Эпидермальный фактор роста опухоли

EGF (epidermal growth factor) – это белок, который ускоряет рост эпителиальных клеток и их деление. Впервые EGF белок был найден в слюнных железах человека, исследования показали, что он участвует в процессе заживления повреждений пищевода и желудка, слизистой оболочки рта. Эпидермальный фактор роста у человека содержится в фагоцитах, тромбоцитах, слюне, плазме крови, моче и молоке. Вырабатываемый эпидермальный фактор роста связывается с рецептором эпидермального фактора роста клеток и стимулирует внутриклеточные белки, а те подают сигнал, который вызывает различные процессы в клетке: усиление гликолиза, ускорение синтеза ДНК, белка, повышение концентрации кальция. Запускается процесс деления клеток.

В неврологическом отделении Юсуповской больницы проводят лечение пациентов с неврологическими нарушениями. Исследования показали, что дефицит витамина В12 влияет на нейротоксическое и нейротрофическое действие факторов роста и цитокининов (эпидермальный фактор роста EGF, фактор роста нервов NGF, ИЛ-6, фактор некроза опухоли TNF- альфа). Недостаток витамина В12 вызывает снижение уровня белка EGF, повышение уровня TNF-альфа, уровня гомоцистеина – эти процессы приводят к тому, что все повреждения длительно заживают, снижается выработка миелина и глиального волокнистого кислого белка. В12-дефицитное состояние сопровождает деменцию, полинейропатию, фуникулярный миелоз и различные психические расстройства, сопровождается нарушениями, связанными с недостатком эпидермального фактора роста.

Эпидермальный фактор роста в косметологии

EGF фактор роста применяется в антивозрастной косметике. Возрастные изменения сопровождаются снижением выработки факторов роста – это приводит к истончению кожи, она теряет тонус, появляются морщины. Применение косметики с эпидермальным фактором роста стимулирует процессы обновления кожи: вырабатывается больше коллагена, эластина, кожа становится плотной и упругой. Быстро заживают все повреждения кожи, осветляется пигментация кожи, становится меньше морщин. Исследования показали, что EGF улучшает рост фибробластов, эндотелия, эпителия, хемотаксис клеток, ускоряет восстановление тканей. Наиболее часто эпидермальный фактор роста используют в своей косметике косметологические фирмы азиатских стран. Косметика европейских стран стоит дороже и используется EGF в профессиональной и селективной косметической продукции. В Корее, Японии и других странах эпидермальный фактор роста входит во многие средства ухода за кожей, которые не относятся к эксклюзивной косметике.

Эпидермальный фактор роста EGF

Эпидермальный фактор роста человеческий рекомбинантный используется в клиниках для заживлений повреждений кожи после операции, травмы. Наиболее часто его используют травматологи, хирурги, дерматологи, врачи ожоговых центров. У здорового, нормально питающегося человека содержание эпидермального фактора роста в организме стабильное и небольшое. Если происходит повреждение кожных покровов в результате травмы, ранения, в области раны увеличивается количество рецепторов с чувствительностью к эпидермальному фактору роста, возрастает концентрация белка EGF. Нарушает стабильность процессов в организме стресс, неполноценное питание, частые воспалительные, инфекционные процессы, дисфункция органов, анемия. В результате нарушается процесс появления в области раны рецепторов, процесс выработки белка EGF – повреждения заживает длительно и неэффективно.

Для лечения ожоговых и раневых повреждений кожи были созданы специальные препараты – спреи на основе эпидермального фактора роста. Таким спреем обрабатывается поврежденная поверхность кожи один или несколько раз в день в зависимости от степени повреждения. Дополнительно рана может обрабатываться антисептиком. Использование EGF при лечении раневых поверхностей у людей с дефицитом эпидермального фактора роста способствует ускорению регенерации тканей, не дает образовываться рубцам. Человеческий рекомбинантный эпидермальный фактор роста является полипептидом, стимулирует восстановительные и обменные процессы. Связываясь с рецепторами на поверхности клеток, способствует восстановлению, стимулирует реакцию противовоспалительных клеток.

Для улучшения состояния пожилых людей с психоневрологическими проявлениями и сниженным содержанием эпидермального фактора роста в организме, врач назначает сбалансированную диету, внутримышечные инъекции витамина В12 совместно с основным лечением. В Юсуповской больнице проводят исследования крови, полное обследование пациентов с когнитивными расстройствами, с различными психическими расстройствами. В неврологическом отделении пациент после обследования проходит эффективное лечение заболевания, восстановление в реабилитационном центре больницы.

Что же заставляет живые клетки позабыть об эгоизме и работать на благо всего организма? Это свойство закодировано в их генетическом коде. Существуют определенные молекулы, белки, которые регулируют клеточную жизнь.

Одна из таких молекул — рецептор эпидермального фактора роста, по-английски — epidermal growth factor receptor, сокращенно — EGFR. Еще его обозначают как ErbB-1 и HER1. За открытие этой молекулы в 1986 году получили Нобелевскую премию два ученых — американский биохимик Стэнли Коэн и итальянский биолог Рита Леви-Монтальчини.

Какие функции в организме выполняет рецептор эпидермального фактора роста?

Когда сигнальная молекула (например, эпидермальный фактор роста) достигает клетки и взаимодействует с EGFR, этот белок активируется и запускает внутри клетки каскад биохимических реакций. В итоге клетка начинает размножаться.

Мутации EGFR и рак

Мутации гена EGFR определяются при разных типах рака, включая злокачественные опухоли легких, головы и шеи, толстой кишки, поджелудочной, молочной железы, яичников, мочевого пузыря, почек и др.

Из-за повышенной активности рецептора эпидермального фактора роста опухолевые клетки быстрее размножаются, агрессивнее вторгаются в окружающие ткани, метастазируют. Усиливается ангиогенез — образование новых кровеносных сосудов, питающих опухоль.

В общем наличие мутации EGFR в опухолевых клетках ухудшает прогноз для пациента.

Когда ученые поняли, что рецептор эпидермального фактора роста играет роль в развитии рака, возникла идея создать лекарственные препараты, которые могли бы блокировать этот белок. И сегодня такие препараты существуют.

Но нужно понимать, что молекулярно-генетические характеристики и гистологический тип рака — разные и не всегда связанные между собой вещи. Если взять две одинаковые злокачественные опухоли легких, то в одной активность EGFR может быть повышена, а в другой нет. Рассматривая опухоль под микроскопом, нельзя сказать, есть ли в ней такие мутации, будут ли в данном случае эффективен препараты из группы блокаторов EGFR. Для этого нужны специальные анализы. И они тоже существуют.

Кому показан анализ на EGFR?

В настоящее время показанием к исследованию является немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), в особенности если он представлен аденокарциномой (гистологический тип НМРЛ, который встречается в 40% случаев), в случаях, когда пациенту показано лечение ингибиторами EGFR. Это исследование помогает проверить, будет ли пациент реагировать на терапию.

Ингибиторы EGFR эффективны у 80% больных, имеющих мутацию в гене рецептора эпидермального фактора роста. Причем, у некоторых из этих пациентов препараты действуют довольно сильно и в течение длительного времени.
При отсутствии данных мутаций ингибиторы EGFR эффективны лишь у 10% пациентов.

Ингибиторы EGFR помогают в течение некоторого времени, в среднем 8 месяцев. Затем развивается резистентность: в злокачественной опухоли происходят новые мутации, и она перестает реагировать на лечение. В этом случае врач может назначить повторный анализ. Для этого нужно снова взять образец опухоли и отправить в лабораторию.

Не все мутации в гене EGFR делают рак чувствительным к ингибиторам рецептора эпидермального фактора роста. Некоторые, напротив, вызывают резистентность. Одна из таких мутаций обозначается как T790M. Если она обнаружена, применяют препарат, который эффективен в таких случаях — осимертиниб. Именно из-за мутации T790M злокачественные опухоли чаще всего (в 60% случаев) перестают реагировать на ингибиторы EGFR.

Анализ на мутации в гене EGFR может быть выполнен как отдельно, так и в составе панели, которая также включает исследования других мутаций — в частности, в генах KRAS, ALK, ROS1, BRAF. Это поможет врачу подобрать оптимальную терапию.

Избыточная активность гена рецептора эпидермального фактора роста, как мы упомянули, встречается и при других типах рака. Но на данный момент анализ рекомендован только при немелкоклеточном раке легкого.

Методы определения статуса мутаций EGFR

Для того чтобы провести анализ на мутации в гене EGFR, нужно провести биопсию — получить образец опухолевой ткани. При этом образец должен быть достаточно большого размера и содержать достаточное количество опухолевых клеток. Поэтому важно, чтобы забор материала проводил опытный врач, который хорошо владеет этим навыком.

Для того чтобы обнаружить мутантный ген EGFR, обычно применяют полимеразную цепную реакцию (ПЦР): метод предполагает создание множества копий ДНК с помощью ферментов.

Когда анализ завершен, лаборатория выдает одно из двух заключений:

Результат положительный: обнаружена мутация в гене EGFR, при этом указывают, какая именно.
Результат отрицательный: мутация не обнаружена.

На основе этих данных врач (онколог, химиотерапевт) определяется с дальнейшей тактикой лечения.

Методы лечения: ингибиторы EGFR и их эффективность

Ингибиторы EGFR относятся к группе таргетных препаратов. В отличие от классических химиопрепаратов, они действуют прицельно, на определенную молекулу, а не поражают все подряд быстро размножающиеся клетки.

Для лечения рака легкого применяют такие ингибиторы EGFR, как гефитиниб (Иресса), эрлотиниб (Тарцева), афатиниб (Гиотриф), бригатиниб (Алунбриг), икотиниб (Конмана). При раке толстой кишки применяют цетуксимаб (Эрбитукс), панитумумаб (Вектибикс).

Ингибиторы EGFR имеют разную химическую структуру, разные механизмы действия, и в зависимости от этого их можно разделить на две большие группы:

При раке легкого ингибиторы EGFR чаще всего используют на поздних стадиях, отдельно или в сочетании с химиопрепаратами.

Таргетные препараты действуют более прицельно по сравнению с классическими химиопрепаратами, тем не менее, они могут приводить к некоторым побочным эффектам. При применении ингибиторов EGFR чаще всего возникают такие проблемы, как сыпь и инфекции кожи, диарея, потеря аппетита. Более серьезные побочные эффекты встречаются редко.

Гефитиниб — таргетный препарат из группы ингибиторов EGFR для лечения немелкоклеточного рака легких в случаях, когда опухоль проросла в окружающие ткани, либо имеются отдаленные метастазы. В 2002 году он был одобрен в Японии, в 2003 году — в США. На данный момент гефитиниб продается более чем в 60 странах мира.

Препарат принимают в виде таблеток, по одной в день. Доказано, что в более высоких дозах гефитиниб не действует более эффективно, но возрастает риск побочных эффектов.

Чем доказана эффективность гефитиниба?

В 2009 году завершилась третья фаза клинического исследования, в котором участвовали пациенты с запущенной аденокарциномой легкого из Восточной Азии. Испытуемых поделили на три группы. В первой группе лечение проводилось гефитинибом, в двух других — химиопрепаратами карбоплатином и паклитакселом. В подгруппе пациентов, имеющих мутацию гена EGFR, эффективность гефитиниба оказалась значительно выше.

В Европейской клинике применяются все таргетные препараты, зарегистрированные на территории России, и у нас есть возможность провести молекулярно-генетические исследования, которые помогут выявить мутации и подобрать оптимальную терапию. Свяжитесь с нами, мы знаем, как помочь.

Эпидермальный фактор роста (сокращение ЭФР) на английском Epidermal Growth Factor (сокращение EGF)

Первый миф о том, что факторы роста являются инновациями, что изобрели их непонятно где и непонятно кто и что они непроверенные временем хлынули на косметические прилавки, это совершеннейший миф. Первое вещество которое было обозначено фактором роста было обнаружено в 1926 двумя учеными Стэнли Коэн и Ритой Леви Монтальчини, а в 1962 году был впервые обнаружен эпидермальный фактор роста. В 1986 году много лет спустя эти ученые получили нобелевскую премию. И это открытие получившее мировое признание.

Второй миф п о поводу синтетического происхождения фактора роста. Факторы роста есть в организме каждого человека, наибольшая концентрация находится у младенцев , ведь им нужно расти и развиваться. Эпидермальный фактор роста EGF в организме здорового человека находится на пике до 25 лет , а потом концентрация начинает снижаться. Факторы роста находятся не только в коже, а в крови, моче, молоке и во многих других частях тела. Факторы роста это настоящее открытие , т.к. они помогают восстанавливать поврежденные ткани в том или ином органе и это технологии будущего.

Что такое эпидермальный фактор роста EGF?

Эпидермальный фактор роста – это полипептид с низкой молекулярной массой, молекула которой состоит из 53 молекулярных остатков. ЭФР действительно способен преодолевать защитный барьер нашей кожи и проникать в верхние слои кожи за счет очень маленького молекулярного веса около 6 200 дальтон.

Как работает эпидермальный фактор роста?

Он побуждает фибробласты- клетки молодости, которые продуцируют коллаген, гиалуроновую кислоту к делению. Деление этих клеток как и других клеток с возрастом замедляется. И ЭФР дает сигнал клетке делиться вновь как будто она молодая, таким образом происходит обновление эпидермиса. При деление клеток происходит не только выработка коллагена , а еще и регенерация и восстановление тканей

Какой эффект от косметики с эпидермальным фактором роста EGF?

Уменьшает потери коллагена, который начинает замедляться в возрасте после 25 лет по 1% в год, тормозит истончению дермы, т.к. тонкая кожа похожая на папирус это первый признак старения, уменьшает также повреждения эластина

Миф третий. Если постоянно пользоваться косметикой с эпидермальным фактором роста то вновь станете 25 летней. К сожалению нет, это не случится . Косметика с факторами роста очень эффективна, она способна остановить и затормозить процессы старения, но обратить время вспять она практически не может.

Как использовать?

В косметической продукции используют ЭФР в количестве около 1%. Казалось бы это очень мало , но это более чем достаточная концентрация.

Косметику с ЭФР надо применять курсами, а не на постоянной основе, либо несколько раз в неделю. Курс в течение месяца, потом три месяца перерыв. При постоянном использовании происходит интенсивная выработка коллагена , что может приводить к рубцам, в истории были такие случаи.

Нельзя использовать как профилактическое средство женщинам до 25 лет. Можно использовать после 30ти лет курсами, а после 50 ти более частыми курсами. Не наносить на поврежденную кожу- на раны, после пилингов, царапины, лазерная шлифовка.

Миф четвертый. Вызывает ли ЭФР рак?

Если ЭФР вызывает рост клеток хороших может ли он вызывать рост клеток плохих. В косметике используются не полные формулы факторов роста, а лишь части запускающие участки аминокислотной цепочки. Для того чтоб косметика стала опасной должны совпасть несколько условий и звезды должны сойтись следующим образом. Миф что косметика может вызвать рак в любом органе тела, это невозможно , т.к. клетки тела чувствительны только к определенным фактором роста и их десятки . Эпидермальный фактор роста работает только в пределах кожи и только, он не минует кожу и не начинает путешествовать по организму. Если в коже есть изначально раковые клетки и ЭФР нанесен на раны, то потенциально он может вызвать рак, но таких случаев еще в истории не было.

Как определить факторы роста в составе косметике:

Это аббревиатуры EGF, FGF-7, KGF-1, heparin-binding growth factor 7 (HBGF-7), VEGF, FGF, IGF, TGF, rh-Oligopeptide-1, sh-Oligopeptide-2, sh-Polypeptide-1, rh-Polypeptide-3, sh-Polypeptide-9, sh-Polypeptide-10, sh-Polypeptide-11, sh-Polypeptide-19 и др.

В настоящее время существует большой выбор косметики с эпидермальным фактором роста, особенно актуально это сейчас в Корее и Японии. Многие фирмы уже представлены и на украинском рынке. В Украине одним из самых популярных брендов является Isntree . У них есть сыворотка с EGF эпидермальным фактором роста и кремы EGF эпидермальным фактором роста. Также существуют тонеры, мисты и маски с EGF .

Рак легкого на сегодняшний день занимает первое место по смертности от злокачественных новообразований в мире. Для этого заболевания характерны нарушения на генетическом уровне, влияющие на клеточный цикл. Многочисленные исследования выявили высокую активность гена EGFR, а также каскада, который запускается при активации этого гена.

Определение роли сигнального пути EGFR в раковых привело к развитию противораковой терапии направленной против EGFR белков, в том числе созданию таких препаратов, как Гефитиниб (Iressa ® , AstraZeneca) и Эрлотиниб (Тарцева ® , Roche) для немелкоклеточный рака легкого.

Всем больным немелкоклеточным раком легкого перед назначением Гефитиниба или Эрлотиниба необходим анализ опухоли на наличие мутаций EGFR, так как эти препараты будут вряд ли эффективнымв у пациентов без мутаций EGFR.

Наша лаборатория предлагает очень чувствительные методы тестирования мутаций EGFR с использованием сертифицированных методов.

Мутации гена EGFR, определяющие чувствительность опухоли к таргетной терапии

Рецептор эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor, EGFR, ErbB-1) — трансмембранный рецептор, связывающий внеклеточные лиганды из группы эпидермальных факторов роста. Относится к семейству рецепторов ErbB, в частности к подсемейству тирозинкиназных рецепторов (обладающих внутренней тирозинкиназной активностью): EGFR (ErbB-1), HER2/c-neu (ErbB-2), Her 3 (ErbB-3) и Her 4 (ErbB-4).

Ввиду того, что рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) участвует в процессах, связанных с клеточным механизмом роста злокачественных новообразований, он стал мишенью для большого класса таргетных препаратов. Ответ на лечение таргетными препаратами у пациентов с мутациями EGFR в опухолях гораздо лучше, чем на лечение препаратами стандартной химиотерапии.

Противоопухолевые таргетные препараты, таких как Гефтиниб (Иресса) и Эрлотиниб (Тарцева), которые являются ингибиторами тирозин-киназы (TKIs) проявляют наибольшую эффективность у пациентов, у которых в опухоли выявлен механизм сигнального пути, обусловленный ненормальным EGFR

Анализ 29 мутаций гена EGFR в опухоли

EGFR представляет собой трансмембранный рецептор. Он активируется при связывании с EGF (эпидермальным фактором роста). При связывании этого рецептора с лигандом начинается аутофосфориллирование и диммеризация рецепторов, что в свою очередь индуцирует активацию сигнальных путей (последовательное фосфориллирование внутриклеточных киназ). При активации EGFR происходит запуск внутриклеточных сигнальных каскадов, приводящих к росту опухоли; стимуляции процесса метастазирования.

Рецептор EGF - продукт одного из генов семейства erb, зачастую называемый по аналогии с кодируемым белком - геном EGFR. Он относится к подсемейству тирозинкиназных рецепторов, которые обладают тирозинкиназной активностью. Благодаря связи со злокачественными образованиями, EGFR является мишенью для широкого класса таргетных препаратов. Больные с мутациями EGFR дают уровень ответа на лечение такими препаратами гораздо выше, чем ответ на химиотерапию. Таргетные противоопухолевые препараты, такие как Эрлотиниб (Tarceva) и Гефтиниб (Iressa), являющиеся ингибиторами тирозин-киназы работают лучше на тех больных, опухоли которых обусловливаются ненормальным сигналлингом EGFR.

В ряде опухолей выявляются аномальные рецепторы EGF, что, прежде всего, обусловлено наличием мутаций в соответствующем онкогене. Эти мутации могут привести к стабилизации диммерного состояния рецепторов, из-за чего они будут находиться в активированном состоянии. В результате рост клеток опухоли, которые несут мутацию гена EGFR, будет зависеть от передачи сигнала по сигнальному внутриклеточному пути, активируемому EGF.

Важно! Под мутациями гена EGFR подразумевают изменения в последовательности ДНК, а не изменения количества копий онкогена EGFR и уровня экспрессии!

Спектр мутаций, на сегодняшний день выявляемых в гене EGFR традиционными методами, ограничивается заменами, инсерциями и делециями в участке ДНК, который кодирует тирозинкиназный домен рецептора.

Примерно 92% обнаруженных мутаций имеют точечные замены в экзоне 21 и делеции в экзоне 19. В многочисленных исследованиях была не только доказана значимость мутаций в регуляции рецепторов EGF, но и подтвердился тот факт, что опухоли, которые несут подобные мутированные гены, прекрасно отвечают на воздействие ингибиторов домена EGFR.

Также стоит отдельно отметить, что в метастатических очагах опухоли генетические изменения не всегда схожи с изменениями в первичном очаге. Отсутствие мутации в опухолевых клетках (первичных) вовсе не гарантирует, что их не будет в клетках метастазов. Тут важно помнить, что при лечении может измениться сам генотип опухолевых клеток.

На сегодняшний день разработано множество методов, которые позволяют определять изменения в последовательности онкогена EGFR с высокой точностью. Все эти способы имеют как свои недостатки, так и достоинства.

Выбирая метод определениям статуса мутации, нужно, прежде всего, ориентироваться на такие практические аспекты, как:

доступность оборудования и реагентов;
стоимость тестирования;
стандартная практика, которая принята в генетической лаборатории, где можно провести определение;
количество материала и т.п.

Наиболее широко применяется секвенирование и методики полимеразной цепной реакции (ПЦР) в разных вариантах.

Наряду со способами определения, разработанными молекулярно-генетическими лабораториями, существуют сегодня коммерческие наборы реактивов, которые позволяют ускорить процедуру выявления мутаций.

Препараты Тарцева (Эрлотиниб) и Иресса (Гефитиниб) являются ингибиторами гена EGFR и используются в таргетной терапии рака легких. Эффективность терапии данными препаратами зависит от онкогена KRAS, статуса EGF и прочих факторов.

Лишь около 10% больных раком легких чувствительны к ингибиторам EGFR. Это связано с наличием мутаций в опухолях в гене EGFR. Большинство мутаций - это делеции 746-750 (50%) и замены Leu858Arg (40%), к прочим мутациям относится 10-15%.

При лечении ингибиторами EGFR наблюдается улучшение состояния у 80% пациентов, имеющих мутации и 10% пациентов, не имеющих их. У некоторых пациентов с мутациями положительный эффект длительный и довольно сильный.

Тест на мутации онкогена EGFR рекомендуется больным раком легких для оценки возможности терапии препаратами Тарцева или Иресса.

Тест позволяет обнаружить мутации:

19 делеций в экзоне 19;
3 вставки в экзоне 20;
G719A, G719S и G719C;
L858R;
L861Q;
S768I;
T790M.

Важно! Наличие активирующих мутаций в онкогене EGFR - показание к применению ингибиторов EGFR (Тарцева, Иресса).

Стоимость теста EGFR составляет незначительную часть цены курса лечения такими препаратами и позволяет применять ингибиторы EGFR только для лечения больных, для которых данные препараты эффективны.

Материалом для обнаружения мутаций в онкогене EGFR служит:

парафиновый блок ткани опухоли, которая фиксирована формалином;
свежезамороженная ткань опухоли;
срезы ткани опухоли в парафине.

Для анализа ткань обязательно должна содержать не менее 50% клеток опухоли.

Гефитиниб (Иресса) – первый антагонист EGFR, который вошел в стадию клинических испытаний. Объектом исследований была выбран немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) - разновидность карцином. Первые результаты, которые были получены при попытках лечения НМРЛ, были встречены врачами с заметной долей энтузиазма: у заведомо безнадежной категории пациентов частота регрессов достигала 15–20%, что соответствовало ожиданиям. Препарат Иресса получил регистрацию в США и был рекомендован к применению во многих странах Юго-Восточной Азии, РФ и некоторых других регионах.

Вторым этапом клинических исследований стало комбинированное применение цитостатических препаратов и Ирессы в качестве терапии НМРЛ (первой линии). К ужасу создателей этих препаратов данные исследования завершились полным провалом: добавление Ирессы к традиционным схемам химиотерапии не улучшило результаты лечения НМРЛ. Поэтому компания AstraZeneca (производитель препарата) подала запрос на приостановку применения Ирессы вплоть до уточнения показаний к применению этого ингибитора. Так Ирессу стали часто упоминать в книгах по таргетной терапии как пример неудачной разработки противоракового препарата. Но даже строгие скептики все-таки признавали, что Иресса демонстрирует поистине чудодейственные результаты в отдельных редких случаях НМРЛ.

Полная разгадка такого феномена наступила в 2004 г. Три независимые группы опубликовали результаты анализа гена EGFR в опухолях у пациентов, пролечившихся Ирессой. Оказалось, что практически все случаи регресса ассоциированы с присутствием мутации в онкогене EGFR.

Наличие этой мутации гарантирует положительный эффект при лечении препаратом, в то время как у пациентов с нормальной последовательностью этого рецептора вероятность чувствительности опухолевых клеток к ингибитору не превышает 5-7%.

Высокая эффективность препарата у больных, имеющих мутации EGFR, ставит вопрос о целесообразности применения этого ингибитора в качестве терапии для этой категории пациентов. Клинические испытания Ирессы ограничиваются преимущественно исследованиями, которые были проведены на представителях восточной расы. Опыт применения препарата у азиатов не может быть перенесен на пациентов европейского происхождения, поскольку Иресса демонстрирует в отношении своей эффективности расовые различия; подобные вариации объясняются повышенной частотой мутаций онкогена EGFR у пациентов из Юго-Восточной Азии.

Итак, основной целью исследования была оценка клинической эффективности ингибитора у российских больных раком легких, имеющих мутации в онкогене EGFR.

Данная работа состояла из 2-х независимых фрагментов. На первом этапе была поставлена первоочередная задача выявить частоту мутаций в онкогене EGFR у больных из РФ. Поскольку соматические изменения последовательности ДНК наблюдаются только в аденокарциномах легкого (АК), данное исследование ограничено было опухолями железистого происхождения. Были подобраны архивные блоки от ста девяноста двух больных НМРЛ, проходивших лечение в НИИ онкологии имени Н.Н.Петрова в 2000–2005 гг. (Санкт-Петербург), и проведен тщательный генетический анализ. После того, как исследователи получили данные о частоте мутаций в онкогене EGFR, было начато исследование эффективности Ирессы. Больные НМРЛ со метастатическими или местно-распространенными АК направлялись на тест EGFR; в качестве источника материала были использованы опухолевые ткани, которые получили в ходе предшествующего оперативного вмешательства, а также биопсийные препараты. В результате такого скрининга было идентифицировано двадцать пять пациентов с рецидивом заболевания или неоперабельной АК, в опухоли которых была выявлена искомая мутация.

Мутации в онкогене EGFR были выявлены в 38 из 192 АК. Делеция экзона 19 обнаружена в двадцати пяти (66%) случаях, в свою очередь нуклеотидная замена в 858 кодоне – в тринадцати (34%) опухолях. Такие мутации чаще были найдены у некурящих пациентов. Кроме того, мутированные карциномы были характерны для женщин, однако такая закономерность была связана лишь с половыми различиями. Распределение мутаций в онкогене EGFR не зависело от стадии заболевания, возраста пациентов и гистологического подтипа опухоли.

Назначение этого ингибитора EGFR привело к одному полному (4%) и 11 частичным ответам (44%). Таким образом, показатель частоты ответа на терапию достиг 48%. Остальные пациенты (52%, 13 случаев) демонстрировали стабилизацию опухолевого процесса. Контроль заболевания отмечался у больных НМРЛ, включенных в это исследование. Прецизионное измерение размера опухоли представлялось выполнимым у двадцати одного пациента: в восемнадцати случаях наблюдалось уменьшение опухоли, у двух больных установлено незначительное увеличение опухолевых очагов, а в одном наблюдении объем пораженных тканей оставался неизменным. Медиана периода без прогрессирования составила около 8,0 месяцев (в диапазоне 2,2–20,0 месяцев), в свою очередь не была достигнута медиана продолжительности жизни. Ответ опухоли на терапию зарегистрирован у десяти (59%) из семнадцати больных с мутацией del19 и только у двух (25%) из восьми пациентов с нуклеотидной заменой L858R. При сопоставлении медиан уменьшения опухолевого очага это различие доходило до уровня статистической достоверности (p=0,05, 50% против 24%).

Стандартная дозировка препарата Ирессы составляет 250 мг/сут, что около одной трети от максимально переносимой дозы, в то время как Тарцева назначается примерно в эквиваленте максимально переносимой дозы. Именно с таким различием некоторые специалисты связывают тот факт, что при сопоставлении результатов клинических испытаний препарат Тарцева демонстрирует большую токсичность и эффективность, чем Иресса.

Если дозировка ингибитора EGFR действительно имеет критическое значение, то клинический эффект нужно ожидать у больных со сниженной массой тела или у которых наблюдаются побочные эффекты от терапии. В рамках такого исследования были проанализированы взаимоотношения между следующими параметрами: масса тела пациентов, выраженность побочных эффектов и результаты лечения (динамика изменения размеров злокачественных очагов, ответ опухоли на лечение, продолжительность периода без прогрессирования), однако не было обнаружено никаких значимых закономерностей.

Представленная серия пациентов продемонстрировала хорошую переносимость терапии: побочные эффекты третьей степени по шкале ECOG были отмечены только у четырех больных, вторая степень осложнений зарегистрирована у девяти пациентов, а у оставшихся тринадцати человек неблагоприятные последствия приема препарата ограничивались проявлениями первой степени. Основным побочным эффектом была кожная сыпь (наблюдалась у девятнадцати из двадцати пяти больных; 76%; первая степень – у семи человек, вторая степень – у девяти, третья степень – у трех больных). Диарея наблюдалась у четырнадцати (56%) из двадцати пяти человек (первая степень – восемь человек; вторая степень – пять; третья степень – один). Другими осложнениями была сухость кожи (у десяти из двадцати пяти больных) и изменения ногтей (в шести из двадцать пяти случаев). Необходимость в перерыве лечения (десять дней) в связи с серьезным проявлением побочных эффектов потребовалась в двух случаях (один перерыв у одного больного и два перерыва у другого пациента). Ни в одном из наблюдений не было зарегистрировано пневмонита.

Данные о встречаемости мутаций онкогена EGFR в АК легкого у больных из РФ представляют особый интерес, поскольку наша страна находится на границе между Азией и Европой. Примечательно, что выявленная частота мутаций EGFR (20%, 38 из 192) согласуется с географическим расположением РФ; все исследования, которые были проведены на представителях белой расы из Северной Америки и Европы, выявили меньшую встречаемость мутаций онкогена EGFR (4–16%), в то время как такой же показатель у азиатов - 45–50%.

В соответствии с такими данными в нашей работе была найдена достоверная корреляция между мутациями онкогена EGFR и отсутствием анамнеза курения у больных с АК (p=0,00004). Также мутация обнаруживалась у пациентов-курильщиков (8%, у 8 из 98), что говорит о нецелесообразности учитывать статус курения при отборе пациентов на EGFR-тестирование.

В свою очередь частота ответа опухоли на терапию была немного ниже, чем в таких же исследованиях на пациентах монголоидной расы. Интересно, что опубликованное исследование больных НМРЛ европейского происхождения показало похожий процент регрессов новообразований. Высокая частота ответов у пациентов азиатского происхождения объясняется увеличенной встречаемостью мутаций онкогена EGFR в этой категории опухолей.

Проведенный анализ данных подтвердил то, что даже среди пациентов с мутированным онкогеном EGFR восточная раса ассоциирована с наибольшей вероятностью объективного ответа на терапию Ирессой. Если в то же время проанализировать не частоту регрессов НМРЛ, а показатели контроля этого заболевания, то результаты всех исследований выглядят сходными, в них не было выявлено никаких расовых различий.

Иресса обладает большей клинической эффективностью в плане мутированных EGFR НМРЛ по сравнению с цитостатической терапией. Такие результаты подтверждаются как сравнением результатов исследований второй фазы с историческим контролем, так и клиническими рандомизированными испытаниями. В свою очередь оптимальная последовательность применения цитостатических препаратов и ингибиторов EGFR при лечении мутированного EGFR остается предметом обсуждения.

Многие специалисты предлагают применять Ирессу в первой линии лечения, основываясь на хороших показателях эффективности этого препарата, небольшой выраженности побочных эффектов и наивысшей вероятности ответа опухоли на дальнейшую терапию цитостатиками. Единственным аргументом против использования Ирессы в первой линии лечения является вероятность возникновения пневмонита - потенциально летального осложнения. В то время как частота пневмонита при применении ингибиторов EGFR представителями восточной расы может достигать 2%, такой показатель не превышает 0,3% у европейцев. Общая выживаемость пациентов с мутированным EGFR не зависит от последовательности использования цитостатической терапии и Ирессы. Это связано с тем, что больные, получающие ингибитор EGFR во второй линии, то есть после резистентности к цитостатикам, демонстрируют выраженный ответ на использование Ирессы.

Использование ингибитора EGFR для лечения пациентов с мутациями в онкогене EGFR получило регистрационную поддержку во многих развитых странах мира. Скорее всего, следующим вопросом для изучения будет целесообразность применения Гефитиниба в адъювантном режиме. Самые первые исследования Ирессы, которые проводились на азиатах и не сопровождались отбором пациентов на основе теста EGFR, были приостановлены из-за случаев развития пневмонита. Учитывая выраженную чувствительность мутированных EGFR к Ирессе и низкий риск пневмонита у европейцев, перспективность возобновления клинических испытаний этого ингибитора EGFR представляется очевидной.

Данное исследование было поддержано РФФИ (гранты 09-04-92105, 09-04-90402 и 08-04-13631) и Правительством Москвы (грант 08-15).

Читайте также: