Диссертация ранний рак молочной железы her

Один из распространенных видов рака – это рак молочной железы у женщин. Каждые пять минут в мире умирают три женщины от рака груди. HER2 положительный – это молекулярный подтип рака молочной железы. Опухоль HER2 может быть положительной и отрицательной. HER2 положительный подтип характеризуется развитием эстроген-независимой агрессивной опухоли, с выраженным процессом образования дополнительных копий определенных участков хромосомной ДНК. При развитии такого типа рака молочной железы существует повышенный риск негативного исхода заболевания.

В онкологическом отделении Юсуповской больницы проводится обследование женщин с подозрением на рак молочной железы на инновационном оборудовании известных производителей медицинского оборудования в мире. Раннее обнаружение рака молочной железы увеличивает шансы женщины на благополучный исход заболевания. Каждой женщине следует проходить один, два раза в год осмотр у врача-гинеколога, делать маммографию, проводить ежедневный осмотр молочных желез перед зеркалом. При появлении узелков в молочной железе, изменении положения соска, цвета кожи груди следует обратиться к врачу-онкологу.

Молекулярный тип рака груди определяется по наличию рецепторов на поверхности клетки. HER2 определяется по рецептору человеческого эпидермального фактора роста 2, обнаруживается у 20% женщин, болеющих раком молочной железы. HER2 положительный – это более агрессивная форма рака в отличие от HER2 отрицательного. Опухоль HER2 отрицательная встречается у 80 % заболевших раком молочной железы женщин, характеризуется отрицательным статусом рецепторов человеческого эпидермального фактора роста 2.

Рак молочной железы HER2 позитивный: симптомы

Симптомы положительного HER2 зависят от стадии развития опухоли. Опухоль отличается агрессивным ростом, имеет большое количество рецепторов к белку HER2. На ранней стадии развития диагностируется редко, случайно обнаруживается во время обследования или профилактического осмотра. Диагностируется опухоль с помощью маммографии, УЗИ, МРТ. В большинстве случаев рак молочной железы диагностируется после появления первых симптомов. Выраженные симптомы проявляются на поздних стадиях развития опухоли. Появляются уплотнения в подмышечных лимфоузлах, уплотнение в молочной железе, боль, дискомфорт, выделения из соска, изменяется положение соска, цвет кожи груди над местом поражения.

HER2 позитивный рак молочной железы: выживаемость

Выживаемость при раке груди зависит от многих факторов:

Стадии развития заболевания и типа опухоли.
Локализации опухоли.
Состояния тканей вокруг опухоли.

Около 60% женщин обращается за помощью на 2 ранней стадии развития рака молочной железы, около 30% обращаются на третьей стадии развития опухоли. Позднее обращение к онкологу повышает риск негативного исхода, шанс на выживание на протяжении 5 лет есть у 15 % поздно обратившихся женщин. HER2 позитивный рак молочной железы, прогноз при котором неблагоприятный, характеризуется более частыми рецидивами, в отличие от трижды негативного рака молочной железы.

HER2 негативный рак молочной железы

Согласно исследованиям, проведенным в США, более чем в 75% случаев поздней диагностики рака молочной железы определяется HER2 негативный рак. При исследованиях рака молочной железы выделены следующие иммуногистохимические подтипы рака:

А и В – люминальный тип.
Тройной негативный тип.
Позитивный рак – HER2.

Трижды негативный рак не характеризуется экспрессией HER2, в группу негативного подтипа рака входят заболевания с благоприятным прогнозом (варианты слизистого, тубулярного, медуллярного рака) и неблагоприятно протекающий рак (протоковый тип злокачественной опухоли).

Лечение HER2 положительного рака молочной железы

Одной из причин гибели женщин при раке молочной железы становятся метастазы опухоли. Для лечения положительного подтипа опухоли HER2 применяют хирургическое лечение с последующим проведением гормонотерапии, химиотерапии или проводят предоперационную неоадъювантную терапию. Адъювантная терапия трастузумабом при данном типе рака позволяет увеличить показатель выживаемости женщин больных позитивным HER2 раком. HER2 положительный подтип имеет высокую чувствительность к антрациклинам, в то же время антрациклины обладают высокой кардиотоксичностью. Совместное применение трастузумаба и антрациклинов усиливает токсическое воздействие на сердце, в случае риска развития осложнений трастузумаб рекомендован как монотерапия после проведения лечения по схеме АС. Для адъювантной химиотерапии при HER2 положительном подтипе, в результате исследований был рекомендован режим АС с последующим применением других препаратов химиотерапии. Исследователи добивались снижения токсического воздействия препаратов на организм женщины.

HER позитивный рак молочной железы: схема АС

Схема АС – это лечение с помощью доксорубицина, циклофосфамида, а также паклитаксела в некоторых странах. Исследователи проводили лечение рака молочной железы различными методами – это могло быть первоначальное лечение химиотерапией, затем проведение операции. Или проведение операции по удалению опухоли груди, затем применение адъювантной терапии. Варианты с применением неоадъювантной терапии:

Первый вариант – 4 курса доксорубицина, циклофосфомида или доцетаксела.
Второй вариант - 4 курса по схеме АС, затем 4 курса трастузумаба и/или паклитаксела, доцетаксела.

Высокая эффективность отмечена во втором варианте лечения. После неоадъювантной терапии по второму варианту чаще проводились органосохраняющие операции, часто наблюдался полный регресс злокачественной опухоли. В Юсуповской больнице проводят лечение злокачественных опухолей с помощью адъювантной и неоадъювантной терапии. Больница оснащена современным оборудованием, в штате онкологической клиники опытные, высококвалифицированные врачи.

На правах рукописи

ШАТОВА Юлиана Сергеевна

Клинико-эпидемиологические и гормонально-метаболические закономерности развития рака молочной железы у женщин в различные репродуктивные периоды жизни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени

доктора медицинских наук

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор, Кит Олег Иванович

Официальный оппонент:

Автореферат разослан "_____"_______________ 2016 г.

Ученый секретарь совета
по защите докторских и кандидатских диссертаций,
доктор медицинских наук, профессор Позднякова В.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Рак молочной железы (РМЖ) – представляет собой группу гетерогенных опухолей различных биологических подтипов (Семиглазов В.Ф., 2011; 2012). По сути, при одной локализации процесса в молочной железе имеются несколько заболеваний, которые различаются причинами возникновения злокачественного роста, генетическими нарушениями, клиническим течением, разным прогнозом болезни (Kris M.G. etal., 2011) и различными биологическими свойствами опухоли(Цырендоржиева Е.С., 2003; Енгай Д.А., 2007;Имянитов Е.Н., 2007; Van‘tVeerL.S., 2002;IorioM.V., 2009). Современные исследования указывают на различия в патогенезе опухолевого процесса у больных с разным состоянием менструальной функции даже в пределах одной молекулярно-генетической группы опухолей (Завьялова М.В. и соавт., 2013).При этом переход к персонифицированному их лечению невозможен без фундаментальных исследований биологических характеристик опухоли.

Вопрос о гормональном обеспечении основных подтипов РМЖ, ассоциированных с возрастом, этнической принадлежностью и некоторыми особенностями менструальной и репродуктивной функции (AndersonW.F.etal., 2006; KurianA.W. etal., 2010) привлекает к себе все большее и большее внимание (Берштейн Л.М., 2013). Исследования последних лет показали несостоятельность теории о том, что основной причиной развития онкопатологии репродуктивных органов является гиперэстрагения (Ашрафян Л.А., Киселев В.И., 2008). Очевидно, что причины возникновения и развития гормон-зависимого рака как болезни в организме намного сложнее. Даже в условиях гипоэстрогении опухолевая клетка выживает за счёт других гормон-независимых путей (Коновалова В.Н., Сметник В.П., 2011). В аутокринной и паракринной регуляции пролиферации клеток РМЖ кроме гормонов участвуют различные ростовые факторы: пептиды группы эпидермального фактора роста EGF, VEGF, TGFβ1, взаимодействующие с общим рецептором, инсулиноподобные факторы роста (ИФР1 и ИФР2), соматостатин (LippmanM.E. etal., 1988). Рецепторы этих ростовых факторов были обнаружены в опухолях больных РМЖ, и их клиническое значение изучается в последние годы достаточно активно (Герштейн Е.С. исоавт., 2001; Шевченко А.В. и соавт., 2013; CarmelietP., Jain R., 2000; Brouwer-VisserJ. andHuangG.S., 2015).

Автономное поведение опухоли, ее неконтролируемый рост и распространение, по-видимому, может быть реализовано при нарушениях, возникающих на различных уровнях: молекулярном (экспрессия генов пролиферации, апоптоза, адгезии и пр.), клеточном (способность реагировать на поступающие сигналы), тканевом (межклеточные взаимодействия, в т.ч., с клетками иммунной системы). С учетом этого для понимания особенностей ее биологического поведения представляется важной комплексная оценка пролиферативных свойств опухоли, иммуногистохимических (ИГХ) характеристик ее клеток и присутствия в ней, а также в прилежащей к ней перитуморальной области лимфоцитов различных субпопуляций.Можно надеяться, что и традиционные, и новые подходы, направленные на устранение нарушений эндокринной и метаболической природы, при их большей, чем ранее, адресации к уже устоявшемуся подразделению РМЖ на отдельные подтипы окажутся важным средством повышения эффективности превентивных и лечебных мер воздействия при этом серьёзном и имеющем большую социальную значимость заболевании (Берштейн Л.М., Семиглазов В.Ф., 2011).

Степень разработанности темы

В литературе имеется большое число данных проведенных исследований по изучению гетерогенности биологических подтипов РМЖ. Однако не все представленные результаты сопоставимы друг с другом, так как критерии распределения опухолей по подтипам менялись с течением времени по мере того, как расширялись знания по этому вопросу.На сегодняшний день считается необходимым проведение дальнейших эпидемиологических исследований в этом направлении с целью выявления роли того или иного фактора риска в развитии различных подтипов РМЖ (Синкина Т.В. исоавт., 2009; DavisA.A. andKaklamaniV.G., 2012). Перспективным представляется стратификация гетерогенной выборки пациентов РМЖ и поиск ассоциаций не во всей совокупности, а в пределах отдельных молекулярных подтипов (Garcia-GlosasM. etal., 2008). Несомненная важность данных о связи половых гормонов в системной циркуляции с отдельными подтипами карцином и их относительная немногочисленность свидетельствуют о желательности дальнейшего анализа этого вопроса в сопоставлении, как с прикладными, так и с фундаментальными аспектами проблемы. До настоящего времени интенсивность биосинтеза эстрогенов в ткани различных подтипов РМЖ редко бывала предметом изучения, хотя подобное развернутое исследование могло бы представить несомненный и значимый интерес (Берштейн Л.М., Семиглазов В.Ф., 2011).За последнее десятилетие стало очевидно, что поиск вероятных факторов прогноза должен быть сосредоточен на клеточном и молекулярном уровнях. В частности, в стране и в мире интенсивно изучается роль циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК) в распространении опухолевого процесса путем гематогенного метастазирования (PachmannK. etal., 2008; PiergaJ.Y. etal., 2008; Bidard F.C.etal., 2012; 2013). Однако, данные о влиянии биологического подтипа РМЖ, а тем более репродуктивного статуса на этот показатель скудны (Giordano A. etal., 2012; MunzoneE. etal., 2012).Итак, изучение отечественной и зарубежной литературы показало, что поиск возможных закономерностей развития биологических подтипов РМЖ, формирующихся у женщин в различные репродуктивные периоды жизни, является перспективным научным направлением, отражающим современные тенденции к индивидуализации диагностических, лечебных и профилактических подходов.

Цель исследования

Выявить особенности развития различных подтипов рака молочной железы, а также их биологических свойству женщинв разные репродуктивные периоды жизни.

Задачи исследования

Изучить закономерности развития биологических подтипов рака молочной железы в условиях разных внутренних и внешних факторов в различные репродуктивные периоды жизни.
Изучить морфологические и иммуногистохимические особенности различных биотипов опухолей в разные репродуктивные периоды.
Изучить гормонально-метаболические нарушения в крови и тканях опухоли молочной железы, перифокальной зоны и интактной ткани у женщин с различным состоянием менструальной функции и биологическим подтипом опухоли.
Изучить факторы роста и неоангиогенеза в опухолевой ткани и ее перифокальной зоне у женщин с различным состоянием менструальной функции и биологическим подтипом опухоли.
Изучить особенности иммунологического микроокружения опухолей разных биологических подтипов у женщин с различным состоянием менструальной функции.
Изучить пролиферативную активность опухолей различных биологических подтипов у женщин с различным состоянием менструальной функции.
Изучить особенности выявления циркулирующих опухолевых клеток у больных разными биологическими подтипами рака молочной железы.

Новизна исследования

В диссертационной работе впервые на большом материале изучены закономерности развития биологических подтипов РМЖ с учетом факторов внешней и внутренней среды в различные репродуктивные периоды жизни.
Впервые изучены морфологические, иммуногистохимические, пролиферативные, гормонально-метаболические особенности опухолей различных биологических подтипов с учетом состояния менструальной функции женщины.
Впервые изучены особенности неоангиогенеза и локального иммунитета в опухоли и ее перифокальной зоне с учетом биотипа опухоли и состояния менструальной функции женщин.

Теоретическая и практическая значимость

1. Заложена база для разработки мер первичной и вторичной профилактики с учетом биологических характеристик опухоли и состояния репродуктивной функции женщины.

2.Разработанный подход, учитывающий не только биологический подтип опухоли, определенный по стандартной ИГХ-панели, но и другие внешние и внутренние факторы, определяющие биологическое поведение опухоли в сочетании с состоянием менструальной функции женщины, позволяет перейти к персонифицированной тактике лечения этой категории больных и, соответственно, улучшить его результаты.

3. Выявленные ИГХ, гормонально-метаболические, иммунологические и пролиферативные особенности РМЖ различных биотипов, а также распределение факторов роста и неоангиогенеза у женщин с различным репродуктивным статусом являются предпосылкой для дальнейшей разработки вариантов таргетной терапии.

4. Разработанный способ лечения раннего РМЖ, основанный на определении ЦОК исходно и через сутки после операции, позволит улучшить ближайшие и отдаленные результаты лечения (патент РФ № 2554749 от 01.06.2015 г.).

5. Разработанные способы прогнозирования химиочувствительности (патент РФ№ 2551232от 20.04.2015 г.) и гормонозависимости опухоли (патент РФ №2559152от 10.07.2015 г.), применение которых возможно в любых технических условиях медицинского учреждения, позволяют своевременно начать специфическую терапию.

Методология и методы исследования

Диссертация логически структурирована, представленные результаты основаны на изучении большого клинического материала. Клинико-эпидемиологическое исследование проведено с применением современных методов статистического анализа, что делает полученные данные убедительными и достоверными.Лабораторные исследования выполнены с использованием лабораторно-инструментальных, морфологических, иммуногистохимические, биохимических, иммунологических, гормональных, статистических методов, а также с применением проточной цитометрии, в том числе изучения ДНК-цитометрических показателей опухоли, технологии анализа в системе CellSearchSystem™ (JanssenDiagnostics, LLC) для детекциициркулирующих опухолевых клеток.

Научные положения, выносимые на защиту

Факторы риска развития биологического подтипа РМЖ, а также морфо-функциональные особенности, локальная насыщенность гормонами и факторами роста опухоли и перифокальной зоны, обусловлены не только биологическим подтипом РМЖ, определенным по стандартной ИГХ-панели, но и состоянием менструальной функции женщины на момент ее развития.
Люминальный В РМЖ занимает промежуточное положение между люминальным А и нелюминальными опухолями по исследованным параметрам. Несмотря на рецепторный статус, характерный для благоприятного течения, заболевание носит достаточно агрессивный характер и кардинально отличается по своим клинико-биологическим характеристикам от люминального А РМЖ, приближаясь к тройному негативному раку (ТНР) и HER2neu+РМЖ.
РМЖ нельзя рассматривать только с позиции биологического подтипа, определенного на основании стандартной ИГХ-панели, или только с позиции сохранности менструальной функции. Необходимо учитывать и другие параметры, определяющие биологическое поведение опухоли: экспрессию рецепторов белков bcl-2, p53, Topo2α, Е-кадгерина, экспрессию рецепторов андрогенов, локальный гормональный и иммунологический фон опухоли, уровень факторов роста, а также ее пролиферативные свойства. Именно такой подход позволит перейти к персонифицированной тактике лечения этой категории больных и, соответственно, улучшить его результаты.

Степень достоверности и апробация результатов работы

Автором лично изученыв сравнительном аспектезакономерности развития биологических подтипов РМЖ в условиях разных внутренних и внешних факторов в различные репродуктивные периоды; морфологические, ИГХ и иммунологические особенности различных биотипов опухолей в разные репродуктивные периоды; гормонально-метаболические нарушения в крови и тканях опухоли молочной железы, перифокальной зоны и здоровой ткани, а также факторы роста и неоангиогенеза в опухолевой ткани и ее перифокальной зоны у женщин с различным состоянием менструальной функции и биологическим подтипом опухоли; изучена пролиферативная активность опухолей различных биологических подтипов у женщин с различным состоянием менструальной функции, а также особенности выявления циркулирующих опухолевых клеток у больных различными биологическими подтипами РМЖ. Полученные результаты исследований подвергались статистической обработке и научному анализу, что позволило автору сделать объективные выводы и практические рекомендации.

По теме диссертации опубликованы 27 печатные работы, из них 12 вжурналах, рекомендованных ВАК, получено 3 патента Российской Федерации.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 326 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материала и методов, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 151 отечественных и 324 зарубежных источника, иллюстрирована 91 таблицей и 60 рисунками.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика клинического материала и методов исследования

Все пациентки до начала обследования дали свое письменное согласие на использование их персональных данныхи биологического материала для научно-исследовательских целей.

* – различия достоверны по отношению к больным в постменопаузе (p Скачали: 1397

Развитие люминального типа А и В рака молочной железы
Группы риска
Симптомы и признаки
Люминальный тип А рака молочной железы
Люминальный тип В рака молочной железы
Диагностика и дифференциация
Методы лечения
Прогноз

Развитие люминального типа А и В рака молочной железы

Официально разделять рак молочной железы на биологические типы, определяющие выбор лечения и, отчасти, прогноз заболевания, стали с 2013 года, когда стало ясно, что карцинома молочной железы совсем неоднородна и подходы к её терапии должны различаться.

Доказано, что повышает эффективность гормональных препаратов при раке молочной железы и существенно влияет на прогноз наличие обоих вариантов рецепторов и в большой концентрации. Формально положительна по эстрогенам карцинома железы с концентрацией рецепторов эстрогенов от 1%, но уровень до 9% признаётся сомнительно позитивным. Прогестерон-рецептор положительной считается концентрация от 20%.

Кроме учёта количества рецепторов в градации по биологическим типам используется антиген пролиферации Ki-67, существующий только в активно делящихся клетках молочной железы, по этому критерию определяют способность злокачественной опухоли к росту. Именно клеточное размножение, проявляющееся избыточной пролиферацией железистой ткани железы — главная причина любого новообразования в груди. В каждой лаборатории — собственная норма среднего Ki-67, от которой отсчитывают высокий или низкий уровень пролиферации, чаще всего разграничение пролегает на уровне 20%.

Группы риска

Люминальный тип карциномы развивается не сам по себе, а вследствие гормональной разбалансировки. Вне зависимости от гормонального фона все женщины старше 39 лет считаются группой риска и каждые 24 месяца нуждаются в маммологическом обследовании.

Высока вероятность развития РМЖ у женщин из семей, где уже были карциномы органов репродуктивной системы и толстой кишки, поэтому им необходимо пройти генетическое обследование на гены BRCA. Среди всех злокачественных заболеваний груди группа наследственных раков немногочисленна — 3-5%.

Важным фактором риска признается очень плотная ткань железы, что легко выявляется при маммографии. При возрастании плотности с 5% до 75% вероятность карциномы усугубляется вчетверо. Кроме того, при высокой плотности сложно найти ранние негативные изменения.

Симптомы и признаки

Клинические проявления люминального рака ничем не отличаются от симптомов, сопровождающих другие биологические типы РМЖ: такие же внешние признаки опухоли, те же лимфатические коллекторы и зоны метастазирования.

При люминальном раке используется стандартная градация по системе TNM, аналогично распределение по стадиям, но есть отличие в прогнозе заболевания. Люминальные подтипы протекают лучше остальных и наиболее благоприятен тип А с индолентным, то есть неагрессивным развитием. При прочих равных условиях именно в этой подгруппе фиксируется максимальная выживаемость, но онкологическая статистика пока не учитывает выживаемость в зависимости от молекулярно-генетического типа.

Люминальный тип А рака молочной железы

Главная особенность люминального подтипа А — в высокой чувствительности рака к гормональным препаратам, потому что в наличии оба вида гормональных рецепторов и нет гена лекарственной устойчивости HER2, позволяющего клеткам не реагировать на лекарства или быстро формировать защиту от них.

Высокий уровень прогестиновых рецепторов — больше 20% обещает хороший результат лечения, если сочетается со значительной концентрацией эстрогенных рецепторов. Низкая пролиферативная активность с критерием Ki67 обещает медленное развитие злокачественного процесса.

Хороший прогноз при люминальной А форме не данность, в не меньшей мере на него влияет распространенность карциномы на начало лечения и возможность хирургического лечения. После радикальной операции такой молекулярный вид рака подлежит исключительно гормональной терапии:

менструирующая женщина получает тамоксифен;
при противопоказаниях к тамоксифену молодая женщина должна пройти кастрацию, по выбору хирургическую, лучевую или лекарственную, чтобы начать прием ингибитора ароматазы;
пережившие менопаузу пациенты лечатся ингибитором ароматазы.

Не избежать 4 циклов профилактической химиотерапии с последующим приемом гормональных препаратов:

при опухолевом конгломерате в груди больше 5 сантиметров;
при метастазах в четырёх подмышечных лимфоузлах, не говоря о большем их числе;
при низкодифференцированной карциноме, и такой морфологический негатив тоже случается при относительно благоприятной генетической форме.

Метастазирование при люминальном варианте А рака преимущественно локализуется в костях и лечится эндокринными препаратами, при множественных метастазах в первой линии назначается химиотерапия.

Люминальный тип В рака молочной железы

Эта форма карциномы отличается от подтипа А наличием двух вариантов — с геном НЕR2 и без него. Клетки отрицательные по HER2 могут иметь высокий уровень Ki67 или мало ПР, что в любом случае неблагоприятно, поэтому при любой стадии прооперированной пациентке с таким генотипом перед профилактическим гормональным лечением будет обязательно предложена химиотерапия, если новообразования больше полсантиметра.

При наличии в клетках гена HER2 уже не важно, сколько в них Ki67 и ПР, прогностически это неблагоприятный в сравнении с двумя другими люминальными вариантами процесс. Ген HER2 автоматическое показание для таргетной терапии трастузумабом параллельно остальному противоопухолевому лечению: обязательное начало с химиотерапии, по ее завершении показана длительная гормонотерапия по тому же алгоритму, что и при люминальном подтипе А.

Диагностика и дифференциация

Биология клеток рака молочной железы определяется при генетическом тестировании или ИГХ анализе. Генетическая классификация опухоли не обещает абсолютно одинакового течения заболевания, но помогает подобрать оптимальное лечение, что невозможно сделать с учётом одной только морфологии.

Гистологическое исследование показывает степень захвата злокачественными клетками ткани молочной железы и близлежащих лимфоузлов, позволяет косвенно отследить вероятность раннего метастазирования. Рентген, КТ и МРТ, УЗИ и ПЭТ помогут найти метастазы, но только молекулярный анализ выберет оптимальную терапию.

Любой люминальный вариант рака молочной железы предполагает чувствительность к эндокринному воздействию, но не исключает и позитивную реакцию на химиотерапию, а при наличии гена НЕR2 противоопухолевая эффективность повышается таргетным трастузумабом. Сочетание гормонотерапии с таргетным препаратом пока не стало рутиной, но и не исключается.

Методы лечения

Во всех случаях при люминальном биотипе на первом этапе рассматривается возможность оперативного лечения — главного гаранта излечения от рака молочной железы. При сохранении железы и радикальной, но не обширной операции — резекции обязательно дополнение в виде облучения.

При необходимости проведения профилактической химиотерапии, лучевая на молочную железу начинается только после завершения всех циклов ХТ, но совместима с гормональными препаратами.

Высокая чувствительность к гормонотерапии даже в метастатической стадии рака молочной железы позволяет на многие годы отодвинуть прогрессирование болезни, но не излечить. Разработано три линии эндокринной терапии, когда смена фармакологической группы позволяет достичь позитивного результата, продляя активную жизнь пациентки.

При недостаточной реакции на эндокринное воздействие всегда применяется химиотерапия, выбор активных цитостатиков сегодня достаточен. При наличии HER2 каждые три недели обязательны капельницы с таргетными средствами, их не отменяют даже при прогрессировании болезни.

Прогноз

Статистика не поспевает за онкологической наукой, поэтому сегодня неизвестен точный процент женщин с различными стадиями люминального рака молочной железы, переживших пятилетие и десятилетие. Тем не менее, у большинства пациенток по первичной реакции на терапию можно предположить отдаленный результат, понятно, что многое зависит от точности подбора лекарств.

В Европейской клинике проводится индивидуальное тестирование рака молочной железы по 21 гену, позволяющее прицельный индивидуальный подбор противоопухолевых лекарств. Оптимизация и индивидуализация лечения обязательно скажется на прогнозе.

Современная диагностика рака молочной железы в обязательном порядке предусматривает тестирование HER2-статуса опухоли. HER2 (англ. human epidermal growth factor receptor 2; рецептор эпидермального фактора роста, тип 2) – это белок, который играет важную роль в патогенезе и прогрессировании определённых подтипов рака молочной железы. Другими словами, если клетки раковой опухоли молочной железы содержат избыточное количество белка HER2, то это заставляет её быстрее расти, способствует раннему метастазированию.

HER2 является важным биомаркером и терапевтической мишенью рака молочной железы. Знание того, какой у вас рак молочной железы (HER2-позитивный или HER2-негативный), помогает врачу определиться с наиболее эффективным лечением.

Позитивный статус HER2 свидетельствуют о том (иммуногистохимия – her2/neu 3+ или FISH – результат положительный), что опухоль чувствительна к препаратам таргетной терапии (например, к Герцептину). Кроме того, анализ на HER2 и другие онкомаркеры рака молочной железы дают возможность предугадать поведение онкологического заболевания – определить степень риска возникновения рецидивов и раннего метастазирования. Это помогает выбрать адекватную стратегию лечения.

Что такое HER2-статус?

HER2 белок присутствует на поверхности как нормальных клеток молочной железы, так и злокачественных. Ген (он обозначается как HER2 или ERBB2) содержит инструкцию, как синтезировать этот белок.

Каждая клетка содержит две копии гена. Однако возможен вариант появления дополнительных копий (амплификации гена HER2, англ. HER2 amplification), в результате чего появляется избыток HER2-рецепторов на поверхности клетки (гиперэкспрессия HER2, англ. HER2 overexpression). Этот белок содержат все клетки, однако на клетках HER2-позитивного рака молочной его находится слишком много (показатель может превышать норму в 100 раз).

Чем больше рецепторов, тем больше факторов роста присоединяться к поверхности злокачественной клетки. Дополнительные сигналы заставляют клетки чаще делиться. Результат – опухоль становится более агрессивной (быстро растет, рано дает метастазы).

Почему важно знать HER2-статус опухоли молочной железы?

Определение HER2-статуса важно в нескольких аспектах:

HER2-положительный рак молочной железы ассоциирован с худшим прогнозом (высокий риск рецидива);
этот рак хорошо отвечает на химиотерапию, в частности на терапию антрациклинами (доксорубицин, эпирубицин), и относительно резистентен к гормонотерапии;
знание HER2-статуса позволяет определиться с чувствительностью опухоли к препаратам таргетной терапии.

На сегодняшний день доступны следующие анти-HER2-препараты – лекарства, подавляющие активность этого белка:

Герцептин/Herceptin (трастузумаб)
Перьета/Perjeta (пертузумаб)
Тайверб/Tykerb (лапатиниб)
Нерлинкс/Nerlynx (нератиниб)

Также значительную помощь оказывает точное знание того, какой HER2-статус у вторичной опухоли (метастаза), что важно при лечении метастатического HER2-положительного рака молочной железы.

HER2-позитивные опухоли молочной железы выявляются у каждой четвертой пациентки. Совсем недавно такой диагноз ассоциировался с неблагоприятным прогнозом. Появление в арсенале онкологов препаратов таргетной терапии позволило существенно улучшить прогноз HER2-положительного рака молочной железы.

Кому показан анализ на her2 при раке молочной железы?

Все стадии рака молочной железы, начиная с первой по четвёртую, должны быть проверены на статус HER2 перед началом лечения.

Возможна ситуация, когда потребуется повторное тестирование, например:

Рецидив заболевания, будь то местный, региональный или появились отдаленные метастазы.
Если при метастатическом раке выявлены новые метастазы (прогрессирование заболевания).
Если вы и ваш онколог считаете, что необходимо провести тестирование HER2-статуса с помощью другого метода.

Методы определения HER2-статуса

Для анализа используется кусочек ткани опухоли, полученных во время биопсии или операции. Кроме того, для анализа может быть использован архивный образец ткани (парафиновые блоки). Для определения HER2-статуса применяется два метода:

Иммуногистохимия HER2 (ИГХ, англ. IHC): определение количества белка HER2 на клеточной поверхности (повышенная экспрессия HER2).
Гибридизация in situ (ISH): определение количества копий гена HER2 (амплификации гена HER2). Существует две методики гибридизация in situ: флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) и ISH с использованием наборов PathVysion (выполняется с помощью обычного микроскопа в светлом поле).

Иммуногистохимия, как правило, дешевле. Тестирование проводится быстро, поэтому иммуногистохимия используется чаще. FISH, однако, считается более точным исследованием. Чаще его используют в качестве дополнения к иммуногистохимическому исследованию, если точность результата последнего вызывает сомнение.

Расшифровка результатов тестирования HER2-cтатуса рака молочной железы

Хотя IHC и ISH предназначены для определения одного и того же параметра, их результаты описываются по-разному.

Вот, что вы можете прочитать в заключение после проведения иммуногистохимического исследования на HER2:

Результаты ИГХ	Статус гиперэкспрессии HER2
her2/neu 0	Отрицательный
her2/neu 1+	Отрицательный
her2/neu 2+	Пограничный (неопределенный)
her2/neu 3+	Положительный

Как упоминалось выше, определение HER2-статуса опухоли методом FISH является более точным, хотя возможна двусмысленность трактовки полученного результата.

Результаты FISH	Статус гиперэкспрессии HER2
Позитивный	Выявляется амплификация гена HER2
Негативный	Нет амплификации гена HER2

В соответствии с рекомендациями ASCO / CAP 2013 года, если HER2-статус расценивается как неопределенный по IHC 2+, то необходимо проведение дополнительного исследования методом ISH для определения амплификации гена HER. Неопределенный HER2-статус по ISH (HER2/CEP17 1,8—2,2) требует анализа дополнительного количества ядер опухолевых клеток (не менее 40) или повторения IHC и ISH.

Положительные результаты исследований IHC (3+) и FISH (есть амплификация гена HER2) означают, что вам будет рекомендован препарат таргетной терапии, который будет подавлять размножение клеток HER2-позитивного рака молочной железы.

Вы узнали, почему необходимо тестирование HER2 статуса, но также важно знать и о его недостатках:

Неточность (ошибки): порой результаты тестирования бывают неубедительными. Поэтому может потребоваться дополнительное тестирование образца ткани, взятого из другого участка опухоли.
Гетерогенность: Возможна такая ситуация: одни участки опухоли дают HER2-положительный результат, а другие HER2-отрицательный.
Изменение статуса: опухоль может поменять свой HER2-статус, поэтому результаты, который был перед началом лечения, может не соответствовать результатам, которые вы получите в последующем.

Изменение HER2-статуса

Многие думают, что злокачественная опухоль состоит только из клеток потомков одной мутантной клетки. Но это не так, клетки опухоли продолжают накапливать новые мутации. Различные участки одной опухолевой массы могут содержать клетки с различными характеристиками (гетерогенность опухоли), и эти отличия могут стать еще более очевидными, когда опухоль прогрессирует, например, при рецидиве или метастазировании.

По этой причине может измениться не только HER2-статус, но и статус рецептора эстрогена (ER) и рецептора прогестерона (PR). Это можно наблюдать при рецидиве заболевания или когда прогрессирует метастатический рак груди. Такое изменение рецепторного статуса называется диссонансом. Опухоль может изменить свой статус с позитивного на негативный по одному из этих рецепторов или наоборот.

Вероятность несоответствия по рецептурному статусу исходной опухоли и первого или второго метастазов:

Статус	Вероятность изменения статуса
HER2	19.6 %
ER	20.7 %
PR	40.7 %

В одном исследовании (2016 года) было установлено, что почти 20% опухолей изменили свой статус с HER2-позитивного на HER2-негативный или наоборот. Знание этого, очень важно при выборе оптимального варианта лечения.

Кроме того, в этом исследовании установлен следующий факт – опухоли, которые не соответствовали своему первоначальному HER2-статусу (на положительный или отрицательный), имели такой же прогноз, как и те, которые этот статус не поменяли.

Это исследование обнаружило несоответствие между исходными метастазами и первым или вторым метастазом, но также может возникнуть несоответствие между первым и вторым метастазами.

Ошибочный диагноз

Если ваша опухоль на самом деле HER2-положительная, но вы получаете HER2-негативный результат, то вы рискуете не получить лечение, которое может улучшить выживаемость. С другой стороны, если ваш HER2-статус в действительности отрицательный, но вы получаете положительный результат статуса, вы подвергаетесь риску получения побочных эффектов, связанных с анти-HER2 таргетной терапией.

Несколько слов от OncoInfo

До проведения какого-либо лечения (за исключением случаев хирургического удаления опухоли) инвазивный (от стадии I до стадии IV) рак молочной железы должен быть протестирован на наличие HER2-рецепторы, а также определен статус рецепторов эстрогена и прогестерона.

Тестирование также следует повторить, если у вас был тест, который вернулся как неопределенный, если ваш онколог считает, что необходима другая методика определения HER2-статуса, а также при рецидиве заболевания. Со временем опухоль может поменять свой HER2-статус.

Список использованных источников:

Читайте также: