Факторы риска развития гепатоцеллюлярной карциномы


Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) является наиболее частым вариантом злокачественной опухоли печени. По данным Всемирной Организации Здравоохранения в 2012 г. было зарегистрировано 782000 случаев заболевания ГЦК, 83 % из которых пришлось на менее развитые страны. Наиболее высокие показатели заболеваемости (более 15 на 100000 населения) наблюдались в странах Восточной Азии и южного полушария Африки, наиболее низкие (менее 5 на 100000) – в странах Северной Европы [1]. В Российской Федерации распространенность первичных злокачественных опухолей печени (С22 МКБ-10) достигла в 2017 г. 5,6 на 100000 населения. Удельный вес больных с IV стадией новообразований печени от количества больных с впервые в жизни установленным диагнозом злокачественного новообразования составил 58 %, что определило показатели летальности в течение года с момента установления диагноза – 69,7 %. Наиболее высокие показатели летальности были зарегистрированы в Магаданской области (88,9 %), Томской области (73,5 %) и Республике Хакасия (65,7 %) [2]. В этой связи актуальной задачей является выяснение факторов риска развития ГЦК.

Цель работы: анализ данных литературы о факторах риска и причинах развития гепатоцеллюлярной карциномы.

Основным фактором риска развития первичного рака печени, включая ГЦК, является цирроз печени [3]. Развитие ГЦК на фоне цирроза печени представляет собой многоступенчатый процесс в виде прогрессирования тканевого и клеточного атипизма гепатоцитов, а также изменений васкуляризации новообразованных диспластических узелков [4].

Наличие цирроза печени повышает риск развития ГЦК более чем в 30 раз и внутрипеченочной холангиокарциномы в 10–20 раз по сравнению с пациентами, не имеющими цирроза [5]. Именно поэтому порядка 80–90 % больных с ГЦК страдают циррозом печени [3]. Такой высокий риск развития первичного рака печени обусловлен тем, что цирроз является конечным этапом прогрессирования большого ряда поражений и заболеваний печени. При этом следует учитывать, что у большой части больных цирроз печени носит компенсированный характер и соответственно протекает бессимптомно. В таких случаях появление симптомов и, соответственно, диагностика заболевания происходит либо при наступлении фазы декомпенсации цирроза печени, либо при появлении признаков новообразования. Более 20 % наблюдений ГЦК диагностируется одновременно с циррозом печени. Важно помнить, что наличие цирроза является одним из состояний, определяющих клиническую стадию ГЦК [6].

Наиболее частыми этиологическими факторами развития ГЦР во всем мире считаются вирусы гепатита В (HBV) и С (HCV), которые выявляются в 40–50 % от всех наблюдений. В США, по данным [7], 45–55 % новых случаев ГЦК связаны с HCV, 10–15 % – с HBV, 5 % – с коинфицированием HCV и HCV и только в 30–35 % вирусы гепатита B и C не определяются. В другом исследовании, основанном на анализе 10708 больных, проживающих в США и у которых с 2001 по 2011 г. была диагностирована ГЦК, вирусы HBV и HCV определялись примерно в 25 % наблюдений ГЦК [8]. Тем не менее вирусы HBV и HCV расцениваются в качестве основных факторов риска развития цирроза печени, имеющегося у 80–90 % больных c ГЦК [9].

Согласно данным мировой статистики наиболее распространенным фактором риска развития ГЦК является HBV, на долю которого приходится примерно половина всех наблюдений первичного рака печени. Именно поэтому максимальные значения показателя заболеваемости ГЦК зарегистрированы в странах Восточной Азии (Северной и Южной Корее, Китае и Вьетнаме) и южного полушария Африки, где высокая инфицированность HBV. Действительно, у пациентов, инфицированных HBV, риск развития ГЦК повышен в 15–20 раз по сравнению с неинфицированными. Более того, серологические маркеры вирусного гепатита B (HBsAG и/или HBcAg) выявляются у 80–90 % больных с карциномой печени даже в регионах, характеризующихся низкими показателями заболеваемости первичными опухолями печени. При этом только генотипы C, D и, возможно, B вируса гепатита B связаны с высокой частотой развития ГЦК. Подавляющее большинство (70–90 %) случаев HBV-ассоциированной ГЦК возникает после развития цирроза печени [9]. Показатели заболеваемости ГЦК среди инфицированных HBV больных с циррозом печени значимо выше по сравнению с инфицированными пациентами без цирроза: 3,16 против 0,1 на 100 человек в год [5].

Примечательно, что заболеваемость ГЦК пациентов неактивных вирусоносителей HBV, хронических вирусоносителей без цирроза и хронических носителей с компенсированным циррозом печени в США составляет 0,02, 0,3 и 2,2 на 100 человек в год.

У пациентов же, инфицированных только HCV, риск развития цирроза печени повышен на 15–35 %, при этом период его формирования составляет 25–30 лет [3]. В то же время риск развития ГЦК у инфицированных HCV повышен примерно в 17 раз [10]. В случае развития цирроза, обусловленного HBC инфекцией, риск развития ГЦК повышается на 1–4 % в год [9]. Хотя имеются описания наблюдений развития ГЦК у HCV инфицированных пациентов и в отсутствии цирроза печени.

Как и в случаях HBV инфекции риск развития ГЦК у инфицированных HCV зависит от ряда дополнительных условий, в частности расы, злоупотребления алкоголем, наличия диабета и вторичной вирусной инфекции (HBV или HIV) [11]. Имеются указания зависимости и от генотипа HCV: генотип 1b ассоциирован с повышением риска ГЦК на 78 % по сравнению с другими генотипами и на 60 % среди больных с циррозом печени. В то же время генотип 3 HCV считается наиболее тяжелым для элиминации из организма и связанным с высоким риском развития цирроза [12].

Особого внимания заслуживает тот факт, что пациенты с сочетанной HBV и HCV инфекцией имеют в 2–6 раз более высокий риск развития ГЦК по сравнению с лицами, инфицированными только HBV или HCV. При этом риск развития ГЦК у инфицированных HBV увеличивается, если инфицирование произошло в молодом возрасте или речь идет о пожилом больном с хронической инфекцией, при употреблении крепкого алкоголя или курении [9]. В основе такого сочетанного действия лежит аддитивный (суммарный) и мультипликативный (умножаемый) эффект HBV и HCV на клетки печени. К положительным моментам следует отнести защитный эффект противовирусных препаратов для лечения HBV: применение ламивудина приводит к снижению в 2 раза развития ГЦК [13].

Другие виды цирроза также повышают риск развития ГЦК. Так, в результате популяционного когортного исследования 1847 шведских больных с наследственным гемохроматозом и 5973 их родственников первой линии у 62 пациентов отмечалось развитие ГЦК со стандартизированным коэффициентом заболеваемости 21 (95 % доверительный интервал 16–22). Более высокий риск зарегистрирован для мужчин по сравнению с женщинами, при этом практически отсутствовал риск развития злокачественных опухолей других органов (стандартизированный коэффициент заболеваемости 1,2; 95 % доверительный интервал 1,0–1,4) [14].

В литературе имеются указания, что первичный билиарный цирроз печени также является фактором риска развития ГЦК: при 3-летнем наблюдении за 273 больными с первичным билиарным циррозом заболеваемость ГЦК составила 5,9 % [14]. У больных с циррозом печени, обусловленным дефицитом альфа-1-антитрипсина, показатель заболеваемости составил 0,9 % в год после 5,2 лет наблюдения [15].

В этой связи динамическое наблюдение за больными, страдающими циррозом печени, включающее в себя определение онкомаркеров в сыворотке крови и неинвазивное исследование ткани печени, считается одним из эффективных путей профилактики развития опухолей печени. При этом актуальной задачей ультразвуковой и лучевой диагностики является разработка дифференциально-диагностических критериев ГЦК как на фоне цирроза печени, так и при его отсутствии [16, 17].

Говоря о циррозах печени, следует остановиться на так называемой неалкогольной жировой болезни печени. Развитие последней ассоциировано с метаболическими расстройствами у лиц, не злоупотребляющих алкоголем, и характеризуется прогрессированием стеатоза через стеатогепатит в цирроз печени [18]. По данным метаанализа, проведенного Z.M. K.A. Younossi с соавт. [19], неалкогольная жировая болезнь печени выявляется почти у трети мирового населения. В США в период с 2004 г. по 2009 год было зарегистрировано 4929 больных с ГЦК. Из них в 14,9 % наблюдений отмечалась связь с неалкогольной жировой болезнью печени, вследствие чего в 2004–2009 гг. ежегодный прирост ГЦК, связанной с неалкогольной жировой болезнью печени, составил 9 % [20].

В результате сравнительного анализа 315 больных с циррозом печени, обусловленным инфекцией HCV, и 195 пациентов с циррозом, развившимся в исходе неалкогольной жировой болезни печени, было установлено, что частота развития ГЦК составила 4,0 и 2,6 % в первом и втором случае соответственно [21]. Японские исследователи показали, что риск развития ГЦК у больных с неалкогольной жировой болезнью печени с наличием фиброза в 25 раз выше по сравнению с наблюдениями без фиброза печени [22]. По мнению большинства исследователей, к факторам риска развития ГЦК следует относить только неалкогольную жировую болезнь печени с наличием цирроза. Тем не менее ГЦК встречается и у больных с неалкогольной жировой болезнью печени без сформированного цирроза, хотя и менее чем в 1 % наблюдений. Примечательно, что в США неалкогольный стеатогепатит выходит на второе место по частоте среди показаний для проведения трансплантации печени при ГЦК [20].

В этой связи заслуживают внимания выводы R.B. W.R. Perumpail с соавт. [23], сделанные на основании обследований 6991 больного в возрасте старше 68 лет с ГЦК. Авторы установили, что устранение сахарного диабета и ожирения, являющихся основными патологиями, ассоциированными с неалкогольной жировой болезнью печени, приведет к снижению заболеваемости ГЦК на 40 %, что намного больше, если устранить другие причины, включая инфицирование HCV.

Злоупотребление алкоголем также относится к факторам, повышающим риск развития ГЦК [24]. В соответствии с заключением Международного агентства по изучению рака (International Agency for Cancer Research), этанол и ацетальдегид считаются канцерогенами группы 1 для человека. Хотя риск развития ГЦК у лиц, злоупотребляющих алкоголем (1,5–3), ниже по сравнению с больными вирусными гепатитами (15–25), тем не менее от 13 % до 23 % наблюдений ГЦК связаны с алкоголем [8]. При этом онкогенный эффект алкоголя усиливается другими факторами риска, в частности сопутствующими хроническими заболеваниями печени (особенно вирусными гепатитами) и ожирением. Согласно данным литературы [24], развитие рака печени при употреблении алкоголя обусловлено как прямым генотоксическим эффектом его метаболитов, главным образом ацетальдегида, так и опосредованно через развитие цирроза печени.

К сожалению, в ряде стран алкоголь является основной причиной развития цирроза и затем ГЦК. Так, во Франции частота ГЦК, развившейся на фоне алкогольного цирроза печени, на 60 % больше по сравнению с наблюдениями гепатита B и C и неалкогольного стеатогепатита. По данным французского и бельгийского проспективного многоцентрового исследования CIRRAL, заболеваемость ГЦК на фоне компенсированного алкогольного цирроза печени составляет 2,9 на 100 пациентов в год [25].

По заключению Международного агентства по изучению рака, курение также расценивается в качестве фактора риска развития первичного рака печени. В результате проведенного метаанализа Y.C. Lee с соавт. [26] установили, что риск развития рака печени повышен на 51 % у курильщиков и на 12 % у бросивших курить по сравнению с лицами, никогда не курившими. В другом случай-контроль исследовании было показано, что значимыми факторами риска развития рака печени являются постоянство и длительность курения лицами мужского пола [27].

К независимым факторам риска развития ГЦК относятся ожирение и сахарный диабет. Наиболее доказанными звеньями патогенеза неалкогольной жировой болезни печени и затем ГЦК являются инсулинорезистентность с последующим развитием воспалительных реакций и повреждений клеток.

При проспективном исследовании более 900000 взрослых американских пациентов (404576 мужчин и 495477 женщин) было установлено, что избыточная масса тела и ожирение сопровождались значимым повышением показателей смертности от рака пищевода, ободочной и прямой кишки, печени, желчного пузыря, поджелудочной железы и почек. Для карциномы печени отношение шансов составило 4,52 для мужчин и 1,68 для женщин. При сахарном диабете риск развития ГЦК был выше в 2–3 раза независимо от наличия других факторов риска [28]. E.J. Raff с соавт. [29] установили, что у больных сахарным диабетом по сравнению с пациентами без него более высокая вероятность развития цирроза печени (70 % против 59 %, p = 0,005) и ГЦК (8 % против 3 %, p = 0,009).

Молекулярно-генетическими методами было доказано, что полиморфизм гена PNPLA3 (Patatin-Like Phospholipase Domain Containing 3), известного также как адипонутрин, способствует развитию стеатоза, а также неалкогольной жировой болезни, фиброза и цирроза печени [39=Speliotes=16 из 2017 Said]. В результате проведенного мета-анализа, основанного на 24 статьях, A.G. Singal с соавт. [30] показали, что наиболее выраженные изменения ткани печени наблюдались у гомозигот по rs738409 G-аллелю, у которых отношение шансов развития ГЦК на фоне неалкогольной жировой болезни печени с признаками цирроза составило 1,4.

Кроме того, метаболический синдром и метаболическая стеатопатия также являются факторами риска развития ГЦК в отсутствие цирроза [31]. Развитие ГЦК на фоне метаболической стеатопатии сопровождается уменьшением показателей выживаемости и снижением возможностей лечения путем трансплантации печени. Более того, оперативное лечение по поводу ГЦК у больных с метаболическим синдромом также существенно затруднено из-за частого наличия сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний.

В основе онкогенного эффекта гиперинсулинемии, связанной с 3-кратным увеличением риска развития ГЦК, лежит регулирующее влияние инсулина на выраженность процессов пролиферации клеток и противовоспалительных реакций. Именно поэтому метформин, обладающий сахаропонижающим действием, снижает риск развития ГЦК за счет антипролиферативного эффекта [32].

В результате анализа данных литературы можно заключить, что практически любые состояния, приводящие к развитию хронических поражений печени, могут способствовать процессам канцерогенеза.

Следует также отметить, что развитие ГЦК имеет гендерные отличия. В регионах с низкой заболеваемостью ГЦК встречается у мужчин в 4 раза чаще, а в районах с высокой распространенностью – примерно в 8 раз чаще. При этом соотношение мужчин и женщин варьирует от 2:1 до 7:1 в отношении ГЦК, развившейся на фоне вирусной инфекции и неалкогольной жировой болезни печени соответственно [33]. Преобладание ГЦК среди мужчин обычно объясняют более частым развитием у них поражений и хронических болезней печени, в частности, в результате сочетанного воздействия алкоголя и курения.

Большая роль принадлежит и половым гормонам и их рецепторам, поскольку андроген и эстрогены оказывают различное влияние на пролиферацию и гибель клеток. Так, экспериментальная орхидэктомия уменьшает частоту развития опухолей под действием химических канцерогенов у крыс-самцов до уровня крыс-самок. Аналогичный, но менее выраженный эффект отмечался и при применении стильбэстрола или эстрадиола. Вместе с тем длительное (более 5 лет) применение пероральных контрацептивов приводит к увеличению риска развития ГЦК у женщин.

Кроме того, определенное значение имеют гендерные отличия локализации и состава жировых отложений. У мужчин отмечается примерно на 30 % больше висцеральной жировой ткани по сравнению с женщинами, что является причиной развития преимущественно центрального ожирения. Увеличение объема висцерального жира приводит к повышению инсулинорезистентности и связанному с ней поражению клеток печени. Соответственно, более высокий уровень метаболической активности клеток висцерального жира определяет проканцерогенный эффект у мужчин. И, наоборот, более выраженные отложения подкожного жира играют защитную роль в отношении развития ГЦК [33].

Таким образом, на основании проведенного анализа данных литературы можно заключить, что возникновение ГЦК зависит от ряда факторов. Наиболее существенными факторами риска являются цирроз печени, а также инфицирование вирусом гепатита B и/или C. Частота развития ГЦК на фоне цирроза печени зависит от его этиологии. В большинстве стран преобладает цирроз печени, обусловленный вирусным гепатитом. В ряде регионов это алкогольный цирроз печени. В последние годы прогрессивно возрастает заболеваемость неалкогольной жировой болезнью печени и, соответственно, ГЦК, развившейся на ее фоне. Важными фактора риска также являются сахарный диабет и ожирение. Выяснение факторов риска развития ГЦК, несомненно, будет способствовать разработке более эффективных методов патогенетической профилактики и лечения.

Медицинский эксперт статьи


Прогноз при гепатоцеллюлярной карциноме обычно крайне неблагоприятный. Промежуток времени между инфицированием HBV или НСV и развитием опухоли колеблется от нескольких лет до многих десятилетий.

Скорость роста опухоли может быть различной и коррелирует с выживаемостью. В Италии у больных с бессимптомно протекающей гепатоцеллюлярной карциноме время увеличения объёма опухоли в 2 раза колебалось от 1 до 19 мес, составляя в среднем 6 мес. У африканцев опухоль характеризуется более быстрым ростом. Причины этого феномена точно не установлены; возможно, он предопределён генетически либо обусловлен нарушением питания, попаданием в пищу афлатоксина или поздней диагностикой, связанной с частой сменой местожительства у южноафриканских шахтёров.

При небольших опухолях (диаметром менее 3 см в диаметре) годичная выживаемость составляет 90,7% , 2-летняя - 55% и 3-летняя - 12,8%. При массивной инфильтративной форме рака прогноз хуже, чем при узловой. Наличие неповреждённой капсулы - благоприятный признак. Хотя цирроз печени является основным фактором риска развития гепатоцеллюлярной карциномы, особенно склонны к малигнизации крупные узлы регенерации (диаметром не менее 1 см) и гипоэхогенные узлы-регенераты.

Существует корреляция между тяжестью заболевания печени и риском развития гепатоцеллюлярной карциномы. Больные с гепатоцеллюлярной карциномой моложе 45 лет живут дольше пожилых больных. Инфильтрация опухолью более 50% печени, снижение уровня альбумина в сыворотке до 3 г% и менее и повышение уровня билирубина сыворотки являются грозными признаками.

Риск развития гепатоцеллюлярной карциномы выше у больных, в сыворотке крови которых обнаруживаются HBsAg или анти-НСV.

Сочетание факторов имеет значение в увеличении риска развития цирроза печени. Считалось, что в эндемичных районах риск трансформации гепатита в цирроз печени и развития гепатоцеллюлярной карциномы повышался при инфицировании одновременно HBV и HCV. Это мнение основывалось главным образом на использовании тестов первого поколения. В исследовании специфических вирусных маркёров (HCV-РНК и HBV-ДНК), проведённом в Испании, было показано, что только у 9 из 63 больных с гепатоцеллюлярной карциномой имела место коинфекция HBV и HCV. В США коинфекция HCV и HBV была выявлена у 15% больных с гепатоцеллюлярной карциномой. Данные литературы, касающиеся влияния алкоголя на развитие гепатоцеллюлярной карциномы у больных циррозом печени (обусловленном HCV-инфекцией), разноречивы: либо это влияние минимально, либо употребление алкоголя увеличивает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы.

Метастазы в лёгкие снижают выживаемость больных.


[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]

Гепатоцеллюлярная карцинома (печеночноклеточный рак) – наиболее распространенный первичный рак печени (90% всех злокачественных новообразований печени).

Гепатоцеллюлярная карцинома – пятый по распространенности рак в мире и третья наиболее распространенная причина смерти вследствие онкологического заболевания. Это заболевание гетерогенной природы, которое связано, прежде всего, с хроническим вирусным гепатитом C. а также гепатитом В (HBV–инфекция).

Некоторые факторы риска связаны с генетическими отклонениями, некоторые – с токсическим воздействием, например, алкоголя или афлатоксина B – микотоксина грибов вида Aspergillus. которым жители эндемических областей отравляются при употреблении зараженного грибом риса, кукурузы, арахиса, или мяса животных, которые потребляли загрязненную пищу.

Факторы риска развития гепатоцеллюлярной карциномы

  • HBV–инфекция
  • HCV–инфекция
  • Злоупотребление алкоголем
  • Афлатоксин B (aflatoxin B)
  • Гематохроматоз (пигментный цирроз)
  • Дефицит альфа 1–антитрипсина (α1–антитрипсина, A1AD)
  • Наследственная тирозинемия (повышенная концентрация тирозина в крови)
  • Поздняя порфирия кожи (Porphyria cutanea tarda)
  • Болезнь Вильсона – Коновалова (Wilson`s Disease)
  • Первичный билиарный цирроз
  • Прием оральных контрацептивов
  • Неалкогольный стеатогепатоз (стеатогепатит, жировой гепатоз)

Развитие рака печени обычно (но не исключительно) при условии повреждения гепатоцитов (клеток печени), что приводит к воспалению, последующей регенерации гепатоцитов, перерождению ткани печени, фиброзу фиброз и, в конечном счете, циррозу печени. Поражения печени при развитии опухоли могут морфологически отличаться (узловатые, массивные диффузные и т.д).

Симптомы гепатоцеллюлярной карциномы различаются в зависимости от размера новообразований, их расположения и наличием отсутствием на фоне цирроза печени. Небольшие опухоли часто обнаруживаются при УЗИ, которое выполняется по другим причинам или во время рутинного скрининга. Некоторые пациенты могут жаловаться на ощутимое давление иили боль в верхней части живота разной интенсивности (от слабой до умеренной), потерю веса, раннее насыщение. Эти симптомы часто указывают на большие поражения.

Желтуха может развиться в связи с нарушением проходимости желчных протоков, сжатием внутрипеченочных протоков; гемобилии – кровотечения из желчных путей в желудочно–кишечный тракт. Асцит – развивается вследствие цирроза печени, портальной гипертензии. Пациенты могут жаловаться также на диарею, костные боли, одышку при физической нагрузке, боль в груди, кашель из–за развития метастатического процесса. Брюшинное кровотечение в результате разрыва опухоли является серьезным осложнением. Лихорадка при гепатоцеллюлярной карциноме может развиваться в случае наличия центрального некроза опухоли.

Другие симптомы: гиперкальциемия, гипогликемия, эритроцитоз, гиперхолестеринемия и сексуальные изменения, связанные с гормональным дисбалансом (гинекомастия, атрофия яичек и пр.). Кожные проявления, включая такие как порфирия, дерматомиозит, эксфолиативная (листовидная) пузырчатка .

Диагностика гепатоцеллюлярной карциномы

Диагностика может быть затруднена и часто требует подтверждения определением сывороточных маркеров в крови, использования методов визуальной диагностики, гистологических тестов. (Если запланирована хирургическая резекция, предоперационная биопсия не требуется для подтверждения диагноза. Биопсия несет небольшой риск осложнений у больных с циррозом.) Учитываются все факторы риска, прежде всего семейная история рака печени.

Тщательный медицинский осмотр нужно сосредоточить на обнаружении признаков гепатомегалии (увеличения печени) и других симптомов цирроза. в стандартный набор диагностических мероприятий входят:

  • общий анализ крови,
  • функциональные печеночные пробы,
  • определение антигенов HBV/HCV,
  • уровня сывороточного альфа–протеина (АФП).

Альфа–протеин – гликопротеин, который в норме синтезируется во время беременности с периодом полураспада около 6 дней. АФП является наиболее часто используемым маркером (при относительно низкой прогностической ценности) в диагностике ряда форм рака. Уровень альфа–протеина повышается приблизительно у 80% пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой. Но в тоже время его показатели могут быть повышены у больных вирусными гепатитами, а также при целом ряде других патологий.

В связи с отсутствием симптомов и большим функциональным резервом печени, гепатоцеллюлярная карцинома часто диагностируется на поздней стадии. У пациентов с сопутствующими циррозом или хроническим гепатитом С, развитие гепатоцеллюлярной карциномы часто подозревают с ростом уровня сывороточного АФП или появлением нового поражения при УЗИ, КТ или МРТ печени.

У пациентов с циррозом печени, любые образования, особенно с инвазией в вены иили повышение уровня альфа–протеина следует рассматривать как гепатоцеллюлярную карциному, если не доказано иное. У пациентов без цирроза печени диагноз ставится при наличии любых печеночных поражений неясной этиологии. Уместно проведение биопсии.

После установления диагноза также важно определить степень сосудистых вторжений опухоли, наличие фиброза печени – наиболее важные прогностические критерии. степень тяжести основного заболевания печени, размеры и характер опухоли, ее дислокация в воротной вене, наличия метастазов и функциональный статус печени также важны для определения стратегии лечения.

Лечение гепатоцеллюлярной карциномы

Решение о стратегии лечения принимается с учетом стадии рака и результатов диагностики. Пациенты на ранней стадии гепатоцеллюлярной карциномы могут быть излечены посредством резекции печени или трансплантации печени. Неоперабельные пациенты с метастазами имеют гораздо худший прогноз: средняя выживаемость таких больных 6–8 месяцев.

Хирургическая резецкия или ортотопическая трансплантация печени – наиболее обнадеживающие методы лечения, которые ассоциируются с существенным повышением продолжительности жизни и высоким процентом выживаемости. Однако менее 20% случаев гепатоцеллюлярной карциномы являются подходящими для хирургической резекции из–за наличия внепеченочных заболеваний, цирроза печени, анатомического расположения опухоли и сосудистой инвазии.

Хирургическая резецкия . Цель хирургической резекции заключается в удалении всей опухоли с четкими контурами, при сохранении максимальной площади паренхимы печени, что позволяет избежать печеночной недостаточности. Пациенты идеально подходит для частичной резекции печени при одиночных опухолях, ограниченых печенью, при отсутствии рентгенографических свидетельство вторжения в сосудистой сетке печени, без признаков портальной гипертензии, с хорошо сохранившейся функцией печени. Результат: 5–летняя выживаемость в диапазоне 26–50%, выживаемость без признаков заболевания составляет 13–29%.

Локализованные варианты лечения учитывают размер, количество и расположение опухолей, вовлечение воротной вены, наличие микрометастазов. Тот факт, что кровоснабжение опухоли осуществляется от печеночной артерии, привел к разработке методов, направленных на снижение притока крови к опухоли или для локализированного введения цитотоксической химиотерапии непосредственно в опухоль. Во избежание недоразумений из–за отсутствия единых стандартов в переводе инновационных методик, мы приводим как русские, так и английские названия локализированных методов лечения гепатоцеллюлярной карциномы.

Локализованные варианты лечения гепатоцеллюлярной карциномы

13. Подкожные инъекции этанола и уксусной кислоты

Percutaneous ethanol and acetic acid injection

TACE и RFA являются наиболее часто используемыми методами. TACE, широко изученная технология, сочетающая внутрипеченочную артериальную химиотерапию в сочетание с избирательной ишемией. В трансартериальной химиотерапии используют несколько препаратов, включая цисплатин, доксорубицин. Противопоказания к TACE включают тромбоз воротной вены, энцефалопатию, непроходимость желчи, тяжелый цирроз печени. TACE должно быть ограничено до минимума процедур, необходимых для контроля опухоли, чтобы минимизировать риск развития печеночной недостаточности.

Несмотря на значительные усилия многих исследователей, системная химиотерапия при раке печени малоэффективна. На фоне цирроза печени у большинства пациентов может привести к портальной гипертензии, секвестрации тромбоцитов, развитию желудочно–кишечного кровотечения, печеночной энцефалопатии, гипоальбуминемии.

Несмотря на ранние отчеты, показывающие значительное улучшение выживаемости у пациентов, получавших тамоксифен (tamoxifen), но последующие масштабные рандомизированные исследования не смогли подтвердить эти данные. Также применяют доксорубицин (doxorubicin), 5–фторурацил (5–ФУ,5FU), интерферон и цисплатин (cisplatin) – это наиболее широко используемые средства. При отсутствии стандартной системной терапии, пациентов следует поощрять к участию в клинических испытаниях. Пациенты с тяжелой стадией гепатоцеллюлярного рака на фоне цирроза печени должны быть переведены на поддерживающую терапию.

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) — это первичный рак печени, который развивается из паренхиматозных клеток органа.

  • Причины
  • Стадии
  • Симптомы
  • Диагностика
  • Лечение
  • Осложнения и рецидивы
  • Прогноз и профилактика

Причины

Гепатоцеллюлярный рак в подавляющем большинстве случаев развивается на фоне имеющихся хронических заболеваний печени:

  • Хронические вирусные гепатиты В и С. Ими страдают до 80% больных ГЦК. Наиболее опасен в этом плане гепатит С.
  • Цирроз печени, неважно какой этиологии.
  • Токсическое воздействие на печень алкоголя, афлатоксина - содержится в злаках и орехах при их неправильном хранении.
  • Стеатогепатит.
  • Метаболический синдром, диабет.
  • Некоторые паразитарные инвазии печени, например, шистосомоз.
  • Гемохроматоз.


При наличии хронического вирусного гепатита увеличивают риск развития гепатоцеллюлярного рака следующие факторы:

  1. Высокая вирусная нагрузка.
  2. Мужской пол и пожилой возраст.
  3. Пьянство.
  4. Ожирение.
  5. Цирроз печени.
  6. Инсулинорезистентный сахарный диабет.

Стадии

Стадирование гепатоцеллюлярного рака оценивают по системе TNM:

  • 1 стадия — имеется одиночная опухоль, которая затрагивает только паренхиму печени. Она не прорастает ни в кровеносные ни в лимфатические сосуды.
  • 2 стадия — одиночная опухоль, которая проросла в кровеносные сосуды. Ко второй стадии относятся и наличие нескольких опухолей, не превышающих в диаметре 5 см.
  • 3 стадия. К ней относятся следующие варианты гепатоцеллюлярного рака: IIIa стадия — имеется насколько очагов опухоли, хотя бы один из которых превышает в размерах 5 см. IIIb — опухоль прорастает в крупные вены печени. IIIc — опухоль распространяется за пределы органа, поражая фиброзную оболочку печени или близлежащие ткани, но данных за наличие метастазов в регионарные лимфатические узлы или отдаленные органы нет.
  • 4 стадия — имеются метастазы в регионарные лимфатические узлы или отдаленные органы.

Данная классификация учитывает только особенности распространения опухолевого процесса. Но гепатоцеллюлярная карцинома нередко приводит к нарушению работы незатронутой опухолью ткани печени. Кроме того, большинство опухолей развивается на фоне цирроза, что также необходимо учитывать при планировании лечения и прогнозах развития заболевания.

В зависимости от морфологических особенностей опухоли, выделяют следующие формы ГЦК:

  • Узловая. Имеются единичные новообразования, которые при росте приводят к сдавлению паренхимы печени. По мере прогрессирования процесса, количество опухолей увеличивается.
  • Массивная форма. Имеется несколько новообразований, как правило, они развиваются на фоне цирроза печени.
  • Диффузная форма. Поражена вся печень, при этом невозможно установить какой узел был первичным.
  • Комбинированный тип. Опухоль имеет признаки сразу нескольких типов ГЦК.

Симптомы

Общими симптомами гепатоцеллюлярной карциномы являются:

  • Быстрое ухудшение состояния больного: значительная потеря веса, нарастающая слабость.
  • Тяжесть и боль в области правого подреберья, по мере растяжения печеночной капсулы боль усиливается.
  • Быстрое увеличение размеров печени, в ряде случаев ее нижний край может доходить до пупка.
  • Желтуха.
  • Расширение поверхностных вен живота.
  • Асцит — скопление свободной жидкости в брюшной полости.
  • Может быть потеря аппетита, тошнота, рвота.


Диагностика

В рамках лабораторной диагностики назначается множество анализов, которые помогают в постановке диагноза, оценке печеночной функции, общего состояния пациента, эффективности лечения и своевременного обнаружения рецидива. Отслеживают следующие показатели:

  1. Уровень альфа-фетопротеина — этот маркер помогает в выборе лечения, а также отслеживании его эффективности.
  2. Печеночные пробы.
  3. Оценка работы кровесвертывающей системы — многие факторы свертывания крови вырабатываются печенью. При нарушении ее работы могут возникнуть серьезные проблемы с гемостазом.
  4. Электролитный баланс.

Методы визуализации опухоли:

  • УЗИ — применяется для обнаружения карциномы. Регулярное УЗИ печени рекомендуют проходить всем пациентам из группы риска для своевременного обнаружения опухоли на стадии, когда она еще не дает клинической симптоматики.
  • КТ и МРТ помогают уточнить локализацию и размер опухоли, а также ее взаимодействие с окружающими тканями (прорастание в кровеносные сосуды печени).
  • Биопсия печени. Окончательный диагноз устанавливается только после изучения фрагмента опухоли под микроскопом. Чтобы получить такой материал, проводят биопсию — с помощью тонкой иглы, под контролем УЗИ или КТ производят забор кусочка опухолевой ткани и отправляют его в лабораторию для дальнейшего изучения.

Лечение

Гепатоцеллюлярная карцинома сложно поддается лечению традиционными для онкологии методами, поскольку помимо опухоли, присутствует поражение печеночной паренхимы.

Лучевая терапия не нашла широкого применения при лечении рака печени. Дело в том, что высокие дозы ионизирующего излучения, необходимые для уничтожения опухоли, оказывают губительное действие на паренхиму органа, а это чревато серьезной печеночной недостаточностью.

Системная химиотерапия при первичном раке печени не оказывает существенного эффекта, не улучшает продолжительность жизни и ее качество, поэтому она практически не применяется или используется в рамках паллиативного лечения.

Более широкое распространение получила локальная терапия, при которой химиопрепарат подается непосредственно в опухоль. Это позволяет добиться высоких концентраций цитостатиков непосредственно в пораженном органе без системного воздействия на организм.


Существенным недостатком данного метода является то, что для введения препарата необходимо проводить операцию по катетеризации печеночной артерии, а по состоянию здоровья ее могут перенести далеко не все пациенты.

Из системной терапии применяется таргетное лечение препаратом сорафениб. Он прицельно действует на клеточные процессы, обеспечивающие жизнедеятельность злокачественных новообразований. Данное лечение назначается после определения молекулярно-генетического профиля опухоли.

Аблационные методики являются методом выбора в случаях, когда у пациента имеется очаговая форма гепатоцеллюлярной карциномы при наличии противопоказаний к операции. Суть метода заключается в том, что в опухолевый очаг вводят радиоволновой электрод. При подаче на него радиоволн заданной частоты, происходит нагревание и деструкция опухолевой ткани, в итоге она погибает. Поскольку при нагревании происходит деструкция небольших фрагментов близлежащих тканей, это методику не рекомендуется применять на опухолях, расположенных вблизи кровеносных сосудов.

В качестве самостоятельного метода лечения радиочастотную аблацию применяют на опухолях, не превышающих в размере 3 мм. Если опухоль имеет большие размеры, используется комбинированное лечение, например, РЧА совместно с локальной химиотерапией.

В рамках хирургического лечения применяются следующие операции:

  • Трансплантация печени. Является золотым стандартом лечения, но позволить себе его могут только высокоразвитые страны. В подавляющем большинстве случаев такой метод лечения не применяется ввиду дороговизны и малой доступности донорского материала.
  • Резекция печени. Во время операции удаляется часть печени вместе с опухолью. Данная операция подходит очень малому количеству пациентов, поскольку в большинстве случаев на фоне опухоли имеется поражение паренхимы органа и снижение его функции. Удаление части паренхимы еще больше усугубит состояние пациента. Кроме того, после операции часто развиваются рецидивы ввиду того, что печеночная ткань у таких больных изначально нездорова и склонна к малигнизации.

Процесс восстановления после лечения гепатоцеллюлярного рака зависит от метода лечения. Наиболее травматичное — резекция печени. Более щадящее — аблативные методики. В целом, период восстановления определяется исходным состоянием пациента.

Осложнения и рецидивы

Наиболее частыми осложнениями при печеночной карциноме является механическая желтуха и асцит. Кроме того, опухоли печени могут приводить к сдавлению печеночных протоков и нарушению оттока желчи, что сопровождается увеличением уровня билирубина в крови. Такое состояние называется механической желтухой, оно очень опасно для организма, поскольку билирубин является токсическим веществом, нарушает работу внутренних органов и может привести к смерти больного. Для борьбы с этим осложнением производят стентирование желчных протоков. С этой целью проводят специальную операцию, во время которой в просвет сужения желчного протока вставляют специальный каркас (стент), который будет поддерживать его в расправленном состоянии.

Асцит — состояние, при котором в брюшной полости скапливается свободная жидкость. В ряде случаев ее объем может достигать десятков литров. Для устранения этой жидкости проводится комплексное лечение:

  • Лапароцентез — эвакуация жидкости через прокол стенки живота. На терминальных стадиях, когда жидкость образуется непрерывно и в больших объемах, устанавливают катетер для дренирования.
  • Применение системной и внутриполостной химиотерапии.
  • Назначение диеты с ограничением жидкости и соли.

Прогноз и профилактика

Гепатоцеллюлярная карцинома - это агрессивная опухоль с неблагоприятным прогнозом. При локализованных опухолях пятилетняя выживаемость колеблется в пределах 21%, при регионарных формах — 6%, а при наличии отдаленных метастазов всего 2%.

Поскольку известны причины возникновения заболевания, большая роль отводится его профилактике. И здесь выделяют два больших направления:

  1. Первичная профилактика. Она направлена на предотвращения заболеваний, которые приводят гепатоцеллюлярному раку. Сюда относят профилактику парентеральных вирусных гепатитов (в т.ч. вакцинацию против гепатита В), отказ от злоупотребления алкоголем, соблюдение гигиены питания и др.
  2. Вторичная профилактика направлена на раннее выявление опухоли у лиц из группы высокого риска. Таким пациентам рекомендовано раз в 6 месяцев проводить УЗИ печени и определение уровня альфа-фетопротеина. Помимо этого, по возможности, необходимо лечение заболеваний, приводящих к ГЦК.

Читайте также: