Фактор некроза опухоли при подагре

Что такое фактор некроза опухоли (ФНО)?

Гликопротеин фактор некроза опухоли

ФНО (кахексин) — гликопротеин, регулирующий иммунные и воспалительные явления. Исследование на уровень ФНО позволяет выявить наличие заболеваний, осложнений, нарушений иммунного статуса, злокачественных образований. Концентрация гликопротеина является основополагающим фактором в определении тактики лечения при аутоиммунных заболеваниях, полиорганной недостаточности, онкологических патологиях.

ФНО впервые был обнаружен в качестве вещества, обладающего способностью вызывать некроз опухолевых клеток, откуда и произошло название. Кахексин активирует процесс уничтожения раковых клеток с помощью образования окиси азота и воздействия на мембранный кислород в клетке. Впоследствии было обнаружено, что ФНО имеет множество функций:

является ключевым регулятором всех воспалительных процессов;
при необходимости ускоряет либо приостанавливает процессы пролиферации В- и Т-лимфоцитов;
способствует активации белков острой фазы, выработке факторов роста нервов;
увеличивает экспрессию ряда антигенов, участвует в активации продукции антител;
стимулирует биосинтез факторов свёртывания;
разрушает вредоносные клетки: опухолевые, поражённые паразитами и вирусами;
способствует расщеплению жировой ткани;
провоцирует усиление синтеза некоторых интерлейкинов;
участвует в процессе отторжения трансплантированных тканей.

Норма для ФНО

Референтные интервалы зависят от лаборатории

Нормативные значения составляют 0 — 50 пг/л, но многие лаборатории исчисляют уровень ФНО в миллилитрах, тогда референсные значения равны 0 — 8,2 пг/мл.

При показателях в пределах нормы или небольшом повышении ФНО способствует резистентности организма к различным заболеваниям, стимулирует иммунитет, защищает от ионизирующей радиации, препятствует развитию злокачественных опухолей.

Но в высоких дозах провоцирует обратный эффект, патологии приобретают более тяжёлые формы, наиболее опасная из них — шоковый синдром. Также способствует развитию иных критических состояний, вызывает при хронических заболеваниях кахексию, при рассеянном склерозе провоцирует апоптоз нейронов и клеточную деградацию. У пациентов с малярией кахексин в большой концентрации развивает неврологический синдром, при артритах вызывает деформацию суставов, при сахарном диабете стимулирует уничтожение клеток, продуцирующих инсулин.

Повышенный уровень ФНО (причины)

Уровень показателя может возрастать при псориазе

Факторами, вызывающими высокую концентрацию ФНО являются:

тяжёлые инфекционные заболевания (сепсис, гепатит С);
нарушения в системе свёртывания (синдром ДВС);
менингит бактериального происхождения;
гнойные процессы поджелудочной железы;
сердечная недостаточность при ишемической болезни;
хроническая патология лёгких;
аутоиммунные патологии (СКВ, ревматоидный артрит);
обширные ожоги;
болезнь Крона;
аллергические реакции;
онкологические заболевания;
шоковые состояния;
псориаз, коллагенозы;
коронарный атеросклероз;
патология беременности;
отторжение трансплантата.

Пониженный уровень ФНО (причины)

Снижение показателя может иметь место при новообразовании желудка

Низкая концентрация указывает на причины:

положительная динамика заболевания, эффективная терапия;
истощение иммунной системы на фоне затяжных инфекционных заболеваний;
иммунодефицит, в том числе СПИД;
новообразования в желудке;
тяжёлый атопический синдром;
мегалобластная анемия.

На понижение уровня ФНО влияет приём кортикостероидов, иммунодепрессантов, цитостатических средств.

Показания к анализу на ФНО

Уровень показателя необходим при определении лечебной тактики

Исследование на уровень кахексина назначается:

В качестве показателя состояния иммунной системы при тяжёлом течении заболеваний.
Для определения стадии и формы различных болезней.
При онкологических заболеваниях.
Для выявления скрытых патологических процессов.
При выборе тактики лечения ряда заболеваний.
При терапии ингибиторами ФНО, препаратами на основе ФНО.

Подготовка к исследованию

Подготовка к анализу обеспечивает истинные результаты

Перед сдачей анализа необходимо учесть следующие правила:

За сутки до исследования следует исключить алкоголь, курение, чрезмерные физические и эмоциональные нагрузки.
Последний приём пищи должен быть завершен за 12 часов до анализа.
В день сдачи образца крови не употреблять чай, кофе либо иные напитки. Можно пить чистую воду.
Приём лекарств рекомендуется отменить. Если это сделать невозможно, необходимо предоставить перечень медицинских препаратов лечащему врачу.
Все иные исследования (УЗИ, рентген) должны проводиться после анализа.
Сдавать кровь следует утром.

ФНО в диагностике и лечении онкологических заболеваний

Препараты ФНО заняли прочное место в лечении онкопатологии

Уровень ФНО значительно возрастает при злокачественных образованиях, так как кахексин активно принимает участие в иммунном противоопухолевом ответе, вызывает лизис онкологических клеток и геморрагический некроз опухолей. Примечательно, что действие ФНО направлено именно на злокачественные клетки, не затрагивая здоровые. Эти свойства подвигли учёных к созданию противоопухолевых препаратов на основе ФНО.

Первые опыты дали положительный результат в борьбе с онкологическими новообразованиями, но сопровождались множеством побочных эффектов, так как ФНО обладают высокой токсичностью. Тогда препараты начали вводить в зону опухоли, чтобы оказывать воздействие локально. Вместе с этим во всём мире продолжались разработки менее токсичного лекарственного средства.

Препарат на основе ФНО

В Европе был создан рекомбинантный препарат ФНО под названием Беромун, обладающий способностью повреждать сосуды злокачественных опухолей. В США исследуют различные комбинации ФНО с иными препаратами, а также применяют коллоидное золото, связанное с ФНО. В России в 1990 году был создан препарат на основе ФНО и Тимозина альфа 1, получивший название Рефнот.

Токсичность современных препаратов снижена в 100 раз, их можно применять внутримышечно и подкожно, вследствие чего достигается эффект воздействия, как на саму опухоль, так и на отдалённые метастазы. ФНО в новом виде применяют в качестве самостоятельного лечения и наряду с лучевой и химиотерапией. Преимуществом лекарств с ФНО является их избирательное воздействие на раковые клетки. Также препараты способствуют более лёгкой переносимости облучения и химиотерапии, помогают снизить интоксикацию, служат профилактическим средством против инфекционных осложнений при терапии. В целом положительный эффект достигнут примерно в 60% случаев.

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Не лучше дело обстоит с лечением подагры. Недавно американские коллеги проанализировали, насколько оптимальна терапия пациентов с подагрой и как она соотносится с основной целью лечения в соответствии с рекомендациями АСR (снижение сывороточного уровня мочевой кислоты (МК) ниже 6 мг/дл (360 мкмоль/л)) [2]. Оказалось, что только половина из 4,5 млн американцев, больных подагрой, получает уратснижающую терапию, а 2/3 больных она должна быть назначена или усилена (т. е. сывороточный уровень МК у них выше целевого). Наши данные, основанные на длительном наблюдении 160 больных подагрой, мало чем отличаются: 36% пациентов, которым был назначен аллопуринол, от приема препарата воздерживались, титровали дозу препарата до достижения целевого уровня МК всего 23% из тех, кто принимал препарат (сывороточный уровень МК был ниже 360 мкмоль/л лишь у 16% пациентов).

Цель данной работы – не столько анализ предполагаемых достоинств и недостатков тех или иных постулатов отдельных рекомендаций, сколько попытка максимально приблизить, адаптировать имеющиеся современные данные о диагностических и лекарственных возможностях к нашим реалиям.

Обычно диагноз подагры может быть предположен лишь в случае развития у пациента приступа острого артрита. Однако утверждение, что подагра – это прежде всего острое воспаление, сменяющееся межприступным периодом, сейчас подвергается сомнению, т. к. доказано, что воспаление, обусловленное отложением кристаллов моноурата натрия, может выявляться в интактном суставе задолго до развития клинической симптоматики [3]. Но можем ли мы поставить диагноз до развития приступа?

Условно разделим пациентов на 3 группы: с наличием гиперурикемии, но без приступов острого артрита в анамнезе; с предшествующим визиту или текущим приступом острого артрита; с хроническим артритом и наличием подкожных узлов, которые мы можем предположительно принять за тофус. Попытаемся применить к ним те принципы, на которых базируется диагностика подагры.

Объединяющим моментом будет наличие гиперурикемии, без которой говорить о подагре нельзя, притом, что это единственный фактор, непосредственно определяющий возможность развития заболевания. Чем выше уровень МК в крови, тем больше вероятность того, что мы имеем дело с пациентом, у которого либо уже есть подагра, либо высок риск ее возникновения. Однако этот риск не равен нулю даже при сывороточном уровне МК ниже 360 мкмоль/л; чувствительность и специфичность его невысоки; кроме того, показатель этот нестойкий, и однократно полученное нормативное его значение не позволяет диагноз отвергнуть, хотя чем он ниже, тем меньше шансов обнаружить у пациента подагру [4, 5]. Следует также помнить о том, что незадолго до развития и во время приступа артрита уровень МК в сыворотке крови снижается [6].

На этапе 1-го визита у пациентов с предшествующим визиту или текущим приступом острого артрита определяющими будут именно клинические проявления, чаще всего симптомы воспаления.

Типичные признаки артрита при подагре включают внезапное начало (максимальная интенсивность боли в 1-е сут), быстрое нарастание симптомов воспаления (боль, отечность, гиперемия, ограничение подвижности). Следует помнить, что эти симптомы мало чем отличаются от таковых при болезни депонирования пирофосфата кальция [14]. Отек мягкий тканей и эритема кожи могут быть выражены столь сильно, что иногда симулируют целлюлит или флебит [13].

Стойкое воспаление и формирование тофусов в области суставов кистей и стоп могут имитировать деформацию суставов у пациентов с ревматоидным артритом.

Можем ли мы с уверенностью говорить об определенном диагнозе подагры, если клиническая картина полностью соответствует описанной? К сожалению, нет, и вероятность ошибки, как показывает практика, довольно велика. Например, L.B. Kienhorst et al. обследовали 159 пациентов с артритом 1-го плюснефалангового сустава, 98% из которых исходно был поставлен диагноз подагры, подтвердили его только у 77% исследованных пациентов [18].

Метод относительно прост, и сложно объяснить, почему подобное исследование не является рутинным даже в крупных медицинских центрах. Можно предположить, что применение поляризационной микроскопии будет тем полезнее, чем раньше она выполнена, но ответ на вопрос, стоит ли использовать ее у пациентов на стадии асимптоматической гиперурикемии, неоднозначен. Необходимы, во-первых, наличие соответствующей аппаратуры – поляризационного микроскопа, во-вторых, навыки выполнения пункции и получения синовиальной жидкости из интактного сустава и соответствующая подготовка для проведения ее анализа. Поэтому вопрос о проведении подобного высокоинвазивного исследования всем без исключения пациентам с гиперурикемией представляется спорным [25].

Принципиально важно, что несколько поисковых работ позволили выявить тофусы или феномен двойного контура при проведении УЗИ суставов у 29–42% пациентов (в среднем 36%) с асимптоматической гиперурикемией (сывороточный уровень МК >7 мг/дл) [3]. Более того, по данным G.J. Puig et al., выявивших уратные депозиты (тофусы) при проведении УЗИ у 12 из 23 мужчин с асимптоматической гиперурикемией, в 8 случаях (23%) обнаруживались и ультразвуковые признаки воспаления (васкуляризация) в местах локализации тофусов [27]. Важно, что выявление тофусов коррелировало с длительностью гиперурикемии, которая в среднем составила 5 лет. Можно предположить, что, помимо длительности, значение в частоте выявления депозитов МК или кристаллов в случае асимптоматической гиперурикемии будет тем больше, чем выше ее уровень. Например, 15-летнее наблюдение 2046 здоровых мужчин, у которых в динамике определяли сывороточный уровень МК, показало, что 5-летняя кумулятивная частота развития подагры составила 2,0% при сывороточном уровне МК 10 мг/дл (595 мкмоль/л) [28]. Безусловно, должна быть изучена и предикторная роль других клинических факторов, их выявление может быть ключевым моментом целевого обследования отдельных групп больных для максимально ранней диагностики подагры – на преклинической стадии.

Таким образом, хотя и неправомочно приравнивать асимптоматическую гиперурикемию к подагре, возможно выделить тех пациентов, у которых она с той или иной долей вероятности разовьется.

Следующие вопросы, которые хотелось бы обсудить: как предположительно должен быть выстроен алгоритм лечения подагры, какими должны быть принципы противовоспалительной и уратснижающей терапии.

Если говорить о подагре как о хронической патологии, связанной с хроническим воспалением, то концепция лечения должна быть изменена. В лечении подагры можно выделить 4 этапа: 1-й – немедикаментозные методы профилактики и лечения, направленные на модификацию факторов риска гиперурикемии (диеты, ожирения, нарушения углеводного и липидного обмена, артериальной гипертензии); 2-й – купирование острого приступа артрита (для этой цели традиционно используются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), колхицин и ГК; 3-й – уратснижающая терапия, направленная на предотвращение приступов подагрического артрита и формирование тофусов; 4-й – профилактика приступов артрита в первые месяцы уратснижающей терапии [29].

Хотя основные принципы диетотерапии при подагре остаются неизменными на протяжении столетий, некоторые из них пересмотрены. Доказано, что, в отличие от потребления пуриносодержащих продуктов животного происхождения, богатая пуринами растительная пища на сывороточный уровень МК существенно не влияет. Не составляет исключение и табуированный ранее соевый белок, потребление которого может немного повышать сывороточный уровень МК, но это не имеет клинического значения [30]. Практически во всех исследованиях, посвященных диетотерапии, изучается возможность влияния различных рационов питания на риск развития подагры, но не частоту приступов артрита у пациентов, уже имеющих диагноз подагры. Единственное проспективное исследование, проведенное как двойное слепое плацебо-контролируемое, доказало, что от некоторых пищевых продуктов для больных подагрой может быть и реальная польза: обогащенное гликомакропептидом и экстрактом молочного жира G600 обезжиренное молоко снижало риск приступов артрита в сравнении с плацебо [31]. Несколько крупных исследований показали дозозависимый эффект регулярного потребления кофе (при эпизодическом потреблении этого не происходит) вне зависимости от наличия кофеина [32, 33]. Весьма скромное снижение сывороточного уровня МК отмечается при приеме экстракта зеленого чая [34]. Вопреки широко распространенному мнению безопасным в отношении уровня урикемии и риска развития подагры (в отличие от пива и крепких спиртных напитков) является потребление небольшого количества сухого вина, для которого показан ряд метаболически благоприятных эффектов, включая профилактику нарушений углеводного, липидного обмена, снижение АД [35, 36]. Безусловно, значение диеты в лечении подагры велико, однако в подавляющем большинстве случаев этого явно недостаточно для достижения целевого уровня МК без параллельного приема уратснижающих препаратов. Однако возможность и необходимость назначения последних должны быть оценены только после купирования острого артрита, по причине которого пациенты чаще всего и обращаются к врачу.

В идеале максимально упрощенный алгоритм лечения больного можно представить в виде схемы (рис. 1).

Первая линия противовоспалительной терапии – колхицин (алкалоид трополонового ряда, получаемый из растения безвременник осенний (Colchicum autumnale)), НПВП и ГК. Сразу следует оговориться, что возможность назначения колхицина рассмотрена не будет, т. к. в настоящее время препарат в Российской Федерации не зарегистрирован. Таким образом, выбор существенно упрощается: либо НПВП, либо ГК. Возможности НПВП изучены лучше, и именно они составляют конкуренцию колхицину при назначении пациентам с острым приступом артрита. Чем раньше назначены НПВП, тем больше вероятность достижения быстрого анальгетического эффекта. Использовать целесообразно те препараты, которые применяются для лечения острой боли, при этом дозы должны быть максимальными.

Наиболее часто в нашей стране для лечения острого приступа подагры применяется нимесулид (Найз®), противовоспалительный и анальгетический эффект которого стоек и наступает максимально быстро. По данным крупного ретроспективного исследования, в котором анализировался самостоятельный выбор симптоматической терапии пациентами с подагрой, именно нимесулид оказался наиболее часто используемым препаратом [37]. Более 2/3 пациентов отметили, что нимесулид эффективнее в отношении купирования боли в сравнении с другими НПВП, и лишь 2% посчитали, что препарат не оказывает должного анальгетического действия. Этот факт подтверждают результаты другой работы, демонстрирующие преимущества нимесулида, принимаемого в дозе 200 мг/сут, в отношении скорости наступления анальгетического эффекта и купирования других симптомов воспаления в сравнении с диклофенаком натрия (150 мг/сут) [38]. Динамическое наблюдение в рамках открытого контролируемого исследования эффективности и безопасности нимесулида у 56 пациентов с подагрическим артритом, из которых 23 ранее безуспешно получали другие НПВП, 14 не могли купировать артрит на протяжении более чем 3-х мес. и 7 имели полиартикулярное поражение, показало возможность добиться полного купирования симптомов заболевания во всех наблюдаемых случаях [39].

Объясняется это быстрым достижением максимальных концентраций препарата в биологических жидкостях (достаточная для осуществления анальгезии концентрация определяется уже в течение получаса после первого приема и достигает 80% от максимальной), при этом его концентрация в очаге воспаления выше плазменной концентрации [40]. Еще одной особенностью нимесулида, предопределяющей его высокую эффективность, является возможность влиять на механизмы воспаления, не связанные с подавлением активности циклооксигеназы: ингибицию фактора некроза опухоли–α и интерлейкина (ИЛ) -6, ингибирование транслокации протеинкиназы С и фосфодиэстеразы IV типа при фагоцитозе нейтрофилов и моноцитов, в результате которой снижается продукция ex vivo супероксидных анионов, ингибицию урокиназы, блокирование высвобождения гистамина тучными клетками и базофилами, активацию глюкокортикоидных рецепторов [41–44].

Возможно назначение для купирования приступа артрита и ГК – либо в качестве внутрисуставных инъекций, либо внутрь (в этом случае стартовая доза преднизолона составляет 30–35 мг/сут в течение 3–5 дней, далее в течение 1 нед. препарат полностью отменяется). Но прием преднизолона ничуть не эффективнее НПВП, и снижение интенсивности боли по визуальной аналоговой шкале через 90 ч после начала противоспалительной терапии пациентам с острым подагрическим артритом для преднизолона 35 мг/сут и напроксена 1000 мг/сут эквивалентно при сопоставимой частоте развития нежелательных эффектов [45]. При этом тщательный мониторинг пациентов с подагрой, получивших даже однократную инъекцию бетаметазона 7 мг или инфузии метилпреднизолона 500 мг, в рамках слепого рандомизированного исследования зарегистрировал колоссальную частоту нежелательных явлений: например, у 73% пациентов отмечалось клинически значимое повышение АД, требующее медикаментозной коррекции, у 13% – признаки ишемии миокарда по данным ЭКГ [46]. У части больных применение инъекций бетаметазона может приводить к нарушению показателей гликемии как в ближайшие часы, так и при длительном наблюдении [47].

При неэффективности (как правило, у наиболее тяжелого контингента больных, при полиартрите) или наличии противопоказаний к терапии НПВП и ГК, отсутствии текущей инфекции возможно назначение блокаторов ИЛ–1, опыт применения которых есть и в нашей стране (в РФ зарегистрирован блокатор ИЛ-1β канакинумаб) [48].

В подавляющем большинстве случаев купировать симптомы острого артрита удается довольно быстро, и основные сложности и ошибки в лечении возникают на следующем этапе – при подборе уратснижающей терапии. Именно с приемом препаратов, способных нормализовать сывороточный уровень МК, и отождествляется основная цель лечения – достижение целевого уровня МК в крови, при котором развитие кристаллизации МК невозможно, а имеющиеся отложения кристаллов моноурата натрия постепенно рассасываются (для пациентов с наличием тофусов, вне зависимости от их локализации, хроническим артритом, высокой частотой атак целесообразно добиваться достижения сывороточного уровня МК 480 мкмоль/л (как предлагается в критериях диагностики подагры 2006 г. с изменениями 2014 г.) следует начинать медикаментозное лечение вне зависимости от частоты приступов острого артрита. Категория пациентов, которым необходимо начинать терапию даже после первого в жизни приступа подагры, включает молодых (до 40 лет) пациентов, пациентов с наличием коморбидных заболеваний (почечная патология, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность) вне зависимости от выраженности гиперурикемии.

Выбор препарата на сегодняшний день не является актуальным: в РФ зарегистрирован только аллопуринол, назначать который следует не ранее чем через 2 нед. после купирования приступа артрита в стартовой дозе не более 100 мг/сут, постепенно поднимая дозу до минимально эффективной (на 100 мг каждые 2–4 нед., максимально – 900 мг/сут), отслеживая возможные нежелательные явления, частота которых увеличивается параллельно увеличению дозы. Особенно осторожно применяют препарат при наличии хронической болезни почек, однако есть данные, что у больных со сниженной функцией почек постепенное увеличение дозы аллопуринола выше лимитированной (в зависимости от значения скорости клубочковой фильтрации) позволяет чаще достигать целевого уровня МК без серьезных неблагоприятных реакций [50, 51]. В ближайшее время в России возможна регистрация фебуксостата, также ингибитора ксантиноксидазы, назначение которого при хронической болезни почек предпочтительнее [52, 53].

Наименее изучена превентивная противовоспалительная терапия, направленная на снижение риска приступа острого артрита в течение первых недель и месяцев после начала приема уратснижающих препаратов. Увеличение частоты приступов артрита при этом происходит независимо от проводимой уратснижающей терапии (аллопуринол, фебуксостат, пробенецид, пеглотиказа) [54] в результате быстрых изменений сывороточного уровня МК [55]. С целью профилактики обострений используют либо колхицин в суточной дозе 0,5–1 мг, либо НПВП в низких дозах, длительность такой терапии составляет 6 мес.

Таким образом, представленный алгоритм лечения предполагает непрерывность терапии, и ошибка на любом из этапов может привести к дальнейшему прогрессированию подагры. Лечение должно быть назначено как можно раньше, ключ к этому – ранняя диагностика заболевания.

Только для зарегистрированных пользователей

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Код по МКБ-10
Эпидемиология
Причины
Патогенез
Симптомы
Где болит?
Стадии
Диагностика

Как обследовать?
Какие анализы необходимы?
Дифференциальная диагностика
Лечение
К кому обратиться?
Лекарства
Профилактика
Прогноз

Подагра - системное заболевание, при котором в различных тканях откладываются кристаллы моноурата натрия и у лиц с гиперурикемией развивается воспаление, обусловленное внешнесредовыми и/или генетическими факторами.

[1], [2], [3], [4], [5]

Код по МКБ-10

Эпидемиология

По экспертным оценкам, подагрой страдает не менее 1-3% взрослого населения. Заболеваемость подагрой составляет в различных популяциях от 5 до 50 на 1000 мужчин и 1 9на 1000 женщин. Число новых случаев в год - 1-3 на 1000 у мужчин и 0.2 на 1000 у женщин, соотношение мужчин и женщин составляет 7:1. Пик заболеваемости отмечают в 40-50 лет у мужчин. 60 лет и старше - у женщин.

Причины подагры

Стойкая гиперурикемия (повышенный сывороточный уровень мочевой кислоты) - облигатный фактор риска развития подагры. Ранее гиперурикемией считали уровень мочевой кислоты выше 420 мкмоль/л, основываясь на точке супернасыщения сыворотки уратами, при которой начинают образовываться кристаллы моноурата натрия. Европейская лига по борьбе с ревматизмом рекомендует считать гиперурикемией уровень мочевой кислоты выше 60 мкмоль/л (6 мг/дл), что основано им результатах исследований, продемонстрировавших 4-кратное повышение риска развития подагры у мужчин и 17-кратное у женщин при превышении указанного уровня сывороточной мочевой кислоты.

Причины гиперурикемии: ожирение, артериальная гипертензия, приём лекарственных препаратов, генетические дефекты, приводящие к гиперпродукции уратов, другие сопутствующие болезни, приём алкоголя.

[6], [7], [8], [9], [10], [11]

Патогенез

Сильная интенсивность боли при подагре объясняется локальным синтезом чрезвычайно широкого спектра медиаторов, участвующих в сенситизация боле пых ноцицепторов, к которым относят простагландины, брадикинин, а также субстанцию Р. Напомним, что субстанция Р высвобождается из немиелинизированных нервных волокон и приводит к вазодилатации, экстравазации плазменных белков, высобождению простагландинов и цитокинов.

Среди многочисленных клеток, участвующих в развитии подагрического воспалении, особую роль придают нейтрофилам, выраженная инфильтрация которыми сини анальной ткани рассматривается как характерный признак подагрического артрита.

Установлено, что активация нейтрофилов кристаллами уратов приводит к высвобождению широкого спектра провоспалительных медиаторов: лейкотриенов, ИЛ-1, ИЛ-8, лизосомальных ферментов супероксидных кислородных радикалов, которые играют важную роль и повреждении тканей. Кроме того, активацией нейтрофилов при подагрическом артрите сопровождается активацией фосфолипаз А2 и D, мобилизацией внутриклеточного кальция, формированием инозитол-1,4,5-трифосфата и усилением фосфорилирования протеинкиназы. Взаимодействие между кристаллами уратов и нейтрофилами человека осуществляется через Fcy-рецепторы IIIВ (CD16) и CD11b/CD18.

Определённое значение может иметь и эндотелин-1 - эндотелиальный пептид, одним из многочисленных эффектов которого является регуляция миграции нейтрофилов. Имеются данные, что введение лабораторным животным рецепторных антагонистов эндотелина подавляет поступление нейтрофилов в перитонеальную полость, индуцированное внутрибрюшинным введением кристаллов уратов.

Для расшифровки молекулярных механизмов, лежащих в основе подагрического воспаления, активно изучаются сигнальные молекулы, принимающие участие в реализации ответа нейтрофилов на кристаллы уратов. Установлено, что в основе активации нейтрофилов кристаллы уратов участвуют тирозинкиназы Syk, Lyn и Hсk. Кроме того, идентифицировано несколько тирозин-фосфорилированных субстратов: р38 внеклеточная сигнальная киназа 1/2 , паксилин, Сb1 и SAM68. Напомним, что тирозинкиназа Syk участвует в регуляции фагоцитоза и активации нейтрофилов в ответ на кристаллы уратов. Syk-SH2 подавляет синтез лейкотриенов и активацию митогенактивированной протеинкиназы/фосфолипазы.

Другой потенциальный механизм связывают с активацией оси гипоталамус- гипофиз-надпочечник, проявляющейся в синтезе меланокортинов (адренокортикотропного гормона, меланоцитстимулирующего гормона), которые, в свою очередь, проявляют мощную противовоспалительную активность.

Имеются данные о том, что кристаллы уратов индуцируют синтез не только провоспалительных, но и ряда противовоспалительных медиаторов. К ним относятся рецепторные антагонисты ИЛ-1 и ИЛ-10, которые обладают способностью подпилить воспаление, индуцированное кристаллами уратов, а также трансформирующий фактор роста b. Особое внимание привлечено к трансформирующему фактору роста b, который обнаруживается и синовиальной жидкости у пациенток г подагрическим артритом и обладает способностью подавлять микрокристаллическое воспаление у лабораторных животных.

Ещё один уникальный механизм, определяющий своеобразное течение подагрического артрита, заключается в том, что кристаллы уратов обладают способностью быстро и селективно индуцировать экспрессию активированных рецепторов пролифератора пероксисом у (peroxisome proliferator-activated receptor у - PPAR-y). PPAR - члены суперсемейства ядерных гормональных рецепторов, которые действуют как лигандзависимые факторы транскрипции. Долгое время считалось, что РРАR-y экспрессируются главным образом в клетках жировой ткани (адиноциты) и участвуют в регуляции метаболизма липидов и глюкозы. Однако в настоящее время установлено, что PPAR экспрессируются в очень многих клетках, включай моноциты и макрофаги. По современным представлениям, фундаментальное значение PPAR заключается в отрицательной регуляции воспалительного ответа.

Таким образом, в основе развития подагрического воспаления лежит сложное взаимодействие различных типов клеток, приводящее к нарушению баланса между синтезом провоспалительных и противовоспалительных медиаторов.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24]

Симптомы подагры

При отсутствии антигиперурикемической терапии более чем у половины боль пых повторный приступ развивается в течение первого года. В дальнейшем наблюдают учащение атак, сокращение продолжительности бессимптомного периода, затяжное течение артрита. Несмотря на проводимую противовоспалительную терапию, в патологический процесс вовлекаются новые суставы, поражения при обретают олиго- и полиартикулярный характер.

[25]

Образование депозитов кристаллов моноурата натрия в виде тофусов характерный признак болезни, наблюдаемый при подагре практически во всех органах и тканях. Развитие видимых тофусов, чаще подкожных или внутрикожных, в области пальцев кистей и стоп, коленных суставов, на локтях и ушных раковинах свойственно хронической стадии подагры. Иногда отмечают изъязвление кожи над тофусами со спонтанным выделением содержимого в виде пастообразной белой массы.

Пефролитиаз при подагре также относят к одной из тофусных форм, поскольку компоненты камней – ураты.

Тофусы могут появляться и в самой ранней стадии болезни подагры, что зависит от выраженности гиперурикемии и скорости кристаллообразования. Часто это наблюдается при хронической почечной недостаточности: у женщин пожилого возраста, принимающих диуретики; при некоторых формах ювенильной подагры, миелопролиферативных заболеваниях и посттрансплантанионной (циклоспориновой) подагре. Обычно наличие тофусов любой локализации сочетается с хроническим подагрическим артритом, при котором отсутствует бессимптомный период, а поражение суставов носит олиго- или полиартикулярный характер.

[26], [27], [28]

Читайте также: