первую очередь селезенку. Без должной терапии хроническая стадия длится в среднем три – пять лет и в конечном итоге переходит в терминальные стадии (фаза акселерации и бластный криз), после чего довольно быстро наступает летальный исход.

История лечения больных с увеличенной селезенкой, необъяснимой слабостью, одышкой, потливостью, непереносимостью жары, бледной кожей, потерей веса насчитывает столетия. О первых успешных опытах терапии ХМЛ сообщили в Германии в 1865 году – немецкие врачи заявили об улучшении самочувствия и уменьшении объемов селезенки у двух пациентов, которым давали раствор мышьяка. Этот яд вплоть до начала ХХ столетия оставался единственным средством лечения хронического миелолейкоза. И все же увеличить продолжительность жизни больных с его помощью было невозможно – терапия мышьяком лишь на короткое время уменьшала проявления тяжелой болезни и облегчала состояние больных. Впоследствии таких пациентов пытались лечить с помощью бензола, уретана, радиоактивного фосфора. Эффект от этих средств был недолгим и незначительным, а переносились пациентами они плохо.

На заре прошлого века, в 1902 году, для лечения ХМЛ впервые с успехом применили облучение селезенки. Благодаря этой процедуре объемы органа сокращались, а неприятные симптомы исчезали. Казалось, эффективный способ наконец найден – вплоть до середины ХХ века эта терапия считалась единственным методом лечения ХМЛ. Но, увы, это давало лишь кратковременный эффект: в большинстве случаев пациенты теряли работоспособность уже на второй год после постановки диагноза, а еще через год становились лежачими инвалидами.

В течение десятилетий врачи считали болезнь неизлечимой, а терапия ХМЛ носила паллиативный (симптоматический) характер. Первой важной вехой на пути революции в лечении ХМЛ стало появление препарата на основе производной дисульфоновой кислоты алкирующего действия (торговые названия – бусульфан, милеран, миелосан). На многие годы этот препарат стал одним из вариантов выбора при лечении ХМЛ – он снимал симптомы заболевания, а пациенты на фоне лечения могли продолжать работать и вести привычный образ жизни. И все же поводов для полного оптимизма не было: через четыре – шесть лет лечения дело заканчивалось бластным кризом, и примерно через полгода пациент умирал.

Добиться длительных ремиссий у пациентов с ХМЛ ученым удалось в 80-е годы прошлого века, когда для терапии стал использоваться а-интерферон. Было доказано, что он эффективно подавляет Ph-позитивные клетки более чем у половины пациентов с ХМЛ, – это был новый прорыв в лечении заболевания. И все же часто переносимость этого препарата была плохой: 20 % пациентов вынуждены были прекращать лечение из-за серьезных побочных эффектов. Некоторые же больные на препарат не реагировали вообще. При этом с течением времени, пусть и длительного, болезнь неизбежно переходила в терминальную стадию.

Разработать принципиально новые подходы к лечению ХМЛ удалось благодаря развитию молекулярной биологии. Еще в 60-х годах прошлого века ученые Питер Ноуелл (Пенсильванский университет) и Дэвид Хангерфорд (Онкологический центр Фокса Чейза в Филадельфии) впервые расшифровали патогенез ХМЛ, обнаружив соматическую мутацию в стволовой кроветворной клетке, в результате которой происходит обмен генетическим материалом между хромосомами 9 и 22. Это приводит к образованию филадельфийской, или Ph-хромосомы с онкогеном BCR-ABL, который играет ключевую роль в нарушении жизнедеятельности клеток: из нормальных они превращаются в злокачественные. Сегодня филадельфийскую хромосому можно обнаружить при помощи стандартного цитогенетического исследования, или метода FISH.

В результате мутации в организме вместо двух белков синтезируется один, который продуцируется измененной хромосомой, – тот самый аномальный белок BCR-ABL. Он функционирует как фермент тирозинкиназа, из-за которого клетки начинают безудержно расти и делиться, что приводит к образованию огромного количества лейкоцитов в организме, способных влиять на функционирование различных органов.

Киназы правят жизнью клетки, вовремя запуская нужные процессы. Но если ход их работы нарушается, последствия печальны. Чрезмерная активность киназ лежит в основе многих онкологических заболеваний. Кстати, первую тирозинкиназу ученые открыли в 1980 году, изучая онкологическое заболевание кур – саркому Рауса.

О том, что пусковым механизмом развития ХМЛ является активация ABL-тирозинкиназы, стало известно в 1990-е годы. Тогда ученые принялись разрабатывать средство, позволяющее подавить патологическую активность онкопротеина BCR-ABL, то есть ингибитор тироксинкиназы.

Применение нового лекарства было разрешено в США в мае 2001 года после двухлетних клинических испытаний. Создание препарата строго направленного патогенетического действия стало большим прорывом в борьбе с лейкозом, подобного которому раньше не было. Его появление кардинально изменило подходы к лечению ХМЛ и прогноз таких больных. Терапия достоверно приводит к пятилетней выживаемости у 90 % пациентов против 30–40 % при лечении цитостатическими препаратами.

Данный текст является ознакомительным фрагментом.

Информация, представленная в данном разделе, предназначена для специалистов и не может являться руководством для самостоятельных диагностики и лечения.

Пациентам необходима консультация врача!

Гливек (Glivec)

Механизм действия: Ингибитор протеинтирозинкиназы. Код ATC пока не определен.

Иматиниб эффективно ингибирует фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу на клеточном уровне, in vitro и in vivo. Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, позитивных по Bcr-Abl, а также молодых лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе с положительной филадельфийской хромосомой и при остром лимфобластном лейкозе. В исследованиях по трансформации колоний, проведенных на пробах периферической крови и костного мозга, было показано, что иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные у больных хроническим миелолейкозом.

В исследованиях, проведенных in vivo на животных моделях с использованием Bcr-Abl-позитивных опухолевых клеток, было показано, что препарат обладает противоопухолевой активностью при монотерапии.

Кроме того, иматиниб является сильнодействующим ингибитором рецепторов тирозин-киназы для фактора роста тромбоцитов (PDGF) и фактора стволовых клеток (SCF), а также подавляет клеточные реакции, опосредуемые вышеназванными факторами.

Показания: Хронический миелолейкоз (миелоидный лейкоз) в фазе акселерации, бластного криза, а также в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном-альфа.

Противопоказания: Повышенная чувствительность к активному веществу или любому другому компоненту препарата.

Меры предосторожности: Для уменьшения риска возникновения нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта препарат нужно принимать во время еды, запивая значительным количеством воды.

Следует соблюдать осторожность при назначении Гливека пациентам с нарушением функции печени, т.к. возможно усиление выраженности его действия. Клинические исследования по применению Гливека у пациентов с нарушением функции печени пока не проводились, поэтому сформулировать конкретные рекомендации по режиму дозирования на данный момент не представляется возможным.

Показан регулярный контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза). В случае отклонений этих лабораторных показателей от нормы рекомендуется уменьшить дозу Гливека или временно отменить его.

В связи с тем, что при применении Гливека в 1–2% случаев отмечалась выраженная задержка жидкости (плевральный выпот, периферические отеки, отек легких, асцит), пациентов рекомендуется регулярно взвешивать. В случае быстрого неожиданного увеличения массы тела следует провести обследование больного и при необходимости назначить соответствующую поддерживающую терапию и уход.

Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. Тем не менее, поскольку специальные исследования у больных с нарушением функции почек не проводились, в настоящее время не представляется возможным дать конкретные рекомендации по режиму дозирования Гливека у больных с нарушением функции почек.

Применение в периоды беременности и лактации. В настоящее время данных по применению иматиниба у беременных женщин нет. Исследования, проведенных у животных, выявили токсическое воздействие на репродуктивную функцию, однако потенциальный риск для плода пока неизвестен. Гливек не следует назначать в период беременности, за исключением тех случаев, когда это жизненно необходимо, однако в этих случаях следует предупредить пациентку о наличии потенциального риска для плода. Женщинам детородного возраста во время терапии Гливеком следует применять эффективные методы контрацепции. В настоящее время неизвестно, выделяется ли иматиниб с грудным молоком у кормящих женщин. В исследованиях, проведенных у животных, было показано, что неизмененный препарат и/или его метаболиты в значительных количествах выделяются с молоком. Женщинам, принимающим Гливек, следует отказаться от кормления грудью.

Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. В настоящее время данные о возможном влиянии Гливека на способность водить автомобиль и управлять механизмами отсутствуют.

Дозы и режимы: Гливек могут назначать только врачи, имеющие опыт лечения больных хроническим миелолейкозом.

При хроническом миелолейкозе рекомендуемая доза Гливека зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу доза составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе — 600 мг/сут. Препарат следует принимать один раз в сутки во время еды, запивая полным стаканом воды.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется эффект.

При условии отсутствия тяжелых нежелательных явлений и тяжелой нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с основным заболеванием, возможно увеличение дозы Гливека в следующих случаях:

У больных с хронической фазой заболевания доза Гливека может быть увеличена до 600 мг/сут. У больных в фазе акселерации или при бластном кризе доза может быть увеличена до 800 мг/сут (в 2 приема по 400 мг).

В процессе терапии Гливеком иногда требуется коррекция дозы в зависимости от динамики уровней нейтрофилов и тромбоцитов в крови.

При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений.

При хронической фазе миелолейкоза (начальная доза Гливека 400 мг) в случае снижения числа нейтрофилов менее 1,0 ? 10 9 /л и/или числа тромбоцитов менее 50 ? 10 9 /л рекомендуется:

1. отменить Гливек до тех пор, пока число нейтрофилов не станет ? 1,5 ? 10 9 /л и тромбоцитов ? 75 ? 10 9 /л;
2. возобновить лечение Гливеком в дозе 400 мг;
3. в случае повторного снижения числа нейтрофилов менее 1,0 ? 10 9 /л и/или числа тромбоцитов менее 50 ? 10 9 /л повторить п. 1, а затем возобновить лечение дозой 300 мг.

В фазу акселерации и бластного криза (начальная доза 600 мг) в случае снижения числа нейтрофилов менее 0,5 ? 10 9 /л и/или числа тромбоцитов менее 10 ? 10 9 /л рекомендуется:

1. проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (аспирация или биопсия костного мозга);
2. если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу Гливека до 400 мг;
3. если цитопения стойко сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг;
4. если цитопения сохраняется в течение 4 недель и ее связь с лейкозом не подтверждена, отменить Гливек до тех пор, пока число нейтрофилов не станет ? 1 ? 10 9 /л и тромбоцитов ? 20 ? 10 9 /л; затем возобновить лечение Гливеком в дозе 300 мг.

Эффективность и безопасность применения Гливека у детей и подростков до 18 лет пока не установлена.

Побочное действие: На развернутой стадии хронического миелолейкоза больные могут иметь множественные сопутствующие нарушения, затрудняющие оценку побочных действий из-за целого ряда симптомов, связанных с сопутствующими заболеваниями, их прогрессированием и приемом различных лекарственных препаратов.

У больных хроническим миелолейкозом при длительном ежедневном приеме внутрь Гливек в целом переносился хорошо. У большинства пациентов на определенном этапе лечения возникали побочные действия легкой или умеренной степени; в клинических исследованиях отмена препарата в связи с побочными действиями отмечалась лишь у 1% больных с хронической фазой заболевания, у 2% больных в фазе акселерации и у 5% больных с бластным кризом.

Наиболее частыми побочными действиями, связанными с приемом препарата, были легкая тошнота, рвота, диарея, боли и судороги мышц, с которыми удавалось легко справляться. Во всех исследованиях часто отмечались периферические отеки преимущественно в периорбитальной области и нижних конечностей. Однако они редко имели выраженный характер и хорошо поддавались терапии диуретиками, а у некоторых больных проходили после снижения дозы Гливека.

Определение частоты: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до 1/10) редко (от 1/1000 до 1/100).

редко — сепсис, пневмония, герпес простой, герпес опоясывающий, инфекции верхних дыхательных путей.

очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — фебрильная нейтропения, панцитопения.

часто — анорексия; редко — дегидратация, гиперурикемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, повышение аппетита.

: редко — депрессия.

очень часто — головная боль; часто — головокружение, нарушение вкуса, парестезии, нарушения сна; редко — геморрагический инсульт, обморок, периферическая нейропатия, гипестезия, сонливость, мигрень.

часто — конъюнктивит, повышение слезоотделения; редко — раздражение глаз, двоение, кровоизлияние в конъюнктиву, сухость глаз, отечность век.

редко — сильное головокружение.

часто — плевральный выпот, носовые кровотечения; редко — затруднение дыхания, кашель.

очень часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия; часто — боли в животе, вздутие живота, метеоризм, запор, сухость во рту; редко — желудочно-кишечные кровоизлияния, мелена, асцит, язва желудка, гастрит, гастро-эзофагальный рефлюкс, изъязвление полости рта.

очень часто — желтуха, повышение печеночных ферментов, гипербилирубинемия.

очень часто — периорбитальные отеки, дерматит, экзема, сыпь; часто — отечность лица, отечность век, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость; редко — петехии, повышенное потоотделение, уртикария, повреждение ногтей, реакции фотосенсибилизации, пурпура.

очень часто — мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли, припухание суставов; редко — ишиалгии.

редко — почечная недостаточность. редко — гинекомастия, увеличение молочных желез, отек мошонки.

Репродуктивная система и молочные железы:

: очень часто — задержка жидкости, отеки; часто — увеличение массы тела, лихорадка, утомляемость, слабость, озноб; редко — сильное нед0омогание, геморрагии; повышение щелочной фосфатазы, креатинина, снижение массы тела.

Цитопении, нейтропения и тромбоцитопения, в частности, постоянно наблюдались во всех исследованиях с большей частотой при назначении высоких доз (>750 мг) препарата (исследование I фазы). Развитие цитопений также четко зависело от фазы заболевания; частота нейтропений 3–4 степени (абсолютное число нейтрофилов ? 10 9 /л) и тромбоцитопений (число тромбоцитов ? 10 9 /л) была в 2–3 раза выше при бластном кризе и в фазе акселерации (58–62% и 42–58% для нейтропении и тромбопении, соответственно) по сравнению с хронической фазой ХМЛ (33% для нейтропении и 17% для тромбопении). При хронической фазе ХМЛ нейтропения 4 степени (число нейтрофилов 9 /л) и тромбоцитопения (число тромбоцитов 9 /л) наблюдались у 8% и