Эрбитукс при раке языка

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рак головы, рак шеи, таргетная терапия, онкология, лечение рака, диагностика рака

Лечение плоскоклеточного рака головы и шеи (ПРГШ) представляется достаточно сложной задачей. Несмотря на то что опухоли данной локализации часто легко выявляются при обычном осмотре полости рта (рис. 1), основной проблемой остается обращение пациентов к врачу в запущенных стадиях. Так, по данным статистики, с 1997 по 2007 г. опухоли полости рта и глотки в III–IV стадии заболевания составляли почти 70% от всех выявленных опухолей этой локализации, при этом летальность на 1-м году после выявления этого заболевания в 2007 г. составила 39,1% [1]. У этой категории больных, по современным стандартам, лечение должно проводиться в виде комплекса мероприятий с применением не только хирургической операции и лучевой терапии, но и химиотерапии. Для успешного решения данной задачи необходима слаженная работа команды, состоящей из хирурга, радиолога и химиотерапевта [2].

Химиотерапия у больных ПРГШ долгое время применялась с паллиативной целью при неоперабельных распространенных опухолевых процессах, чаще рецидивного характера, с наличием отдаленных метастазов. Но в 1982 г. выступление D. Decker на ежегодном конгрессе ASCO (American Society of Clinical Oncology – Американское общество клинической онкологии) положило начало использованию химиотерапии как равноправного компонента комплексного лечебного воздействия вместе с хирургическим и лучевым методами лечения [3].

На сегодняшний день особенно актуальными являются две проблемы применения химиотерапии при ПРГШ. Первая – как повысить эффективность химиолучевого лечения пациентов с местнораспространенным ПРГШ без увеличения токсичности. К сожалению, успехи, достигнутые химиолучевым лечением, оборачиваются большим количеством серьезных побочных эффектов как в период лечения, так и после него, сильно осложняя жизнь вылеченным больным. Так, по данным J.S. Cooper [4], применение послеоперационного конкурентного химиолучевого лечения позволило повысить локорегионарный контроль на 10% по сравнению с группой самостоятельного послеоперационного лучевого лечения, но при этом острая токсичность выросла более чем в два раза. Вторая проблема связана с химиотерапией больных с рецидивным ПРГШ: все применяемые современные схемы полихимиотерапии, обеспечивая объективные ответы на уровне 30–40%, не увеличивают продолжительность жизни пациентов, в сравнении с использованием в монорежимах давно известных препаратов [5, 6].

Появление таргетных препаратов открыло новый этап эволюции применения химиотерапии и лучевой терапии у пациентов с ПРГШ. Почти в 100% случаев рецептор эпидермального фактора роста (РЭФР) экспрессируется ПРГШ, и повышение его экспрессии обычно ассоциируется со снижением безрецидивной и общей продолжительности жизни [7]. Таким образом, РЭФР стал мишенью при лечении плоскоклеточного рака головы и шеи.

Цетуксимаб в лечении местнораспространенного плоскоклеточного рака головы и шеи

Команда специалистов, принимающих решение о лечении пациента с местнораспространенным ПРГШ, в большинстве случаев планирует полное его излечение. Могут использоваться следующие варианты применения химиотерапии в комбинации с лучевой терапией. Во-первых – индукционная химиотерапия, при которой проводится 2–3 курса полихимиотерапии с последующей лучевой терапией. Индукционная химиотерапия может отобрать опухоли, чувствительные к лучевой терапии, позволяя произвести хирургическое вмешательство на ранних этапах лечения в случае неудовлетворительной регрессии, не компрометирует последующую операцию или отдаленный локорегионарный контроль, снижает отдаленное метастазирование и дает возможность сохранения органов, но не может улучшить выживаемость. Вторым вариантом является конкурентная химиолучевая терапия (ХЛТ), когда химиотерапия проводится одновременно с лучевой терапией. Конкурентная химиолучевая терапия дает увеличение продолжительности жизни и улучшение локорегионарного контроля [10]. Конкурентное назначение лучевой терапии и химиотерапии, обычно включающее химиотерапию на основе платиносодержащих препаратов, в настоящее время является стандартным нехирургическим подходом к лечению местнораспространенного ПРГШ. Однако данный вид ХЛТ ассоциирован с сильно выраженной острой токсичностью, включающей связанные с лучевой терапией побочные эффекты, такие как мукозиты [11, 12].

Применение комбинации цетуксимаба в сочетании с лучевой терапией (ЛТ) продемонстрировало значительную эффективность по сравнению с использованием лучевой терапии в самостоятельном варианте у больных с местнораспространенным ПРГШ, что было доказано результатами многоцентрового, рандомизированного исследования III фазы более чем у 400 пациентов с местнораспространенным ПРГШ [13]. В исследование включались пациенты с плоскоклеточным раком ротоглотки, гортаноглотки или гортани в стадии III и IV, без отдаленных метастазов, не получавшие ранее химиотерапию, лучевую терапию и не подвергавшиеся хирургическим вмешательствам по поводу рака головы и шеи. Пациенты рандомизировались в группы с целью проведения ЛТ в самостоятельном варианте или ЛТ в комбинации с цетуксимабом (начальная доза 400 мг/м2, с последующими еженедельными введениями по 250 мг/м2) с начальной дозой препарата, вводимой за 1 неделю до начала ЛТ. Из 208 пациентов, рандомизированных в группу с применением цетуксимаба, 90% получили запланированное лечение в полном объеме [13].

Добавление цетуксимаба к ЛТ привело к значительному увеличению 5-летней продолжительности жизни по сравнению с группой лучевой терапии (45,6% против 36,4%, p = 0,018). В группе цетуксимаба с ЛТ отмечено снижение на 32% риска локорегионарного прогрессирования по сравнению с группой ЛТ. Комбинация цетуксимаба и ЛТ также показала улучшение медианы выживаемости на 20 месяцев по сравнению с группой ЛТ в самостоятельном варианте. Медиана выживаемости в группе комбинации цетуксимаба и ЛТ составила 49 месяцев по сравнению с 29,3 месяца у пациентов, получивших ЛТ в самостоятельном варианте. В группе цетуксимаба и ЛТ отмечено снижение риска смерти на 26% по сравнению с группой ЛТ. Также выявлено, что в группе цетуксимаба и ЛТ риск прогрессирования заболевания ниже на 30% по сравнению с группой ЛТ. В ходе исследования установлено, что развитие у пациентов выраженной кожной сыпи было связано с улучшением выживаемости больных и со снижением риска смерти до 51% [13].

Это исследование впервые показало, что таргетная терапия может улучшать исходы лечения при ПРГШ в комбинации с ЛТ, и продемонстрировало значительные клинические преимущества такого лечения. Самым заметным результатом, который достигнут в этом исследовании, было то, что комбинация цетуксимаба и лучевой терапии отличалась значительной эффективностью без усиления побочных эффектов, традиционно связанных с применением лучевой терапии, таких как мукозиты, ксеростомия и дисфагия.

Учитывая высокую эффективность традиционного конкурентного химиолучевого лечения, казалось, что простое сложение цисплатина и цетуксимаба в конкурентном режиме приведет к высокой эффективности данной схемы. Результаты такого сложения были продемонстрированы в исследовании RTOG 0522. В это исследование было включено 720 больных ПРГШ III и IV стадий с локализацией опухолевого процесса в гортани, гортаноглотке и ротоглотке. Одной группе пациентов проводилось стандартное конкурентное химиолучевое лечение с трехкратным введением цисплатина, а второй – с введением цисплатина и еженедельным введением цетуксимаба. Были получены следующие результаты: добавление цетуксимаба к конкурентному режиму ХЛТ (цисплатин + ЛТ) не улучшает выживаемость пациентов, но сопровождается повышением количества дерматитов и мукозитов [14].

В последние годы особый интерес исследователей, занимающихся проблемами лечения рака головы и шеи, привлекает использование последовательной (англ. sequential) химиолучевой терапии. Она заключается в проведении индукционной полихимиотерапии, в основном с использованием комбинации доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила, с последующей конкурентной химиолучевой терапией. Результаты, полученные в 3 фазах исследований, привели к тому, что схемы последовательного химиолучевого лечения стали активно применяться для лечения местнораспространенного ПРГШ как в Европе, так и в США [15, 16]. Естественно, особое внимание приковано к вопросу применения цетуксимаба в схемах последовательного химиолучевого лечения. Одним из исследований, изучавших этот вопрос, было исследование TREMPLIN. В это исследование было включено 153 больных раком гортани и гортаноглотки, которым на первом этапе проводилось три курса индукционной полихимиотерапии по схеме DCF (доцетаксел + цисплатин + 5-фторурацил), после этого оценивался эффект. В случае выявления частичной или полной регрессии опухоли больные рандомизировались в две группы конкурентного химиолучевого лечения: в одной применялся цисплатин, во второй – цетуксимаб. Были получены чрезвычайно интересные результаты: обе группы оказались идентичными как по локорегионарному контролю, так и по общей выживаемости [17].

Таким образом, результаты завершенных на сегодняшний день клинических исследований [13, 14, 17] позволяют с уверенностью утверждать, что конкурентный режим лечения (цетуксимаб + лучевая терапия) стал стандартом лечения больных с местнораспространенным ПРГШ, а также может включаться в схемы последовательного химиолучевого лечения. При этом данный вид терапии не обладает таким широким спектром побочных эффектов, как стандартная конкурентная ХЛТ.

Рецидивный и/или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи

Пациентам с рецидивами ПРГШ, которым не показано хирургическое лечение, обычно предлагается химиотерапия как лечение первой линии. Есть много препаратов, показавших свою активность в режимах монохимиотерапии, с уровнем объективного ответа около 15% (цисплатин, карбоплатин, метотрексат, 5-фторурацил, блеомицин и таксаны) [18]. До настоящего времени комбинация цисплатина с 5-фторурацилом или таксанами была наиболее часто применяемым режимом и обеспечивала уровень объективных ответов от 30 до 40%. Однако медиана выживаемости, в общем, не улучшалась по сравнению с применением монотерапевтических режимов и оставалась на уровне от 6 до 9 месяцев [5, 6, 18].

Было проведено несколько крупных рандомизированных международных клинических исследований по оценке эффективности включения цетуксимаба в схемы лечения больных с рецидивным и/или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи. Основные достижения добавления цетуксимаба к полихимиотерапии с использованием цисплатина и 5-фторурацила были продемонстрированы в недавно завершенном Европейском исследовании III фазы EXTREME (Erbitux in First-Line Treatment of Recurrent or Metastatic Head and Neck Cancer) (рис. 3). Всего в исследование было включено 442 пациента для проведения полихимиотерапии с использованием цисплатина или карбоплатина и 5-фторурацила с добавлением цетуксимаба или без него [19, 20]. Исследование дало самый главный ответ: медиана выживаемости была значительно выше у пациентов, леченных с применением цетуксимаба и полихимиотерапии, по сравнению с группой, где применялась только полихимиотерапия (10,1 против 7,4 месяца; p = 0,036). Добавление цетуксимаба к стандартной схеме полихимиотерапии дало увеличение медианы выживаемости больных без прогрессирования болезни почти в два раза (5,6 против 3,3 месяца). Анализ безопасности показал, что добавление цетуксимаба не увеличило количество характерных побочных эффектов, свойственных стандартной полихимиотерапии (цисплатин + 5-фторурацил) [19, 20].

Таким образом, на сегодняшний день схема, включающая в себя цетуксимаб, цисплатин и 5-фторурацил, является наиболее эффективной для первой линии лечения рецидивного ПРГШ. В качестве примера успешного применения цетуксимаба у пациента с неоперабельным рецидивом ПРГШ можно привести клинический случай.

Таким образом, на сегодняшний день цетуксимаб должен быть стандартной составляющей схем полихимиотерапии и химиолучевого лечения больных плоскоклеточным раком головы и шеи.

Эрбитукс (Цетуксимаб) - один из широко используемых и хорошо изученных в настоящее время моноклональных антител к EGFR (Эпидермальный гранулоцитарный фактор роста сосудов в опухоли), впервые был зарегистрирован FDA (США) в 2006 году для лечения плоскоклеточного рака головы и шеи, как в комбинации с химиотерапией, так и в комбинации с лучевой терапией . В 2009 году он успешно зарегистрирован для терапии метастатического рака толстой кишки у пациентов НЕ имеющих мутации проонкогена KRAS. Также Эрбитукс используется в лечении немелкоклеточного рака легкого.

Добавление этого препарата к стандартной химиотерапии существенно увеличивает продолжительность жизни пациентов и позволяет взять онкологическое заболевание под длительный контроль. Онкологи Юсуповской больницы с успехом применяют этот современный таргетный препарат в лечении пациентов, страдающими этими видами злокачественных заболеваний.

Состав и форма выпуска

Прозрачный или слегка опалесцирующий раствор желтоватого оттенка для инфузионной терапии.

Активное вещество: цетуксимаб. Один миллилитр содержит пять миллиграмм действующего вещества.

Вспомогательные компоненты: глицин, полисорбат 80, хлорид натрия, моногидрат лимонной кислоты, натрия гидроксид 1М, вода для инъекций.

Лекарственное средство расфасовывается в бесцветные флаконы по 10,20,50 и 100 мл


Фармакологическое действие. Фармакодинамика

Препарат Эрбитукс является основным представителем класса высокоактивных моноклональных антител класса IgG, действующих целенаправленно на рецептор эпидермального фактора роста (РЭФР). Благодаря структуре моноклонального антитела механизм действия лекарственного средства Эрбитукс отличается от стандартного неселективного химиотерапевтического влияния тем, что он избирательно влияет на РЭФР и связывается с ним. Такое сцепление предотвращает возбуждение рецептора и передачу импульса по сигнальному пути. Это приводит к угнетению инвазии агрессивных злокачественных клеток в здоровые ткани и блокирует способность проникновения опухоли в близлежащие органы. Цетуксимаб сенсибилизирует цитотоксические эффекторные клетки иммунной системы против опухолевых агентов, способных активировать рецептор эпидермального фактора роста. Последние исследования подтверждают, что препарат Эрбитукс эффективно подавляет процесс образования новых кровеносных сосудов в толще злокачественного новообразования. В результате питание опухоли нарушается, происходит угнетение опухолевого роста.

Именно на этом эффекте основано применение препарата онкологами Юсуповской клиники.

Фармакокинетика. Клиническая фармакология

Внутривенное введение препарата продемонстрировало нелинейную (дозозависимую) фармакокинетику при еженедельном применении лекарства Эрбитукс в количестве 5-50 мг/м2 поверхности тела.

При назначении препарата в стартовой дозе 400 мг/м2 площади тела средний показатель максимальной концентрации действующего вещества составляет 185 (плюс минус)55 мкг/мл. Среднее значение клиренса соответствует 0,022 л/ч/м2 поверхности тела.

Сывороточные концентрации достигают стабильного значения через 21 день после применения препарата в режиме монотерапии.

Монотерапия

  • три недели – 155, 8 мкг/мл
  • восемь недель – 151,6 мкг/мл

Минимальное содержание действующего вещества:

  • три недели – 41, 3 мкг/мл
  • восемь недель – 55, 4 мкг/мл

При комплексном применении Эрбитукса с Иринотеканом

Минимальное содержание действующего вещества:

  • двенадцать недель – 50,0 мкг/мл
  • тридцать шесть недель – 49, 4 мкг/мл

Имеется информация о метаболизме антител, последствием которого является их распад до малых пептидов или аминокислот. Период полураспада активного вещества характеризуется значением, которое варьируется в пределах 70-100 часов (с условием стандартной терапевтической схемы).

При наличии у пациента тяжелых патологий печени или почек фармакокинетические показатели остаются неизменными. Не указано влияния фармакокинетических характеристик на пол, расу, возраст.

Показания к применению

Эрбитукс назначают пациентам (монотерапия, комплексное лечение), страдающими онкологическими патологиями:

  • колоректальный рак с экспрессией РЭФР и диким типом KRAS при наличии метастазов (на фоне общей химиотерапии согласно стандартному алгоритму лечения);
  • как монопрепарат при злокачественной опухоли кишечника (колоректальная форма онкологии) в случае, когда предварительная химиотерапия с использованием иринотекана не принесла положительного результата;
  • плоскоклеточный рак головы и шеи местной локализации (как дополнительное лекарственное средство при лучевом воздействии);
  • плоскоклеточный рак головы и шеи с реактивным процессом метастазирования, а также при рецидиве опухоли (монотерапия и сочетанная терапия при отсутствии ожидаемого эффекта после проведенных ранее химиотерапевтических мер с препаратами платины).

Главное условие – не заниматься самолечением. Назначать лекарственное средство, рассчитывать дозировку и составлять схему терапии должен специалист онколог. Бесконтрольное использование лекарственного препарата может усугубить ситуацию, повлечь необратимые явления.

Противопоказания

  • повышенная чувствительность к действующему веществу или вспомогательным компонентам;
  • вскармливание малыша грудью;
  • период вынашивания ребенка;
  • дети (безопасность применения и результативность не установлены);

При проведении комбинированной терапии рекомендуется тщательно изучить противопоказания для лучевой терапии, а также противопоказания цитостатиков.

Побочные действия

Расстройства со стороны нервной системы: головная боль, головокружение.

Расстройства со стороны органов зрения: воспаление слизистой оболочки глаза (иногда гнойного характера).

Дыхательная система: редко – легочная эмболия.

Пищеварительная система: тошнота, позывы на рвоту, диарея.

Кожа: акне, зуд, сухость кожных покровов, поражение ногтевой пластины, шелушение.

В 15% случаев нежелательные дерматологические реакции носят ярко выраженный характер. Фиксировались случаи развития некроза кожи. Большая часть кожных реакций проявляется в течение трёх недель от начала лечения препаратом Эрбитукс. После отмены лекарственного средства заболевания кожи проходят без дополнительной терапии. Если целостность кожного покрова нарушена, то имеется большая вероятность развития суперинфекций, которые проявляются в виде воспаления подкожной жировой клетчатки, рожистой инфекции, сепсиса. Данные побочные эффекты требуют дополнительных терапевтических мероприятий, направленных на ликвидацию патологии.

Свёртывающая система крови: тромбоз глубоких вен.

  • многократно: умеренно выраженная лихорадка, озноб, тошнота, одышка
  • иногда: бронхоспазм, снижение или повышение артериального давления, потеря сознания
  • редко – стенокардия, инфаркт миокарда.

Лекарственное взаимодействие

Препарат Эрбитукс в сочетании с химиотерапией, которая проводится препаратами платины, сравнительно с монотерапией, повышает риск развития острой лейкопении и нейтропении, что влечет возникновение осложнений инфекционного характера.

Совместное лечение с фторпиримидинами, по сравнению с монотерапией, увеличивает опасность инфаркта миокарда или острой стенокардии.

Способ применения. Дозы

Введение препарата происходит методом инфузии под наблюдением врача с опытом работы (противоопухолевая химиотерапия). Вводится лекарство посредством гравитационной капельницы, инфузионного насоса. Для вливания препарата используют отдельную инфузионную линию. По окончании процедуры линию промывают стерильным раствором натрия хлорида (0,9%).

Эрбитукс, инструкция по применению во время химиотерапевтических мер.

В процессе введения лекарственного средства, а также после завершения инфузии проводится тщательный мониторинг жизненных функций пациента. Процедура проводится в отделении реанимации и интенсивной терапии. Перед первой инфузией и каждой последующей проводится премедикация антигистаминными препаратами.

Терапия препаратом Эрбитукс проводится один раз в семь дней. Дозировка – 400 мг/м2. Длительность капельного введения – два часа. Последующие инфузии – 250 мг/м2 на протяжении 60 минут. Максимальная скорость поступления действующего вещества в организм – до 10 мг/мин.

У пациентов, страдающих плоскоклеточной формой злокачественной опухоли головы и шеи, препарат широко применяется в комбинации с лучевым воздействием.

Один из вариантов лечения препаратом в Юсуповской больнице – индукционная химиотерапия, при которой проводится до трёх курсов полихимиотерапии плюс лучевое воздействие. Индукционное лечение противоопухолевым препаратом Эрбитукс помогает выявить новообразования, чувствительные к лучевой терапии, что даёт произвести хирургическую операцию на ранних этапах лечения, снижает отдаленное формирование метастазов.

Конкурентная химиотерапия (химиотерапия в комплексе с лучевой терапией) – данное терапевтическое воздействие увеличивает продолжительность жизни. Начинать терапию препаратом Эрбитукс рекомендовано за семь дней до радиоволнового лечения. У пациентов с рецидивом онкологии или наличием метастатического процесса лекарство принято использовать с препаратами платины.

Эрбитукс – таргетный химиопрепарат. Таргетная химиотерапия значительно улучшает исход лечения при плоскоклеточном раке головы и шеи, особенно в комбинации с лучевой терапией. Наиболее заметным результатом является тот факт, что в комплексе Эрбитукс + лучевая терапия не усиливается побочный эффект препарата.

При проявлении побочных реакций терапевтические мероприятия необходимо прервать. Продолжать курс лечения возможно только после ликвидации нежелательной реакции.

90% опухолей головы и шеи представлено плоскоклеточным раком. Во всех случаях имеет место экспрессия рецептора эпидермального фактора роста, выполняющего ключевую роль в процессах злокачественного роста. У половины больных онкологией головы и шеи фиксируется рецидив или метастазирование. В 80 % случаи рака головы и рака шеи связаны с факторами риска – курение и употребление алкогольных напитков.

Особые указания

При возникновении инфузионно-зависимого побочного эффекта в лёгкой или средней степени необходимо снизить скорость введения препарата. Дальнейшие инфузии следует проводить при минимальной скорости вливания.

Если побочный эффект проявился ярко, то введение препарата немедленно отменяют и приступают к купированию симптомов. Повторное введение препарата Эрбитукс запрещено.

До настоящего времени применение лекарственного средства Эрбитукс изучено у пациентов с адекватным уровнем функционирования почек и печени. Рекомендуется применять препарат с осторожностью лицам старше 65 лет.

Исследования относительно управления автотранспортом не проводились. Если пациент отмечает связанные с лечением проявления, снижающие концентрацию, быстроту реакции, следует отказаться от управления транспортом до исчезновения побочных эффектов.

Условия хранения

Препарат следует хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 градусов. Запрещено замораживать лекарство.

После открытия флакона – срок хранения до 25 часов. Использовать Эрбитукс необходимо немедленно после вскрытия флакона. Препарат не содержит антимикробных консервантов и бактериостатических веществ.

Срок годности

Срок годности – до двух лет. По истечении даты, указанной производителем, применение препарата категорически запрещено.

Применение Эрбитукс в Юсуповской больнице

Клиницисты и онкологи Юсуповской больницы отмечают, что при применении одновременно с химиотерапией у больных метастатическим раком головы и шеи Эрбитукс показал значительное увеличение продолжительности жизни, улучшение качества жизни по сравнению с химиотерапевтическим воздействием, исключающим Эрбитукс. Эрбитукс (Erbitux) уже который год всемирно признаётся главным достижением в лечении онкологических заболеваний. Препарат успешно используют в онкологической практике специалисты Юсуповской больницы, что дает высокие результаты в лечении рака. Добавление препарата к лучевому воздействию значительно продлевает жизнь пациенту. Схему лечения лекарственным средством составляет врач. От пациента требуется строгое соблюдение предписаний врача. Категорически запрещено использование препарата Эрбитукс с целью самолечения. Записаться на приём к онкологу Юсуповской больницы, можно по телефону.


Фото препарата Эрбитукс

  • Латинское название: Erbitux
  • Код АТХ: L01XC06
  • Действующее вещество: Цетуксимаб (Cetuximab)
  • Производитель: Boehringer Ingelheim Pharma (Германия)

1 мл раствора препарата Эрбитукс может содержаться 2 мг или 5 мг цетуксимаба.

Дополнительные вещества:

  • полисорбат 80;
  • глицин;
  • моногидрат лимонной кислоты;
  • хлорид натрия;
  • вода;
  • гидроксид натрия.

  • Противоопухолевое

Фармакодинамика

Цетуксимаб – это противоопухолевый препарат, который представляет собой моноклональное антитело химерного типа класса IgG1, направленное против рецептора эпидермального фактора роста (далее EGFR). EGFR играет роль в контроле механизмов выживания клетки, ангиогенеза, клеточного цикла, миграции клеток и метастазирования.

Специфичность связывания активного вещества c EGFR в 5–10 раз выше по сравнению с эндогенными лигандами, что и вызывает блокирование их работы. Цетуксимаб также стимулирует интернализацию EGFR, которая вызывает блокирование функции рецептора. Данный медицинский препарат сенсибилизирует цитотоксические эффекторные иммунные клетки против опухолевых клеток, способных экспрессировать EGFR.

Цетуксимаб тормозит пролиферацию и индуцирует гибель опухолевых клеток, экспрессирующих EGFR. Тормозит продукцию факторов, стимулирующих ангиогенез, опухолевыми клетками и останавливает миграцию эндотелиальных клеток. Вызывает понижение неоваскуляризации и ослабление процессов метастазирования опухоли.

Фармакокинетика

Внутривенные инфузии препарата Эрбитукс продемонстрировали дозозависимую фармакокинетику при еженедельном введении препарата в дозах от 5 до 500 мг/м2 площади поверхности тела.

Всасывание и распределение

При назначении Эрбитукса в исходной дозе 400 мг/м2 площади поверхности тела среднее значение Cmax составляло 185±55 мкг/мл. Средний Vd был примерно эквивалентным сосудистой области, кровоснабжающей пораженный участок (2.9 л/м2 в диапазоне от 1.5 до 6.2 л/м2). Средний клиренс соответствовал 0.022 л/ч/м2 площади поверхности тела.

Сывороточные концентрации достигали стабильных значений через 3 недели применения цетуксимаба в режиме монотерапии. Среднее значение Cmax составляло 155.8 мкг/мл через 3 недели и 151.6 мкг/мл через 8 недель, в то же время, соответствующее среднее значение сниженных концентраций составляло 41.3 и 55.4 мкг/мл, соответственно. В исследовании по комбинированному назначению Эрбитукса с иринотеканом среднее значение снижения концентраций соответствовало 50.0 мкг/мл через 12 недель и 49.4 мкг/мл через 36 недель.

Метаболизм и выведение

Описаны несколько путей, которые могут вносить свой вклад в метаболизм антител. Все эти пути включают биодеградацию антител до более мелких молекул, то есть малых пептидов или аминокислот.

Цетуксимаб имеет продолжительный T1/2 с варьированием значений в диапазоне от 70 до 100 ч в указанной дозе.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетические характеристики цетуксимаба не зависят от расы, пола, возраста, функции почек и печени.

  • метастатический колоректальный рак с экспрессией РЭФР и с диким типом KRAS в комбинации со стандартной химиотерапией;
  • монотерапия метастатического колоректального рака в случае неэффективности предшествующей химиотерапии с включением иринотекана или оксалиплатина, а также при непереносимости иринотекана;
  • местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи в комбинации с лучевой терапией;
  • рецидивирующий или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи в случае неэффективности предшествующей химиотерапии на основе препаратов платины;
  • монотерапия рецидивирующего или метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи при неэффективности предшествующей химиотерапии на основе препаратов платины.
  • беременность;
  • период грудного вскармливания (лактации);
  • детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены);
  • выраженная (3 или 4 степени) повышенная чувствительность к цетуксимабу.

С осторожностью следует применять препарат при:

  • нарушениях функций печени и/или почек (данных по применению Эрбитукс при показателях билирубина более чем в 1.5 раза, трансаминаз более чем в 5 раз и сывороточного креатинина более чем в 1.5 превышающих ВГН в настоящее время нет),;
  • угнетении костномозгового кроветворения;
  • сердечно-легочных заболеваниях в анамнезе;
  • пациентам пожилого возраста.

Эрбитукс вводят в виде внутривенной инфузии со скоростью не более 10 мг/мин. Перед инфузией необходимо проведение премедикации антигистаминными препаратами и Преднизолоном.

При всех показаниях препарат вводят 1 раз в неделю в начальной дозе 400 мг/м2 поверхности тела (первая инфузия) в виде 120-минутной инфузии и далее в дозе 250 мг/м2 поверхности тела в виде 60-минутной инфузии.

При комбинированной терапии колоректального рака следует придерживаться рекомендаций по модификации доз химиотерапевтического препарата, изложенных в информации о данном лекарственном препарате. Химиотерапевтический препарат вводят не ранее чем через 1 ч после окончания инфузии Эрбитукса. Терапию Эрбитуксом рекомендуется продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания.

При применении Эрбитукса для лечения плоскоклеточного рака головы и шеи в сочетании с лучевой терапией, лечение Эрбитуксом рекомендуется начинать за 7 дней до начала лучевого лечения и продолжать еженедельные введения препарата до окончания лучевой терапии.

У пациентов с рецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины Эрбитукс используется как поддерживающая терапия до появления признаков прогрессирования заболевания. Химиотерапия назначается не ранее чем через 1 ч после окончания инфузии Эрбитукса.

Рекомендации по корректировке дозового режима

При развитии кожных реакций 3 степени токсичности согласно классификации National Cancer Institute применение Эрбитукса необходимо прервать. Возобновление терапии допускается только в случае уменьшения степени токсичности реакции до 2 степени.

Если тяжелые кожные реакции возникают впервые, лечение можно возобновить без изменения дозы.

При вторичном и третичном развитии тяжелых кожных реакций применение Эрбитукса снова необходимо прервать. Терапию можно возобновить с применения препарата в более низких дозах (200 мг/м2 поверхности тела после второго возникновения реакции и 150 мг/м2 – после третьего), если степень токсичности реакции снизилась до 2 степени.

Если тяжелые кожные реакции развиваются в четвертый раз или не разрешаются до 2 степени выраженности во время отмены препарата, терапию Эрбитуксом следует немедленно прекратить.

Правила применения препарата

Эрбитукс вводят в/в с использованием инфузионного насоса, гравитационной капельной системы или шприцевого насоса.

Для вливания необходимо использовать отдельную инфузионную систему. В конце инфузии систему следует промыть стерильным 0.9% раствором натрия хлорида.

Эрбитукс совместим с полиэтиленовыми, этилвинилацетатными или поливинилхлоридными мешками для инфузионных растворов, с полиэтиленовыми, этилвинилацетатными, поливинилхлоридными, полибутадиеновыми или полиуретановыми инфузионными системами и с полипропиленовыми шприцами для шприцевого насоса.

Смешивать препарат Эрбитукс с другими лекарственными средствами нельзя.

Введение в системе с инфузионным насосом или гравитационной капельницей

Перед введением необходимое количество препарата с помощью стерильного шприца (минимальный объем 50 мл) переносится из флаконов в стерильный контейнер или мешок для инфузионных растворов. Используя гравитационную капельницу или инфузионный насос следует установить скорость введения в соответствии с рекомендациями.

Введение в системе со шприцевым насосом

Перед введением необходимое количество препарата из флакона набирается в стерильный шприц. Шприц с раствором препарата устанавливается в шприцевой насос, затем инфузионная система подсоединяется к шприцу. Следует установить скорость введения в соответствии с указаниями и начать инфузию. Повторить процедуру до полного вливания рассчитанного объема лекарственного средства.

Раствор Эрбитукса не содержит антибактериальных консервантов или бактериостатических компонентов, в связи с чем при обращении с ним следует строго соблюдать правила асептики. Препарат рекомендуется использовать как можно быстрее после вскрытия флакона.

Если препарат не был использован сразу, время и условия хранения готового к применению препарата перед использованием не должны превышать 24 ч при температуре от 2° до 8°С.

При употреблении препарат сохраняет свои химические и биохимические свойства в течение 48 ч при 25°С.

На данный момент ограничен опыт применения разовых доз, которые бы превышали 400 мг/м2 или последующего еженедельного применения доз выше 250 мг/м2. Данных о признаках передозировки и ее лечении недостаточно.

Применение препарата Эрбитукс в комбинации с инфузией фторурацила по сравнению с применением только фторурацила может вызвать повышение частоты возникновения коронарной ишемии и тромбоза (вплоть до инфаркта миокарда), а также ладонно-подошвенного синдрома.

При совместном назначении Эрбитукса и иринотекана изменений фармакокинетических параметров обоих препаратов не наблюдалось.

Из-за отсутствия данных исследований по совместимости смешивать Эрбитукс с другими лекарственными препаратами запрещается.

Основные побочные действия Эрбитукса:

  • кожные реакции (80%);
  • гипомагниемия (10%);
  • инфузионные реакции с умеренной выраженностью симптомов (>10%);
  • инфузионные реакции с выраженными симптомами (1%).

Определение частоты побочных реакций:

  • очень часто (≥1/10);
  • часто (от ≥1/100 до Особые указания

Терапию препарата Эрбитуксом следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт использования противоопухолевых лекарственных препаратов.

При введении Эрбитукса инфузионные реакции обычно развиваются на фоне первой инфузии или в течение 1 часа после окончания введения препарата, однако они могут возникнуть и через несколько часов, а также при повторных введениях. Пациент должен быть предупрежден о возможности таких отсроченных реакций и проинструктирован о необходимости обратиться к врачу сразу же после их возникновения.

Если у больного выявляется реакция, связанная с инфузией в легкой или умеренной форме, следует уменьшить скорость инфузии. При последующих вливаниях также следует вводить препарат с уменьшенной скоростью.

Развитие выраженных симптомов инфузионной реакции требует немедленного и окончательного прекращения лечения Эрбитуксом и может повлечь за собой необходимость оказания неотложной медицинской помощи.

Особое внимание следует уделять пациентам с заболеваниями сердца и легких в анамнезе.

Описаны отдельные случаи интерстициальных легочных нарушений, для которых не было выявлено причинной взаимосвязи с применением Эрбитукса. В случае развития интерстициальных нарушений легких на фоне терапии Эрбитуксом, лечение препаратом следует прекратить и назначить соответствующую терапию.

При возникновении кожных реакций 3-4 степени доза и режим введения Эрбитукса должны быть скорректированы в соответствии с приведенными выше рекомендациями. При использовании Эрбитукса в комбинации с химиотерапией следует внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению химиотерапевтического препарата.

К настоящему времени накоплен опыт применения препарата только у больных с адекватным уровнем функционирования почек и печени (уровни креатинина сыворотки и билирубина не превышали верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза, а уровень трансаминаз более чем в 5 раз).
Применение цетуксимаба не было изучено также у больных с угнетением костно-мозгового кроветворения, т.е. при уровне гемоглобина Условия хранения и срок годности

Лекарственное средство хранят в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С (не замораживать).

Срок годности препарата с момента производства — 3 года.

Эрбитукс — как и большинство иных противоопухолевых препаратов, имеет способность провоцировать побочные действия. Рекомендации по эффективности препарата может дать только квалифицированный специалист, который имеет разносторонний опыт в лечении онкологических заболеваний и способный сравнить отдаленные результаты лечения разными средствами.

Цена Эрбитукса 5 мг/мл (20 мл) составляет в России приблизительно 17000-28000 рублей .

Читайте также: