Факторы прогноза и этиологические факторы развития опухолей

Основные факторы риска развития новообразований разделены на четыре группы.

I. Старение. Около 70% случаев онкологических заболеваний отмечается у людей старше 50-55 лет. Чаще всего смерть от злокачественных новообразований наблюдается в период от 55 до 74 лет.

II. Географические условия и другие внешние факторы. Показатели заболеваемости и смертности от онкологических заболеваний имеют существенные различия в разных странах, поскольку зависят от территориальных условий, в которых проживает население и от его образа жизни. В развитии ряда опухолей (рак толстой кишки, легкого) имеют значение особенности питания, превышение массы тела, курение, злоупотребление алкоголем, для других (рак шейки матки) важно раннее начало половой жизни и большое число половых партнеров. Существенную роль играют промышленные воздействия, солнечная радиация и т.д.

III. Наследственность. Наследственная предрасположенность обусловливает развитие злокачественных новообразований в 5-10% случаев. Существуют наследственные опухолевые синдромы; семейные формы неоплазии; аутосомно-рецессивные синдромы нарушенной репарации ДНК. Среди ближайших родственников больных, умерших от рака легкого, смертность от этой опухоли в 4 раза выше, чем у родственников лиц, умерших других болезней.

IV. Хронические пролиферативные процессы. К ним относят: метаплазию и дисплазию эпителия бронхов; дисплазию, метаплазию, атрофию слизистой оболочки желудка, дисплазию эпителия кишечника, слизистой оболочки шейки матки, гиперплазию эндометрия и др. Высокий риск развития рака имеют такие заболевания как хроническая язва желудка, цирроз печени.

ЭТИОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ

Существует мнение, что от 80 до 90% злокачественных опухолей возникают вследствие внешних причин. Факторы, способные вызвать опухоли, получили название канцерогенов, а процесс развития новообразований под их влиянием – канцерогенеза. Обозначено несколько теорий канцерогенеза:

Выделяемая ранее дизонтогенетическая теория Ю. Конхайма представляет сейчас исторический интерес.

Химические канцерогены вызывают у человека развитие опухолей примерно в 80% случаев всех новообразований. У лабораторных животных канцерогенным действием обладают свыше 1000 химических веществ. У человека, бесспорно, доказано – менее 100 веществ. Химические канцерогены делят на экзогенные и эндогенные.

По убывающей способности вызывать злокачественные опухоли разнообразные экзогенные факторы можно расположить в следующем порядке:

Так, при длительном употреблении в пищу продуктов, богатых углеводами, жирами, поваренной солью, копченостей, маринадов на фоне недостатка белков, свежих овощей и фруктов резко повышается риск заболевания раком желудка, поджелудочной железы, толстой, особенно прямой, кишки и простаты.

У курильщиков смертность от рака легких – в 11 раз, а от рака глотки, гортани и пищевода – в 7 раз выше, чем у некурящих. Курение также повышает риск развития опухолей печени, поджелудочной железы, мочевого пузыря и других органов.

К экзогенным канцерогенам промышленного, производственного, лекарственного, бытового пищевого и другого происхождения относят полициклические ароматические углеводороды, аминосоединения, ароматические азосоединения и др.

К эндогенным канцерогенам относят холестерин и его производные (стероидные гормоны, особенно эстрогены, и желчные кислоты), производные тирозина, триптофана и других аминокислот, свободные радикалы, перекиси и др. В эксперименте на мышах показано, что введение больших доз эстрогенов вызывает развитие рака молочной железы у этих животных. Роль желчных кислот как эндогенных канцерогенов можно доказать высокой частотой рака толстой кишки у людей, в чей рацион входит большое количество жиров (жиры стимулируют образование и выделение желчи, а желчные кислоты способствуют повреждению слизистой оболочки толстой кишки и развитию опухолей).

К физическим канцерогенам относят следующие факторы:

Согласно инфекционной теории, развитие ряда опухолей возможно под действием особых вирусов, называемых онкогенными.

Ранее вирусный канцерогенез считали присущим только животным. Была установлена вирусная этиология лейкоза у кур, рака молочных желёз у мышей и папилломы у кроликов. В последние десятилетия установлена роль вирусов в развитии опухолей человека: африканской лимфомы Беркитта и назофарингеальной карциномы (ДНК-вирус Эпстайна-Барр), папилломы и рака кожи гениталий (ДНК-вирус папилломы), T-клеточных лейкозов и лимфом (РНК-вирус HLTVI) и др. Онкогенные вирусы относят к семействам ДНК - и РНК-содержащих вирусов.

Канцерогенез может быть связан и с бактериями. Helicobacter pylori - бактерия, обитающая в полости желудка, признана этиологическим фактором развития лимфом (мальтом). Не исключено значение H. pylori в возникновении рака желудка.

Полиэтиологическая теория объединяет все остальные, поскольку опухоли – множество болезней, в развитии каждой из них могут участвовать разные этиологические факторы. Кроме того, возможно суммирование и усиление эффекта всех известных канцерогенов.

МОРФОЛОГИЯ ОПУХОЛИ

Внешний вид опухоли разнообразен. Она может иметь форму узла, шляпки гриба или напоминать цветную капусту. Поверхность ее бывает гладкой, бугристой или сосочковой. В некоторых органах (например, в яичниках) опухоль имеет кистозное строение. Опухоль может быть расположена в толще органа или на его поверхности. В одних случаях она диффузно пронизывает орган и тогда границы ее не определяются, в других - расположена на поверхности органа (слизистой оболочки) в виде полипа.

Размеры опухоли различные, консистенция зависит от преобладания в опухоли паренхимы или стромы: в первом случае она мягкая, во втором – плотная. Опухоль нередко подвергается некрозу и изъязвляется.

На разрезе опухоль обычно представлена светло-серой или серо-розовой тканью. Развитие в опухоли вторичных изменений – кровоизлияний, очагов некроза, ослизнения, склероза, гиалиноза, обызвествления придает её пестрый вид.

Микроскопическое строение опухоли отличается большим разнообразием. Однако все опухоли имеют некоторые общие черты строения: опухоль состоит из паренхимы и стромы, соотношения которых могут сильно варьировать.

Паренхиму опухоли образуют клетки, которые характеризуют данный вид опухоли, ими определяется морфологическая ее специфика. Строма опухоли образована как соединительной тканью органа, в котором она развилась, так и клетками самой опухоли.

Различают три вида роста опухоли:

Аппозиционный рост опухоли происходит за счет неопластической трансформации нормальных клеток в опухолевые, что наблюдается в опухолевом поле.

При инфильтрирующем (инвазивном) росте клетки опухоли врастают в окружающие ткани и разрушают их. Инвазия обычно происходит в направлении наименьшего сопротивления по межтканевым щелям, по ходу нервных волокон, кровеносных и лимфатических сосудов. Комплексы клеток опухоли разрушают стенки сосудов, проникают в ток крови и лимфы. Если по пути инвазии опухоли встречаются капсула органа, мембрана и другие преграды, то опухолевые клетки, перед тем как преодолеть их, вначале распространяются по их поверхности. Границы опухоли при инфильтрирующем ее росте четко не определяются. Инфильтрирующий рост опухоли быстрый, он характерен для незрелых, злокачественных опухолей.

По отношению к просвету полого органа или поверхности кожи рост опухоли может быть:

Эндофитный рост – инфильтрирующий рост опухоли вглубь стенки органа. При этом опухоль с поверхности слизистой оболочки (например, желудка, мочевого пузыря, бронха, кишки) может быть почти незаметна.

Экзофитный рост – экспансивный рост опухоли в полость органа (например, желудка, мочевого пузыря, бронха, кишки). Опухоль при этом может заполнить значительную часть полости, соединяясь со стенкой ее ножкой.

В зависимости от числа очагов возникновения опухоли говорят об уницентрическом (один очаг) и мультицентрическом (множественные очаги) росте.

ОСНОВНЫЕ СВОЙСТВА ОПУХОЛЕЙ

Как указывалось выше, для опухоли характерны нарушения пролиферации, дифференцировки и гибели её клеток.

Нарушения пролиферации сопровождаются наличием патологических фигур митоза в ткани опухоли, её автономным ростом, не управляемым со стороны организма, а также инвазивностью и метастазированием.

Нарушения дифференцировки проявляются в недостаточном созревании опухолевых клеток, приводящем к анаплазии и катаплазии и атипизму. Приобретение опухолевой клеткой новых, не присущих нормальной клетке свойств получило название анаплазии (от греч. ana – приставка, обозначающая обратное действие, и plasis – образование) или катаплазии (от греч. kata – приставка, обозначающая движение сверху вниз, и plasis – образование).

Под анаплазией понимают возврат клеток и тканей в недифференцированное состояние.

Атипизм клетки – утрата первоначальной тканевой специфичности. Он касается ее структуры, обмена, функции, антигенной структуры, размножения и дифференцировки.

Морфологический атипизм опухоли может быть тканевым и клеточным.

Тканевый атипизм характеризуется нарушением тканевых взаимоотношений, свойственных данному органу. Речь идет о нарушении формы и величины эпителиальных структур, соотношений паренхимы и стромы, о различной толщине, хаотичном расположении волокнистых (соединительнотканных, гладкомышечных и др.) структур. Тканевый атипизм наиболее характерен для зрелых, доброкачественных опухолей.

Клеточный атипизм на светооптическом уровне выражается в полиморфизме или, напротив, мономорфизме клеток, ядер и ядрышек, гиперхромии ядер, изменениях ядерно-цитоплазматического индекса в пользу ядер в связи с их укрупнением, появлении множества митозов. Клеточный атипизм характерен для незрелых, злокачественных опухолей.

Опухолям присущи другие виды атипизма:

Атипизм ультраструктур, выявляемый при электронно-микроскопическом исследовании (увеличение числа рибосом, изменение формы, величины и расположении митохондрий и т.д).

Биохимический атипизм – метаболические изменения опухолевой ткани (в опухолевых клетках обнаруживают усиленный синтез онкобелков, факторов роста и их рецепторов, синтез эмбриональных белков и рецепторов к ним, превращение опухолевых клеток в факультативные анаэробы, и др.).

Антигенный атипизмопухоли проявляется в том, что она содержит ряд свойственных только ей антигенов.

Функциональные свойства опухолевой клетки зависят от степени её катаплазии. Более дифференцированные опухоли сохраняют функциональные особенности клеток исходной ткани. Например, опухоли, исходящие из клеток островков поджелудочной железы, выделяют инсулин; опухоли надпочечников, передней доли гипофиза выделяют большое количество соответствующих гормонов и дают характерные клинические синдромы. Опухоли из печеночных клеток выделяют билирубин и бывают нередко окрашены в зеленый цвет. Клетки рака желудка вырабатывают слизь.

Для опухолевой ткани характерна патология митоза, выявляемая гистологически и цитологически, а также при проточной цитофотометрии. Митотический цикл, как и в нормальных клетках, состоит из пяти фаз (G₀, G₁, S, G₂, M). Длительность митотического цикла в опухолевых клетках, как правило, равна или больше, чем в гомологичных зрелых неопухолевых клетках. Однако фракция делящихся клеток в опухолевой ткани значительно выше (около 20% клеток).

Нарушения гибели клеток опухоли обусловлены недостаточностью и незавершённостью апоптоза.

Таким образом, рост опухолевой ткани связан, в основном, с увеличением числа делящихся клеток, дисбалансом между митозом и апоптозом, незавершённым характером апоптоза.

Традиционная и самая распространенная клинико-морфологическая классификация подразделяет все новообразования на два важнейших класса: доброкачественные и злокачественные.

Весьма важными в клиническом и прогностическом отношении являются гистологическая градация злокачественных новообразований по степени дифференцировки паренхимы, а также классификация по стадии инвазии. По уровню гистологической дифференцировки выделяют:

Для обозначения стадий инвазии и метастазирования чаще всего пользуются классификацией, отражающей стадии прорастания и распространения опухоли и получившей название системы TNM.

Буквой Т (tumоr) обозначают протяженность местной инвазии в зоне основного опухолевого узла.

Буквой N (пodes) – вовлечение в метастатический процесс региональных лимфатических узлов.

Буквой М (metastases) – наличие дистантных гематогенных метастазов. Индексация символа Т, означающая ту или иную стадию (уровень) внутриорганной инвазии первичного опухолевого узла, имеет отличия, специфичные для разных органов. Однако укажем на некоторые общие принципы:

ТХ – опухоль не обнаруживается;

ТО – инвазивного процесса нет, но может быть доброкачественная опухоль;

TIS – внутриэпителиальная форма рака – карциномы iп sitи (рака "на месте"), возникающего в толще эпителия без прорастания через базальную мембрану, т. е. без главного признака злокачественности – инвазии;

Т1 – опухолевая инвазия в толщу слизистой оболочки и подслизистого слоя трубчатых и полых органов;

Т2-3 – инвазия в/через мышечные слои;

Т4 – прорастание сквозь стенку органа.

Несколько иная индексация принята в отношении букв N и М:

NO – нет метастазов в регионарных лимфатических узлах;

Nl, N2 или NЗ – один, два или три лимфогенных метастаза (или же: поражены первый, второй или третий уровни регионарных коллекторов);

МО – нет гематогенных метастазов;

Мl_(печ) или M2_(лeг) – один метастаз в печени или два в легких, а М l _(печ), 2_(лег) - один метастаз в печени и два в легких одновременно.

Наиболее демонстративной для изучения опухолей, как общего патологического процесса, представляется классификация опухолей основанная на нескольких принципах: гистогенетическом, морфологии, локализации, особенностей структуры в отдельных органах (органоспецифические, органонеспецифические). Согласно этой классификации выделяют семь групп опухолей (включающих более 200 наименований):

Следует заметить, что разделение эпителиальных опухолей, согласно классификации, на органоспецифические и органонеспецифические в настоящее время не оправдано, так как для большинства эпителиальных опухолей найдены органоспецифические маркеры. Это имеет огромное значение для морфологической диагностики опухолей.

14. Опухоли: определение, этиология, виды роста. Различия доброкачественных и злокачественных опухолей.

Выделяют также пограничные опухоли, которые обладают чертами как доброкачественных (например, состоят из зрелых дифференцированных клеток), так и злокачественных опухолей (инвазивный рост, рецидивирование).

15. Опухоли: причины смерти, виды метастазирования, морфология доброкачественных и злокачественных опухолей из покровного и железистого эпителия.

Папиллярные узоры пальцев рук - маркер спортивных способностей: дерматоглифические признаки формируются на 3-5 месяце беременности, не изменяются в течение жизни.

Опора деревянной одностоечной и способы укрепление угловых опор: Опоры ВЛ - конструкции, предназначен­ные для поддерживания проводов на необходимой высоте над землей, водой.

Поперечные профили набережных и береговой полосы: На городских территориях берегоукрепление проектируют с учетом технических и экономических требований, но особое значение придают эстетическим.

Общие условия выбора системы дренажа: Система дренажа выбирается в зависимости от характера защищаемого.

Поскольку лишь около 10% опухолей человека можно связать с наследственным фактором, соответственно более 90% опухолей либо возникают спонтанно, либо индуцированы какими-либо канцерогенными факторами. Разделяют физический, химический и вирусный канцерогенез.

Физический канцерогенез

Основными физическими канцерогенами являются ультрафиолетовое и ионизирующие излучения.

Ультрафиолетовое излучение (УФ)с длиной волны 240-330 нм в больших дозах вызывает рак кожи и наружных слизистых оболочек, поскольку обладает высокой проникающей способностью и мутагенным действием на клетки эпидермиса и дермы. Поэтому длительный прием солнечных ванн, особенно в периоды высокой солнечной активности, может спровоцировать развитие рака кожи. Мутагенный эффект усиливается химическими канцерогенами, а также при действии фотосенсибилизаторов, которыми могут быть различные вещества (описано мощное фотосенсибилизирующее действие духов и другой парфюмерии).

Ионизирующее излучение (гамма - лучи, рентгеновские лучи, нейтронное излучение и пр.) обладают мощным мутагенным действием. Около 3% всех опухолей человека можно связать с мутагенным воздействием радиации. Если принять риск возникновения спонтанных опухолей за единицу, то после радиационного воздействия он возрастает в 20 раз, хотя эта закономерность имеет нелинейный характер. Существует избирательная чувствительность органов к радиации. Наиболее чувствительной тканью является кроветворная: после общего облучения резко увеличивается частота лейкозов. Очень чувствительны к воздействию радиации щитовидная железа и молочные железы. Известно, что женщины, болеющие туберкулезом легких, и вследствие этого проходившие частые рентгеноскопические исследования, имели и более высокую частоту развития опухолей молочной железы. Необходимо отметить, что женщины более чувствительны к воздействию радиации, так радиационно-индуцированные опухоли щитовидной железы чаще возникают именно у женщин. Несмотря на высокую частоту спонтанно развивающихся опухолей матки и яичников, действие радиации на эти органы не приводит к индукции опухолевого роста.

Степень канцерогенности зависит от вида радиации. Например, нейтронное поражение более мутагенно, чем g - излучение. Важное значение имеет возраст, в котором произошло воздействие радиации: максимальная частота развития опухолей молочной железы отмечается после радиационного поражения, полученного в возрасте 10-20 лет; при облучении в более молодом или старшем возрасте риск развития опухоли уменьшается.

Механические факторы. Известно, что сильная травма, ушиб могут спровоцировать развитие саркомы кости. Если вживить инородное тело в ткань, например под кожу, и при этом вызывать индукцию опухоли канцерогенными веществами, то скорость возникновения опухолей будет выше, чем при индукции теми же канцерогенами, но без влияния инородного тела. Опухоли могут возникать при длительном существовании язвы, например малигнизация язвы желудка, после заживления ожогов и т.д., хотя однозначно оценить роль травмы как причины малигнизации клеток нельзя и, по-видимому, механический фактор является дополнительным условием, но не причиной развития опухолей.

Вирусный канцерогенез

У человека опухоли вызываются в основном ДНК - содержащими вирусами, однако, несмотря на множество предположений и статистических данных, однозначного мнения о роли вирусов в канцерогенезе у человека нет. Существуют отдельные опухоли у человека в развитии которых в достаточной степени доказана роль вирусов. Было установлено, что хронические вирусные инфекции являются причинными факторами развития опухолевого процесса в 8-17 % всех случаев. Канцерогенез, связанный с инфекцией является комплексным процессом. С начала 60-х годов прошлого века были установлены следующие шесть вирусов, ассоциированных с опухолевыми заболеваниями, а именно, вирус Эпштейн-Барра (ЕВV) связан с лимфомой Беркита, Ходжскинской лимфомой, вирус папилломы человека (HPV) с раком шейки матки, половых органов, а также ротоглотки, вирусы гепатита B (HBV) и гепатита С (HCV) ассоциированы с гепатоцеллюлярной карциномой, Т-клеточный лимфотропный вирус человека (HTLV) - с Т-клеточной лимфомой, а также ассоциированный с саркомой Капоши вирус (KSHV) инициирует саркому Капоши.

ДНК- содержащие вирусы

Вирус папилломы человека. Известно больше 60 типов вирусов папилломы человека. Некоторые типы: 1, 2, 4, 7 - вызывают доброкачественную опухоль кожи - папиллому. Типы 16 и 18, реже 31, 33, 35, 51 являются причиной 85% карцином шейки матки, полового члена и прямой кишки. Однако, вирус-индуцированное опухолевое перерождение клетки in vitro не является полным. Таким образом, на развитие опухоли, по-видимому, влияют и другие факторы, в частности, другие вирусы (например вирус герпеса II типа).

Вирус герпеса II типа. Считается одним из факторов, являющихся причиной развития рака шейки матки у человека. При этом в большинстве случаев предполагается синергическое действие вирусов папилломы и герпеса, приводящее к опухолевому перерождению клеток.

Цитомегаловирус. Возможна его роль в развитии саркомы Капоши, однако, наиболее часто эта опухоль наблюдается при ВИЧ-инфекции, т.е. на фоне выраженного иммуннодефицита, поэтому роль цитомегаловируса в механизме канцерогенеза не окончательно ясна.

Вирус Эпштейна-Барра. Доказана роль этого вируса в развитии нескольких типов опухолей человека:

· лимфомы Беркитта (африканский тип)

· В-клеточной лимфомы в условиях иммунодефицита (часто развивается при ВИЧ-инфекции, трансплантации органов)

Вирус поражает В-лимфоциты и клетки эпителия носоглотки, вызывая их малигнизацию. Однако, этот вирус также не единственная причина перечисленных опухолей. Несмотря на повсеместное распространение вируса, четкая связь его с лимфомой Беркита прослеживается лишь в Африке, в других регионах только 15-20% лимфом Беркитта связано с вирусом. Таким образом, поражение клетки этим вирусом является всего лишь одним из механизмов канцерогенеза. В частности, в регионах, где есть лимфома Беркитта очень высока частота хронической малярии. Назофарингеальная карцинома встречается в южных районах Китая, в Африке и у эскимосов в Гренландии и на Аляске. Однако, учитывая столь ограниченные регионы встречаемости, вероятно, что генетические особенности, а также особенности окружающей среды являются важными.

Вирус гепатита В. Этот вирус может являться причиной развития рака печени, причем вероятнее всего в сочетании с химическими канцерогенами, например афлатоксином. Поэтому связь этого вируса с раком печени можно проследить лишь на Дальнем Востоке и в Африке, что связано с высоким содержанием афлатоксина в пищевых продуктах в этих регионах.

РНК-содержащие вирусы

Вирус Т-клеточного лейкоза. Как и вирус иммунодефицита человека этот вирус поражает СD4 + лимфоциты, передается половым путем и при переливании крови. Опухоль развивается только у 1% инфицированных через 20-30 лет после инфицирования. Инфицированые вирусом клетки усиленно синтезируют ИЛ-2 и рецепторы к нему, а также КСФ-ГМ. Заболевание встречается в некоторых регионах Японии и Карибского бассейна.

Механизм развития опухолей под действием вирусов связан с тем, что онковирусы содержат гены, встраивание которых в ДНК хозяина вызывает опухолевое перерождение клетки. Вирусные гены, способствующие развитию опухолей, называются вирусными онкогенами.

Бактерии и паразиты также обусловливают появление опухолей. Так, при инфицирование Helicobacter pylori повышает риск аденокарциномы желудка. Хотя, при условии, что 50% населения планеты имеет эту инфекцию, ее значение в развитии опухолей относительно условно. Паразитарная инвазия Schistosoma haematobium и Clonorchis sinensis способствует развитию, соответственно, рака мочевого пузыря и холангиокарциномы.

Химический канцерогенез

Первое описание связи между возникновением опухоли и действием химических веществ принадлежит Джону Хиллу, который в 1761 году описал рак слизистой оболочки полости носа у людей, постоянно применявших нюхательный табак. В 1775 Персиваль Потт отметил частое развитие рака кожи мошонки у трубочистов, которые имели эту профессию с детства. Эти наблюдения имели, безусловно, описательный характер. Прямая связь между действием химических веществ и развитием опухолей была отмечена лишь через сто лет при исследовании высокой частоты развития рака легких у рабочих урановых рудников.

В настоящее время химическим канцерогенам уделяется пристальное внимание. Все химические вещества, существующие в природе, делят на 3 группы по степени опасности:

1. Вещества - опасные канцерогены, т.е. вещества, канцерогенные свойства которых доказаны для человека.

2. Вещества с возможными канцерогенными свойствами:

а) с более высокой степенью доказанности

б) с низкой степенью доказанности

3. Вещества, не являющиеся канцерогенными.

Канцерогенность химических веществ нередко выявляется случайно и их опасность для человека оценивается либо на основании экспериментальных данных, либо с помощью статистических исследований. Так, в свое время было отмечено, что у лиц, работающих с анилиновыми красителями, рак мочевого пузыря возникает в 33 раза чаще, чем в остальной популяции, что в последствии привело к обнаружению использующихся в этом производстве химических веществ, обладающих канцерогенным действием.

Классификация канцерогенных веществ. Существуют различные классификации канцерогенных веществ, основанные на их химическом строении, происхождении, механизме действия и т.д. Выделяют экзогенные и эндогенные канцерогены, вызывающие развитие опухолей у животных.

Экзогенные канцерогенные вещества:

1) Полициклические ароматические углеводороды, ПАУ (бензпирен, метилхолантрен) вызывают опухоли кожи, молочной железы, мышечной, соединительной тканей.

2) Ароматические амины: 2-нафтиламин, бензидил, аминоазобензол, аминоазотолуол (вызывают опухоли печени, молочной железы, мочевого пузыря).

3) Нитрозосоединения (нитрозамины, нитрозамиды): нитрозодиметиламин, нитрозомочевина (вызывают опухоли печени, легких, почек, мозга, органов желудочно-кишечного тракта).

4) Неорганические вещества

· асбест (вызывает развитие мезотелиом).

· металлы и их соли: бериллий, никель, хром (вызывают развитие рака кожи).

5) Природные: афлатоксин, вырабатываемый грибом Aspergillus flavum (вызывает развитие рака печени).

6) Противоопухолевые препараты, особенно из группы алкилирующих соединений (цисплатин, циклофосфамид).

Эндогенные канцерогены. Ряд веществ, являющихся естественными метаболитами в организме человека и животных способствует или ускоряет развитие опухолей. Так, доказана роль эстрогенов в развитии гормоно-зависимых опухолей, таких как рак молочной железы и опухоли гонад, желчные кислоты и метаболиты триптофана способствуют развитию рака толстой кишки.

Механизмы повреждающего действия канцерогенов

Экзогенные канцерогенные вещества поступают в организм через желудочно-кишечный тракт с пищей, через легкие, через кожу; эндогенные вырабатываются в самом организме. Они легко проникают через клеточную мембрану и включаются в метаболизм клетки. Канцерогены по механизму действия делятся на генотоксические, т.е. влияющие на геном клетки и эпигенетические, т.е. не влияющие на геном клетки. Генотоксические канцерогены в свою очередь разделяются на непрямые (или проканцерогены) и прямые канцерогены.

Непрямые канцерогены подвергаются метаболизму в различных клетках, в частности, по механизму микросомального окисления с участием фермента цитохрома Р-450. Образовавшиеся при этом промежуточные метаболиты являются более активными, чем исходные продукты, и способны реагировать с ДНК клетки (наиболее частый механизм повреждения - метилирование ДНК). К таким веществам относятся, например, ПАУ и нитрозамины. Аналогичный процесс метилирования ДНК происходит и спонтанно, увеличиваясь с возрастом человека, что объясняет высокую частоту развития опухолей у лиц старческого и пожилого возраста. Прямые канцерогены, например нитрозамиды и неорганические канцерогены, непосредственно повреждают ДНК при попадании в клетку.

Эпигенетические канцерогены (к ним, например, относятся эндогенные канцерогены и вещества с возможными канцерогенными свойствами) стимулируют клеточную пролиферацию или способствуют развитию иммуносупрессии, что может ускорять малигнизацию клеток.

Химические канцерогены имеют важное значение в развитии опухолей у человека, поскольку предполагается, что основная масса развивающихся опухолей у человека связана с поступлением химических канцерогенов в связи с вредными привычками, при контакте с ними на производстве, с пищей и т.д. Так, по некоторым данным до 30% опухолей у человека можно связать с курением, 35% опухолей могут быть связаны с особенностями питания и около 4% - с производственными вредностями.

Курение - один из наиболее изученных факторов риска развития опухолей, особенно опасными является курение с детского возраста и большой стаж курения. В табачном дыму содержатся ПАУ, нитрозосоединения, ароматические амины и другие химические канцерогены. Кроме опухолей легких канцерогены, поступающие с табачным дымом, уменьшают выработку пролактина, лютеинизирующего и других гормонов, что приводит к дисгормонозу и предрасположенности к раку молочной железы.

Особенности питания. Канцерогенным действием обладает этиловый спирт, злоупотребление которым является фактором риска онкологических заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта. Так, употребляющие 120 и более граммов этанола в сутки имеют в 20 раз большую вероятность развития рака пищевода по сравнению с лицами, употребляющими менее 40 г/сутки.

Важное значение имеют пищевые нитраты, поступающие в основном с овощами, а также с некоторыми деликатесными продуктами, например копчеными колбасами. Повышенные дозы нитратов увеличивают риск развития рака желудка. Пищевые нитраты всасываются в желудочно-кишечном тракте, а затем с кровью попадают в слюнные железы, откуда со слюной снова поступают в желудок в течение нескольких часов. Около 20% нитратов превращается в нитриты под действием микрофлоры полости рта, а другая часть нитратов переходит в нитриты в желудке. Эта реакция протекает особенно быстро в щелочной или нейтральной среде желудка, например при гипоацидных состояниях. Из нитритов в желудке в свою очередь образуются нитрозамины, являющиеся генотоксическими канцерогенами.

Увеличенное потребление с пищей животных жиров является фактором риска развития рака толстой кишки. Это связано с тем, что пищевые жиры стимулируют желчеобразование и желчевыделение, а следовательно, значительная часть желчных кислот не успевает всасываться и поступает в толстую кишку. Дезоксихолевая кислота вызывает стимуляцию пролиферации эпителия толстой кишки, что является фоном, на котором не успевает происходить репарация ДНК при повреждении генома клетки.

Важную роль в канцерогенезе может играть дефицит поступающих с пищей веществ, таких как витамины А, Е, С, а также некоторых микроэлементов, например селена, поскольку они уменьшают мутагенное действие химических канцерогенов.