Фторурацил при раке яичников

Русское название

Латинское название вещества Фторурацил

Химическое название

5-Фтор-2,4-(1Н,3Н)-пиримидиндион (и в виде натриевой соли)

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Фторурацил

  • Антиметаболиты

Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • C15 Злокачественное новообразование пищевода
  • C16 Злокачественное новообразование желудка
  • C18 Злокачественное новообразование ободочной кишки
  • C19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения
  • C20 Злокачественное новообразование прямой кишки
  • C22.0 Печеночноклеточный рак
  • C25 Злокачественное новообразование поджелудочной железы
  • C26 Злокачественное новообразование других и неточно обозначенных органов пищеварения
  • C50 Злокачественные новообразования молочной железы
  • C51 Злокачественное новообразование вульвы
  • C53 Злокачественное новообразование шейки матки
  • C56 Злокачественное новообразование яичника
  • C60 Злокачественное новообразование полового члена
  • C61 Злокачественное новообразование предстательной железы
  • C67 Злокачественное новообразование мочевого пузыря
  • C74 Злокачественное новообразование надпочечника
  • C76.0 Злокачественное новообразование головы, лица и шеи

Код CAS

Характеристика вещества Фторурацил

Антиметаболит группы структурных аналогов пиримидина. Белый или белый с характерным желтоватым оттенком кристаллический порошок. Мало растворим в воде, очень мало — в этаноле. Молекулярная масса — 130,08.

Фармакология

Противоопухолевая активность обусловлена превращением фторурацила в тканях в активные метаболиты, в т.ч. 5-фтор–2'-дезоксиуридин–5-монофосфат и 5-фторуридина трифосфат. Действие 5-фтор–2'-дезоксиуридин–5-монофосфата связано с блокадой реакции метилирования дезоксиуридиловой кислоты и ее превращения в тимидиловую кислоту за счет ингибирования тимидилатсинтетазы, что приводит к дефициту тимидина и ингибированию синтеза ДНК . 5-фторуридина трифосфат встраивается в РНК вместо уридина трифосфата, что приводит к нарушению процессинга РНК и синтеза белка.

Легко проходит гистогематические барьеры, включая ГЭБ , и распределяется по тканям (опухоли, костный мозг, печень и др.) и жидкостям организма (спинномозговая, внеклеточная). Концентрация в опухолевой ткани через несколько часов после введения выше, чем в здоровой. Активные метаболиты локализуются внутри клетки.

Катаболическое расщепление происходит преимущественно в печени (образуются неактивные продукты — углерода диоксид, мочевина и альфа-фтор-бета-аланин). При в/в введении T1/2 фторурацила из плазмы составляет примерно 16 мин (в диапазоне 8–20 мин), зависит от вводимой дозы. Выводится через дыхательные пути (60–80% в виде углерода диоксида) и почками (примерно 7–20% в неизмененном виде, 90% – в течение первого часа). Очень небольшое количество фторурацила может выделяться с желчью.

Обладает высокой миелотоксичностью и гастроинтестинальной токсичностью.

Высокие концентрации фторурацила вызывают онкогенные изменения в культивируемых эмбриональных клетках С3Н/10Т1/2 мышей. Оказывает мутагенное действие в отношении некоторых штаммов Salmonella typhimurium, включая штаммы ТА 1535, ТА 1537 ТА 1538, и штаммов Saccharomyces cerevisiae, но не влияет на штаммы ТА 92, ТА 98, ТА 100 Salmonella typhimurium. Положительный эффект отмечался в микроядерном тесте на мышах с использованием клеток костного мозга, in vitro в очень высоких концентрациях вызывал разрывы хромосом в фибробластах хомячка.

Оказывает обратимое токсическое действие на половые клетки. При внутрибрюшинном введении самцам крыс в дозах 125 или 250 мг/кг вызывал хромосомные аберрации и изменения структурной организации хромосом в сперматогониях. Ингибирование фторурацилом дифференцировки сперматогоний приводило к временному бесплодию. Однако в дозах до 80 мг/кг/сут фторурацил не вызывал никаких нарушений у линейных мышей, чувствительных к индукции аномалий головки сперматозоидов при воздействии ряда химических веществ с мутагенным и канцерогенным действием. У самок крыс фторурацил в дозе 25 или 50 мг/кг в неделю в течение 3 нед приводил к существенному снижению частоты фертильных спариваний, замедлению развития эмбрионов до и после имплантации оплодотворенной яйцеклетки, увеличению гибели эмбрионов до имплантации и вызывал хромосомные аномалии у этих эмбрионов. У самок кроликов вызывал умеренно выраженное индуцирующее действие в отношении деструкции зигот.

Сообщалось об одном случае множественных пороков развития у плода человека при применении фторурацила в течение I триместра беременности.

В исследованиях на мышах, крысах, хомячках показано тератогенное действие фторурацила (вызывал пороки развития, включая расщелины неба, дефекты скелета, аномалии придатков, деформирование лап и хвостов). У обезьян, получавших 40 мг/кг в разделенных дозах с 20-го по 24-й день беременности, тератогенного эффекта не отмечено. В опытах на крысах показано, что фторурацил проходит через плаценту и поступает в кровоток плода; применение фторурацила приводило к повышению резорбции плода и гибели эмбрионов. У беременных обезьян при введении фторурацила в дозах, превышавших 40 мг/кг, наблюдались выкидыши всех эмбрионов.

Применение вещества Фторурацил

Рак толстой и прямой кишки, рак молочной железы, пищевода, желудка, поджелудочной железы, первичный рак печени, рак мочевого пузыря, предстательной железы, яичников, шейки матки, злокачественные опухоли головы и шеи, рак надпочечников, рак вульвы, рак полового члена, карциноид.

Противопоказания

Гиперчувствительность, терминальные стадии заболевания, кахексия, аплазия костного мозга (число лейкоцитов менее 5·10 9 /л, количество тромбоцитов менее 100·10 9 /л), стоматит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, выраженная функциональная недостаточность печени и почек, тяжелые системные инфекции (или угроза их развития), беременность, кормление грудью.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности.

Категория действия на плод по FDA — D.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Фторурацил

Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, атаксия, дизартрия, нистагм, нарушение пространственной ориентации, спутанность сознания, эйфория, неврит зрительного нерва, нарушение зрения, фотофобия, катаракта, избыточное слезоотделение, стеноз слезных канальцев, нарушение вкуса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы (кроветворение, гемостаз): лейкопения (обычно возникает через 9–14 дней после каждого курса, число лейкоцитов восстанавливается примерно через 30 дней), нейтропения ( в т.ч. гемолитическая), тромбоцитопения, аритмия, стенокардия, ишемия, инфаркт миокарда, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, тромбофлебит.

Со стороны респираторной системы: редко — пульмонит (кашель, одышка), бронхоспазм.

Со стороны органов ЖКТ : тошнота, рвота, изжога, мукозиты (язвенный стоматит, язвенные поражения слизистой оболочки ЖКТ , эзофагит, проктит), диарея, снижение аппетита, кровотечение из ЖКТ , нарушение функции печени.

Со стороны кожных покровов: сухость и трещины кожи; в отдельных случаях — алопеция (обратимая), частичная потеря ногтей, гиперпигментация в области ногтевого ложа и других частей тела, ладонно-подошвенная эритродизестезия (ощущение покалывания в кистях и стопах с последующим появлением боли, покраснением и опуханием), фотосенсибилизация.

Аллергические реакции: кожная сыпь, дерматит (зуд и кожная сыпь, обычно на конечностях и менее часто на туловище), анафилактический шок.

Прочие: инфекции (обычно бессимптомные, менее часто — повышенная температура тела или озноб, кашель или охриплость, боль в нижней части спины или боку, болезненное или затрудненное мочеиспускание), мышечная слабость, носовое кровотечение, азооспермия, аменорея, гиперурикемия.

Взаимодействие

Эффективность и/или токсичность фторурацила модулируют интерферон альфа−2а, метотрексат, кальция фолинат. Митомицин при длительном применении потенцирует возникновение гемолитико-уремического синдрома.

Препараты + лучевая терапия, вызывающие миелосупрессию, усиливают индуцируемую фторурацилом лейкопению и/или тромбоцитопению.

При введении живых вирусных вакцин возможна интенсификация репликации вакцинного вируса и усиление побочных эффектов или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины; инактивированных вакцин — снижение выработки противовирусных антител.

Передозировка

При применении в рекомендуемых дозах возникновение передозировки маловероятно. Специфический антидот не известен.

Возможна повышенная чувствительность к препарату у людей с дефицитом фермента дегидропиримидиндегидрогеназы.

Пути введения

В/в, в/а , внутриполостно.

Меры предосторожности вещества Фторурацил

Применение фторурацила должно проводиться под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. Больные должны находиться в условиях стационара по крайней мере во время первого курса лечения. Дополнительный курс фторурацила следует назначать только при разрешении токсичности после ранее проведенного курса.

Фторурацил рекомендуется исключительно для парентерального введения, не следует вводить интратекально из-за опасности нейротоксического действия.

Во время лечения кровь исследуют не реже 3 раз в неделю, при первых признаках угнетения кроветворения — ежедневно. При резком угнетении функции кроветворения переливают эритроцитарную массу, применяют стимуляторы кроветворения. Во время лечения назначают витамины (тиамин и др.); необходим тщательный уход за полостью рта.

После лучевой терапии или применения других противоопухолевых средств назначение фторурацила допустимо через 1–1,5 мес при условии полного восстановления картины крови. Не следует также назначать препарат ранее чем через 3–4 нед после сложных оперативных вмешательств. Не рекомендуется вводить препарат при обширных метастазах в костный мозг.

С осторожностью назначают пожилым больным (более вероятны возрастные нарушения функции почек, что может потребовать снижения дозы).

Стоматологические вмешательства следует завершить до начала терапии или отложить до нормализации картины крови (возможно повышение риска микробных инфекций, замедление процессов заживления, кровоточивость десен). В ходе лечения соблюдать осторожность при использовании зубных щеток, нитей или зубочисток.

Необходимо предусмотреть редукцию начальной дозы у пациентов с недостаточной функцией костного мозга, нарушением функции печени или почек. Следует соблюдать особую осторожность у больных, ранее получавших цитотоксические препараты, в т.ч. алкилирующие средства, или лучевую терапию в высоких дозах.

Поскольку нет данных о безопасности назначения в период беременности, у женщин с сохраненной детородной функцией следует использовать только в сочетании с адекватной контрацепцией.

Применение фторурацила немедленно прекращают при первых признаках осложнений: диарея, воспаление слизистой оболочки пищевода и глотки, изъязвление и кровотечение в ЖКТ , кровотечение любой другой локализации, выраженная лейкопения или быстрое снижение числа лейкоцитов (особенно гранулоцитов). При разрешении (исчезновении) побочных явлений лечение продолжают в более низкой дозе.

Особые меры предосторожности (отказ от в/м инъекций, проведение анализов мочи, кала и секретов на скрытую кровь, отказ от приема ацетилсалициловой кислоты, возможное переливание тромбоцитов и др.) необходимо соблюдать в случае развития тромбоцитопении. Больных с развившейся лейкопенией следует тщательно наблюдать для выявления признаков возникновения инфекции. У больных с нейтропенией при повышении температуры тела применение антибиотиков необходимо начинать эмпирически.

Соблюдать осторожность во избежание случайных порезов острыми предметами (безопасная бритва, ножницы), избегать занятий контактными видами спорта или других ситуаций, при которых возможны кровоизлияние или травма. В период лечения избегать контакта с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, с больными бактериальными инфекциями.

Появление признаков угнетения функции костного мозга (необычных кровотечений или кровоизлияний, черного дегтеобразного стула, крови в моче или кале или точечных красных пятен на коже и др.) требуют немедленной консультации врача.

Соблюдать осторожность при комбинированной терапии; принимать каждый препарат в назначенное время.

При синдроме ладонно-подошвенной эритродизестезии можно назначать пиридоксин внутрь в дозе 100–150 мг/сут.

Особые указания

Следует соблюдать необходимые правила использования и уничтожения препарата. Разведение фторурацила должно проводиться обученным персоналом в специально оборудованном месте (в специальных шкафах с вытяжкой), с использованием защитной одежды (одноразовых перчаток, защитных очков, масок), с соблюдением мер предосторожности при приготовлении инъекционных растворов и уничтожении игл, шприцев, ампул и остатка неиспользованного препарата.

Взаимодействия с другими действующими веществами

Торговые названия

  • Лекарства и субстанции
    • Указатель лекарств и субстанций
    • Указатель действующих веществ
    • Производители
    • Фармакологические группы
      • Классификация фармакологических групп
      • Указатель фармакологических групп
    • АТХ классификация
    • Классификация лекарственных форм
    • Справочник болезней
      • Международная классификация болезней (МКБ-10)
      • Указатель болезней и состояний
    • Взаимодействие лекарств (действующих веществ)
    • Указатель фармакологических действий
    • Проверка подлинности упаковок по 3D
    • Поиск регистрационных удостоверений
  • БАДы и другие ТАА
    • БАДы
      • Указатель БАДов
      • Классификация БАДов
    • Другие ТАА
      • Указатель других ТАА
      • Классификация других ТАА
  • Цены
    • Цены на ЖНВЛП
    • Цены на лекарства и другие ТАА в Москве
    • Цены на лекарства и другие ТАА в Санкт-Петербурге
    • Цены на лекарства и другие ТАА в регионах
  • Новости и события
    • Новости
    • События
    • Пресс-релизы фармкомпаний
    • Архив мероприятий
  • Продукты и сервисы
    • Цены на ЖНВЛП
    • 3D-упаковки
    • Гармонизация
    • Забраковка
    • Взаимодействие
    • Фармэквивалентность
    • Электронные версии справочников для врачей
    • Мобильные приложения
    • Поиск лечебных учреждений в РФ
  • Библиотека
    • Книги
    • Cтатьи
    • Нормативные акты
  • О компании
  • Аптечка
  • Интернет-магазин

Все права защищены. Не разрешается коммерческое использование материалов. Информация предназначена для медицинских специалистов.

Рак яичников является одной из наиболее частых злокачественных гинекологических опухолей и составляет 4-ю причину смертности от рака у женщин. Половина всех случаев заболевания приходится на возраст старше 65 лет. Приблизительно 5-10% рака яичников является семейным заболеванием в 3-х наиболее частых вариантах: только рак яичников, рак яичников и молочной железы, рак яичников и толстой кишки. В первую очередь прослеживается наследственность у родственников по 1-й степени (мать, дочь, сестра). Меньший риск существует для женщин 2-й степени родства (бабушка, тетя). При генетических исследованиях обнаруживаются мутации связей в локусе BRCA-1 хромосомы 17g21.

BRCA -2, также отвечающий за возникновение семейного рака яичников и рака молочной железы, расположен в хромосоме 13g12.

Для женщин, имеющих повышенный риск заболевания, старше 35 лет, имеющих детей, может рассматриваться вопрос о профилактической овариэктомии, однако ее значимость до сих пор окончательно не установлена. Описаны случаи заболевания после профилактической операции, первоначально начинающиеся с перитонеальных опухолевых разрастаний, подобных раку яичников.

Особенностью рака яичников являются распространение в брюшную полость путем имплантации клеток и локальная инвазия в мочевой пузырь и кишечник. Частота поражения лимфоузлов составляет 24% при стадии I, 50% — при II, 74% — при III и 73% — при IV стадии. Тазовые лимфоузлы вовлекаются так же часто, как и парааортальные. Опухоль путем трансдиафрагмального распространения может блокировать диафрагмальный лимфоотток, что является причиной асцита и плеврита.

Для больных с I стадией наиболее важна степень морфологической дифференцировки опухоли. Проточный цитометрический анализ ДНК при I и IIA стадиях может выявить группу повышенного риска.

Поскольку в ранних стадиях рак яичников является бессимптомной болезнью, он диагностируется главным образом в поздних стадиях, результатом чего является ранняя смертность примерно у 65% заболевших. При субоптимально операбельной III и IV стадиях 5-летняя выживаемость составляет менее 10% даже при использовании цисплатинсодержащих режимов химиотерапии.

После оптимальных операций при III стадии медиана выживаемости составляет 52-63 мес.

Классификация рака яичников (по FIGO)

I Опухоль ограничена яичниками
IA Опухоль ограничена одним яичником, асцита нет. Нет опухолевых проявлений на внешней поверхности яичника, капсула интактна.
IB Опухоль ограничена двумя яичниками, нет асцита. Нет опухоли на внешней поверхности, капсулы интактны.
IC Опухоль такая же, как в стадиях IA и IB, но с наличием опухоли на поверхности одного или обоих яичников, или нарушением капсулы, или имеется асцит, и/или обнаруживаются опухолевые клетки в перитонеальном смыве.

II Опухоль вовлекает один или оба яичника и распространяется в полость малого таза.
IIA Опухоль характеризуется распространением в матку и/или маточные трубы.
IIB Распространение на другие ткани малого таза.
IIC Опухоль такая же, как в стадиях IIA и IIB, но имеется опухоль на поверхности одного или обоих яичников, или отмечается разрыв капсулы, или асцит, и/или обнаруживаются опухолевые клетки в перитонеальном смыве.

IV Опухоль одного или обоих яичников с отдаленными метастазами. Плеврит с цитологически обнаруживаемыми опухолевыми клетками, паренхиматозные метастазы в печени.

Для диагностики и контроля над эффективностью лечения при эпителиальных опухолях используются такие опухолевые маркеры, как раково-эмбриональный антиген и опухолево-специфический антиген СА-125. Имеется высокая корреляция уровня СА-125 через месяц после 3 курса химиотерапии при III и IV стадиях и выживаемости. В случаях нормализации этого маркера в процессе лечения, повторное повышение маркера определяет активизацию процесса, хотя и не означает необходимость незамедлительного лечения.

Повышенный уровень СА-125 указывает на высокую вероятность рака яичников, в то же время отрицательный ответ не исключает наличие остаточной опухоли. Уровень СА-125 может быть повышен как при других злокачественных опухолях, так и при разных заболеваниях половых органов, например при эндометриозе.

Методы лечения зависят от стадии процесса. Ключевым моментом в лечении является операция. В отличие от других опухолей женских половых органов, стадия процесса при раке яичников устанавливается после хирургического вмешательства. Несмотря на то, что лишь незначительное число больных может быть излечено одной операцией, успех терапии определяется объемом первоначального вмешательства. Возможность достижения в последующем полной ремиссии, подтвержденной морфологически, зависит от размеров остаточных опухолей. Радикальной операцией при раке яичников считается двусторонняя овариосальпингэктомия с экстирпацией матки и удалением большого сальника. У молодых женщин, настаивающих на сохранении репродуктивной функции, при I стадии и 1-й степени злокачественности (G1) возможна односторонняя овариэктомия. Во время операции для уточнения стадии и морфологического варианта берут биопсию из латеральных каналов, тазовой брюшины и диафрагмы, связки, подвешивающей яичник, парааортальных, общих подвздошных, наружных и внутренних подвздошных лимфатических узлов, серозы прямой кишки и мочевого пузыря.

Тактика лечения

Больным с опухолями в IA-IB стадии с высокой или средней степенью дифференцировки (т.е. I-II степенью злокачественности G1 и G2) после операции не требуется дополнительного лечения.

При 3-й степени злокачественности (G3) IC стадии высока вероятность рецидива (до 20%), что требует дополнительных методов лечения.

Возможна системная химиотерапия; внутрибрюшинное введение радиоактивного фосфора 32Р или облучение брюшной полости малого таза. Однако введение 32Р оказалось более токсичным при одинаковой эффективности при сравнении с проведением 6 курсов цисплатина.

Экстирпация или надвлагалищная ампутация матки с придатками с резекцией большого сальника и удалением всех или большинства опухолей. При отсутствии видимых опухолей производят множественные биопсии и смывы из брюшной полости. Дальнейшее лечение включает:

    При минимальных остаточных опухолях (

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

М ногочисленные экспериментальные исследования и клинические наблюдения подтвердили целесообразность одновременного применения нескольких противоопухолевых препаратов. К наиболее популярным комбинациям, эффективным при злокачественных опухолях различных локализаций, относятся схемы СМF ( циклофосфамид, метотрексат, фторурацил), САF ( циклофосфамид, доксорубицин, фторурацил), САР ( циклофосфамид, доксорубицин, цисплатин) и РF (цисплатин, фторурацил). Каждая из указанных комбинаций проявила активность той или иной степени при нескольких злокачественных новообразованиях.

Последние годы ознаменовались стремительным введением в клиническую практику таксанов – препаратов с оригинальным антимитотическим действием и широким спектром противоопухолевой активности, которые стали занимать ведущее место в современной химиотерапии. При этом главная роль отводится паклитакселу, первому препарату этой группы, клиническое изучение которого относится к началу 1990–х годов. К настоящему времени накоплен огромный опыт его применения как в режиме монохимиотерапии, так и в комбинации с другими препаратами практически при всех злокачественных новообразованиях [4]. Установлена высокая активность паклитаксела при раке легкого, раке яичников и раке молочной железы [1,2,3]. Появились работы, указывающие на эффективность паклитаксела в сочетании с другими препаратами при раке мочевого пузыря, раке предстательной железы, раке яичка, раке шейки матки и эндометрия [6,9,10,13,14]. В меньшей степени изучена эффективность комбинаций, включающих паклитаксел, при злокачественных опухолях головы и шеи, раке желудка и пищевода [1,12]. Имеются лишь единичные сообщения об эффективности комбинации, включающей паклитаксел, цисплатин и фторурацил при этих заболеваниях [5,7,8].

При создании комбинации ТРF (паклитаксел, цисплатин и фторурацил) учитывались экспериментальные и клинические данные, указывающие на потенцирование лечебного действия цисплатина и фторурацила, а также его синергизм с паклитакселом. Значение цисплатина в химиотерапии злокачественных опухолей очень велико. Несмотря на то, что в режиме монохимиотерапии эффективность цисплатина не выходит за пределы 30%, этот препарат можно поставить на первое место среди всех противоопухолевых препаратов 1980–х годов. Что касается фторурацила, то он более 30 лет постоянно используется при лечении опухолей желудочно–кишечного тракта и молочной железы.

С 1997 г. в отделении амбулаторной диагностики и лечения опухолей осуществлялось исследование по применению схемы ТРF при лечении распространенных форм злокачественных опухолей различных локализаций с использованием препаратов паклитаксела различных фирм–производителей, в том числе Митотакс® (Dr. Reddy’s Laboratories). Химиотерапия по схеме ТРF проведена 94 больным, которые получили 268 курсов химиотерапии, в среднем 2–4 курса.

Ограниченное число больных при каждой локализации объясняется тем, что помимо обязательных для проведения химиотерапии условий, учитывающих общее состояние, возраст, сопутствующие заболевания и т.п., существенное значение приобретают материальные возможности больного.

Химиотерапия проводилась по схеме: паклитаксел 120–140мг/м 2 в 1–й день лечения, цисплатин по 70–75 мг/м 2 во 2–й день лечения, фторурацил 300–400 мг/м 2 ежедневно с 1 по 5–й день лечения. Лейковорин назначался при раке желудка по 25–50 мг внутримышечно, ежедневно с 1 по 5–й день лечения.

Наиболее активно комбинация изучалась при раке желудка. Следует сказать, что последнее десятилетие характеризуется применением при раке желудка большого числа комбинаций, включающих новые препараты: паклитаксел, доцетаксел, гемцитабин, капецитабин. Поэтому предложенная схема лечения представляет несомненный интерес. Оценивалась эффективность и токсичность у пациентов, ранее не получавших химиотерапию. В группу включено 53 больных с морфологически подтвержденным диагнозом и распространенной формой заболевания (табл. 1).

Всего было проведено 118 курсов химиотерапии: 17 больных получили 1 курс, 19 больных – 2 курса, 9 больных – 3 курса, 6 больных – 4 курса, 2 больных – 6 курсов химиотерапии. Полный эффект не зарегистрирован ни в одном случае. Частичный эффект отмечен у 28 (52,8%) больных, стабилизация процесса отмечена у 9 (16,9%) пациентов на срок от 3–х до 8 месяцев, прогрессирование – у 16 (30,1%).

Наибольшая эффективность отмечена при метастатическом поражении периферических лимфатических узлов и яичников (65%). При метастазах в печень объективный эффект наблюдался у 14 (48,3%) из 29 больных. Наименьший эффект зарегистрирован при оценке размеров первичной опухоли – 39%. Тем не менее, 5 больных, ранее признанных неоперабельными, после 4–6 курсов химиотерапии были подвергнуты операции. У 8 больных, несмотря на положительный результат, дальнейшее лечение не проводилось в связи с отсутствием возможности приобретения лекарственных препаратов.

12 больных раком пищевода (11 мужчин и 1 женщина) получали комбинацию ТРF, из них 3 – по поводу рецидива заболевания, а 9 пациентов – в связи с неоперабельностью первичной опухоли или наличием отдаленных метастазов. Из них у 2 человек в анамнезе проводилась лучевая терапия. Средний возраст в этой группе составил 52,4±2,1 года. Общее состояние по критериям ВОЗ оценивалось: 1 балл – 4 пациента, 2 балла – 6 больных и 3 балла – 2 больных. В этой группе одновременно с проведением химиотерапии по схеме ТРF одновременно осуществлялась интенсивная симптоматическая терапия, включавшая самые активные антиэметики, препараты для парентерального питания и гепатопротекторы. Дозы паклитаксела в этой группе были несколько снижены (до 120 мг/м 2 ) из–за тяжести состояния пациентов. Больные получили от 1 до 4–х курсов. Общее число курсов – 26.

Частичное объективное улучшение выявлено у 5 (41,6%) больных, стабилизация – у 3–х пациентов, прогрессирование – у 4. Наибольшая чувствительность выявлена при метастазах в лимфатические узлы и печень. После лучевой терапии химиотерапия была неэффективна. Эффект химиотерапии длился от 2 до 5 месяцев. Средняя продолжительность жизни у больных, леченных с эффектом – 9,5 месяцев, у больных, леченных без эффекта – 3,2 месяца.

Химиотерапию опухолей головы и шеи (ОГШ) отличают специфические особенности, связанные с опасностью появления рвотных реакций, возникновения кровотечения, а также с недостаточностью питания у многих пациентов. Гетерогенность злокачественных опухолей головы и шеи затрудняет сравнительную оценку результатов лечения. На эффективность химиотерапии влияют степень дифференцировки новообразования, локализация первичной опухоли и предшествующая терапия. Важным достижением в химиотерапии ОГШ явилась комбинация, включающая цисплатин с фторурацилом. Однако принципиальное повышение эффективности отмечено лишь при включении в указанную комбинацию доцетаксела. Поэтому замена доцетаксела на паклитаксел представляет особый интерес. Химиотерапия комбинацией ТРF осуществлена у 20 больных (16 мужчин, 4 женщины) в возрасте от 48 до 69 лет. 9 больных в прошлом подвергнуты операции, 8 получали лучевую терапию. Общее среднее состояние по критериям ВОЗ – 1–2 балла. Предполагаемая продолжительность жизни – не менее двух месяцев. Рацион питания – более 2000 ккал/сут. Время от предыдущего лечения – свыше 2 месяцев.

Сведения об эффективности химиотерапии представлены в таблице 2. Самые хорошие результаты получены при лечении рака глотки, гортани и слизистой полости рта. Малое число больных не позволяет правильно оценить результаты лекарственного лечения рака челюсти и рака слюнных желез. Как видно из таблицы, на результаты химиотерапии определенное влияние оказывают локализация опухоли, степень дифференцировки и предшествующая лучевая терапия. Средняя продолжительность ремиссии 6,1 мес.

Другая большая группа больных опухолями головы и шеи (не вошедших в исследование) параллельно лечилась многочисленными комбинациями противоопухолевых препаратов. При этом эффективность лечения составила от 27% (цисплатин + фторурацил) до 70% (таксотер + цисплатин +фторурацил + блеоцин).

9 больных раком яичников при прогрессировании заболевания после применения химиотерапии по схемам 1–й линии (цисплатин с циклофосфамидом или цисплатин, адриамицин и циклофосфамид) получали лечение комбинацией препаратов ТРF (2–я линия химиотерапии). У 5 пациенток (55,5%) отмечен объективный эффект, из них одна полная регрессия опухоли.

Сводные данные по применению комбинации ТРF приведены в таблице 3.

Побочные эффекты схемы ТРF обусловливались токсичностью входящих в комбинацию препаратов. В амбулаторных условиях побочные явления химиотерапии приобретают особое значение. Возникновение тяжелых осложнений во внебольничных условиях может иметь роковой исход. Поэтому профилактика и лечение осложнений при проведении амбулаторной химиотерапии занимает ведущее место. Те или иные побочные эффекты отмечались у 85 (90,4%) больных, причем с каждым последующим курсом степень токсичности нарастала. Однако следует отметить, что у большинства пациентов побочные явления проявлялись в умеренной степени и лишь у 10 человек токсичность послужила причиной досрочного прекращения лечения. Сведения о токсичности III–IV представлены в таблице 4.

Лейкопения возникала, как правило, через 2 недели после окончания курса и продолжалась 1–3 недели. Тромбоцитопения появлялась после 2–3–х курсов химиотерапии. Серьезным осложнением для больных раком пищевода и глотки являлась рвота, что требовало самой интенсивной противорвотной терапии. Использование гемодеза, реополиглюкина, аминостерилов, белковых препаратов, витаминов и глюкозы снижает частоту и степень токсичности и позволяет проводить химиотерапию по схеме ТРF пациентам, находящимся в неудовлетворительном состоянии.

Таким образом, комбинация ТРF (паклитаксел, цисплатин и фторурацил) превосходит по эффективности все рутинные схемы. Использование в схеме ТРF препарата Митотакс® позволяет сделать лечение экономически доступным. Полученные результаты демонстрируют возможность амбулаторного применения схемы ТРF, которая в настоящее время является приоритетной при лечении рака желудка, рака пищевода и злокачественных опухолей головы и шеи.

1. Гарин А. В кн. Таксол в клинической практике. Стр. 202–231. Под редакцией Н.И.Переводчиковой. Москва 2001 год.

2. Горбунова В.А. Таксол при раке яичников. там же, стр 168–184.

3. Емельянов Д.Е., Фрейчко Н.В. Опыт применения препарата митотакс (паклитаксел). Здравоохранение Урала. № 2(14), август 2002.

4. Переводчикова Н.И. Таксол в клинической практике. Под редакцией Н.И.Переводчиковой. 239 стр.

5. Платинский Л.В., Брюзгин В.В. Возможности химиотерапии злокачественных опухолей головы и шеи в амбулаторных условиях. В кн. Актуальные вопросы лекарственной терапии злокачественных опухолей головы и шеи. Стр. 11–42. Под редакцией Л.В.Платинского. Москва 2001.

6. Burch P.A., Richardson R.L., Cha S.S. et al. Phase II trial combination paclitaxel and cisplatin in advanced urothelial carcinoma. Proc. ASCO 1999, abs. 1266.

7. Hitt R., Ciguelos E., Castellano D. et al. Dose–Density Schedule of Paclitaxel, Cisplatin, Folinic Acid, 5FU in Poor Prognosis Patients with Advanced Head & Neck Cancer. Scient. Proc. As presented at the Amer. Society of clin. Oncology Thirty–Sixth Annual Meeting, May 20–23. 2000. 1996.

8. Kim J.S., Shin S.W., Kim B.S. et al. A phase II trial of taxol, cisplatin and 5–fluorouracil in patients with advanced gastric carcinomas. . Proc. ASCO 1997, abs. 1043.

9. Lissoni A., Sessa C., Gabriele A. et al. Cisplatini, epirubicin and paclitaxel in uterine adenocarcinoma. Proc. ASCO, 1997, abs. 1329.

10. Motzer R.J., Green G.A., McCaffrty J.A. et al paclitaxel, ifosfamide and cisplatinas first – line salvage therapy for relapsed germ cell tumor patients with favorable prognostic features. Proc. ASCO 1998, abs. 1241.

11. Papadimitrov C., Aravantinos G., Bafaloucos D. et al. Combination on ifosfamide, paclitaxel and cisplatin for the treatmetnt metastatic carcinoma of the uterine cervix. Proc. ASCO. 2000. abs. 1546.

12. Polee M., Eskens F., Van der Burg m. et al. Phase II study of a biweekly treatment with cisplatin and paclitaxel in patient with advanced esophageal cancer. Proc. ASCO. 2000. abs.1117.

Читайте также: