Диане 35 при раке яичника

По этой проблеме было проведено два исследования. Первое — в начале 1994 г. общественным Институтом исследований радиации и окружающей среды г. Нойехерберга, расположенного вблизи г. Мюнхена и финансируемого на 90% Федеральным министерством исследований.

При этом in vitro и in vivo были исследованы клетки печени крыс. Второе исследование, результаты которого были опубликованы в июне 1994 г., было проведено Фармацевтическим институтом при университете г. Генуи (Италия).

Исследовались клетки печени человека. Эти два исследования привели к одинаковым выводам: ацетат ципротенона наносит ущерб ДНК; отсюда следует: существует риск возникновения онкологических образований…

Шеринговская фармацевтическая компания упорно защищалась и настаивала на том, что вышеупомянутые драже не несут в себе никакой опасности.

Вот краткое изложение медико-санитарных последствий:

• изменение формулы крови с увеличением числа тромбоцитов и формированием сгустков крови в сосудах различных органов;
• ночные судороги в ногах с набуханием вен в результате утолщения стенок сосудов и последующим блокированием отходов метаболизма, которые задерживаются в кровяном потоке;
• риск тромбоза с утолщением внутренних стенок сосудов;
• снижение эластичности кровеносных сосудов с возможностью внутреннего кровоизлияния. Принято считать, что риск внутреннего кровоизлияния в периферические ткани мозга возрастает в 6 раз для тех, кто принимает драже, и в 22 раза для тех, кто ещё и курит (доктор Е. Грант);
• увеличение артериального давления со всеми вытекающими отсюда последствиями;
• депрессии, порой очень глубокие, способные привести к попытке самоубийства;
• онкологические заболевания в соответствии с данными таблицы 3 Международного центра онкологических исследований (г. Лион, Франция).

Результат: дискредитация традиционной медицины

В течение двадцати лет монополия официальных онкологов Л. Швартценберга, Л. Израэля и Г. Матэ была безгранична и не вызывала каких-либо претензий. Сегодня эти самые онкологи публично заявляют о признании своей вины.

История происхождения противозачаточных таблеток сопровождается тенью политических интриг, создававших благоприятные условия для получения громадных финансовых прибылей.

Это было ни что иное, как сговор в самом унизительном смысле этого слова между политиками, лабораториями и медицинским миром, давший повод для мирового скандала.

Медицинский корпус не отреагировал на это так, как следовало бы это сделать.

Нужно было осознать всю ту опасность, которую представляет для организма человека препарат ненатурального происхождения, а точнее говоря, когда происходит подмена натуральных гормонов синтезированными и в организме пользователя таблеток происходит блокирование процесса выработки натуральных гормональных продуктов.

Подобное бездействие и безразличие являются чрезвычайно грубой ошибкой со стороны медицинского корпуса, что может повлечь катастрофические последствия для будущего рода человеческого.

И с этим нужно считаться, так как даже ошибочно принимая противозачаточное средство, вызывающее отклонение от нормы, женщина разрушает свой организм и тем самым способствует снижению рождаемости. При этом противозачаточные таблетки являются фактором прямого загрязнения организма, что уже оказывает влияние на всё общество.

Проведенные в Великобритании исследования показали, что факт употребления эстро-прогестатинов в 3–6 раз увеличивает риск возникновения тромбофлебита.

Инициаторы производства таблеток, проводя эксперименты на животных, не давали себе отчёта в том, что эстро-прогестатины нарушают физиологический баланс очистительных функций печени.

И, наконец, само по себе вызывает настороженность то, что по истечении определенного времени, а это уже известный факт, вследствие продолжения приема противозачаточных средств гормоны роста претерпят существенные изменения.

Поэтому этот гормональный препарат оказывает влияние в первую очередь на развитие клеток и на состояние многочисленных клеточных тканей. В случае подобных изменений и нарушений всего клеточного баланса возникают предпосылки для развития онкологических заболеваний.

С тех пор как существуют противозачаточные таблетки, какое количество женщин употребило их словно конфеты, не зная механизма их действия и всех последствий их приёма, и сколько из них поплатились своим здоровьем или своей жизнью за употребление противозачаточных средств? Ответ, увы, прост: многие миллионы во всем мире.

Однако это нисколько не волнует лаборатории, разбогатевшие и продолжающие увеличивать свои прибыли на продаже злополучной продукции. Они достигли своей цели, заставив медиков и женщин поверить в то, что противозачаточные таблетки не опасны для здоровья.

В 1988 г. профессор Жуайе, который был директором Онкологического института г. Монтпелье (Франция), заявил в ходе переговоров в Монако:

Влияние законодательства на отношения врачей — добровольное прерывание беременности и его демографические последствия

Между 1974 и 1990 г. рождаемость во Франции значительно снизилась. В 1974 г. насчитывалось 791 тыс. новорожденных, что очень мало для того, чтобы обеспечить восполнение поколений. В течение этого года 36,4 тыс. женщин отправились в Великобританию, где аборты допустимы до 28-й недели беременности.

17 января 1975 г. в период максимального снижения уровня рождаемости был издан закон Вейля.

В 1974 г. индекс рождаемости был равен 2,09. В 1975 г. он снизился до 1,93, в 1976 г. — до 1,83, в 1993 г. — до 1,48. В 1976 г. было 720 тыс. новорожденных. Это не могло обеспечить нормального демографического восполнения населения.

Как обстоят дела сегодня? Закон об IGV (добровольное прерывание беременности — ДПБ) легализует 230 тыс. ежегодных абортов. Это соответствует 30 ДПБ на каждые 100 беременностей. Также допустимо констатировать, что 30% человеческих жизней было прервано в эмбриональный период или после него.

Если бы этого закона не существовало, а 80% детей рождались бы нормальным образом, то приблизительно 6 млн. маленьких французов могли достичь к 2020 г. возраста от 10 до 30 лет. В действительности же число новорожденных в 1979 г. составило 770 тыс.

Франция предстаёт как демографически стареющая страна перед лицом галопирующей демографии иммигрантов, которых она принимает на своей территории.

Индекс рождаемости этих иммигрантов составляет 3,9. Если отнестись серьёзно к расчётам на ближайший 30-летний период, то, учитывая демографическую стабильность и неизменный индекс рождаемости этих иммигрантов на протяжении расчётного периода, можно смело утверждать, что в 2020 г. во Франции будет проживать примерно 13–15 млн. человек из числа иммигрантов.

Во Франции легализовано 420 общественных центров, предназначенных для ДПБ, и более 400 частных центров добровольного прерывания беременности.

Гиперандрогенией называют состояние, которое у женщин клинически проявляется себореей, акне, гирсутизмом и андрогензависимой алопецией. Следует отметить, что при этом уровень андрогенов в крови может быть повышен или оставаться в пределах нормы. Очень часто при гиперандрогении определяются изменения структуры яичников, характерные для поликистоза яичников (ПКЯ).

Гиперандрогения обусловлена не только избыточной продукцией мужских половых гормонов яичниками и/или надпочечниками, но и усиленным превращением в андрогенчувствительных тканях андрогенов-предшественников в более активные (тестостерон (Т) ® дигидротестостерон (ДГТ), а также увеличением утилизации андрогенов при повышенной чувствительности органов-мишеней (кожи) к этим гормонам. Например, акне чаще всего развивается при повышенной чувствительности сальных желез к андрогенам и возникает при нормальном уровне мужских половых гормонов в крови. При гирсутизме повышенный уровень андрогенов в крови определяется в 40–80% случаев [10], а в остальных случаях, то есть при идиопатическом гирсутизме, причиной избыточного оволосения, вероятно, является усиленное превращение Т в 2,5 раза более активный ДГТ вследствие повышенной ферментативной активности 5- a -редуктазы.

Кроме того, гиперандрогенное состояние у женщин может возникать при снижении уровня глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ). Этот глобулин связывает свободный Т в крови, предотвращая его проникновение в клетку и взаимодействие со специфическими андрогенными рецепторами. Синтез ГСПГ осуществляется в печени, поэтому при нарушении ее функции может возникать или прогрессировать гиперандрогенное состояние. Синтез ГСПГ также зависит от уровня эстрогенов и гормонов щитовидной железы. При снижении их уровня выработка ГСПГ также снижается.

При гиперандрогении у женщин могут развиваться различные нарушения функций органов и систем (схема).

У женщин с гиперандрогенией часто отмечаются нарушения менструального цикла. Он нерегулярный, а при высоком уровне андрогенов в крови может развиться аменорея.

Нередко гиперандрогении сопутствует ановуляция, вследствие чего вырабатывается недостаточное количество прогестерона и развивается относительная гиперэстрогенемия. Гормональный дисбаланс приводит к чрезмерной стимуляции эндометрия эстрогенами без его эффективной секреторной трансформации. Таким образом, относительная гиперэстрогенемия повышает риск развития гиперплазии эндометрия и рака матки [2]. Следствием высокой частоты ановуляции у женщин с гиперандрогенией является бесплодие.

Известно, что при гиперандрогении часто нарушается чувствительность рецепторов к инсулину. Уровень инсулина в крови повышается и возрастает риск развития инсулиннезависимого сахарного диабета (II типа) [9]. Поэтому женщинам с гиперандрогенным состоянием рекомендуется скрининговое исследование уровня глюкозы в крови и толерантности к углеводам. Гиперандрогения при ПКЯ часто сопровождается ожирением с характерным перераспределением жировой ткани, поэтому наряду с медикаментозным лечением необходимо соблюдение диеты.

При проведении дифференциальной диагностики кроме клинического осмотра, инструментальных методов исследования и тщательного сбора анамнеза можно проводить (по показаниям) исследование уровня Т, андростендиона (А), лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), пролактина (ПРЛ) и дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАС) в крови.

Безусловно, нет необходимости проводить гормональное исследование каждой женщине. Учитывая факт, что при акне и себорее повышенный уровень андрогенов определяют очень редко (только при наличии других проявлений гиперандрогении), лечение можно назначать без проведения указанных исследований. При гирсутизме повышенный уровень андрогенов, по мнению большинства авторов, определяется у каждой второй женщины, и в этом случае исследование уровня гормонов может помочь при проведении дифференциальной диагностики. Тем не менее, нет необходимости рекомендовать пациентке с гирсутизмом исследование уровня всех гормонов.

Как было отмечено выше, часто при гиперандрогении у женщин уровень андрогенов в крови соответствует нормальным показателям. Во всем мире таким пациенткам рекомендуют применять пероральные контрацептивы, содержащие антиандрогены. В Украине сегодня зарегистрирован только один препарат, предназначенный для лечения проявлений гиперандрогении и обладающий контрацептивным эффектом, — Диане 35. Препарат содержит антиандроген ципротерона ацетат и эстроген этинилэстрадиол.

При гиперпродукции (неопухолевого генеза) яичниками андрогенов (при ПКЯ) проявления гиперандрогении прогрессируют медленно, на протяжении многих лет. ПКЯ определяют у 40–92% женщин с гирсутизмом [3, 5]. В исследовании, проведенном под руководством J. Adams [3], было установлено, что ПКЯ определяется у 92% женщин с гирсутизмом, а повышенный уровень андрогенов в крови — у 50%, исходя из этого, некоторые из наблюдаемых женщин, вероятно, страдают симптоматической гиперандрогенией.

Важным диагностическим критерием является увеличение соотношения ЛГ и ФСГ ( і 3). Уровень андрогенов может быть повышен, но умеренно. При ультразвуковом исследовании определяются увеличенные яичники со множеством кист, в отдельных случаях с уплотненной капсулой. Если пациентка планирует беременность, то лечение начинают со стимуляции овуляции. Если в данный момент беременность не планируется, то для нормализации гормонального статуса и замедления прогрессирования заболевания рекомендуют Диане-35 как монотерапию или в комбинации с АНДРОКУРОМ (10–100 мг/сут в течение первых 10 дней менструального цикла) [11].

При андрогенпродуцирующих опухолях яичников (лютеома, текома) симптомы возникают внезапно и быстро прогрессируют. Важным диагностическим критерием является очень высокий уровень андрогенов, равный таковому у мужчин (более 200 нг/дл). В этом случае следует провести ультразвуковое исследование, компьютерную томографию. При подтверждении диагноза рекомендуют хирургическое лечение. Андрогенпродуцирующие опухоли яичников встречаются менее чем у 1% женщин с гирсутизмом [5].

При надпочечниковой гиперпродукции (неопухолевого генеза) андрогенов — вирильной форме адреногенитального синдрома (АГС), обусловленного ферментативным блоком синтеза глюкокортикостероидов и сопровождающегося усиленным синтезом андрогенов в коре надпочечников под влиянием высокого уровня АКТГ, — проводят пробу с дексаметазоном с определением содержания кетостероидов в суточной моче (в эндокринологическом отделении) и определение уровня ДГЭАС, являющегося маркером андрогении надпочечникового генеза. Уровень ДГЭАС при АГС повышен умеренно (до 200 мкг/дл).

При надпочечниковой гиперандрогении назначают глюкокортикостероиды (дексаметазон, преднизолон) в минимальных дозах, позволяющих нормализовать синтез андрогенов в надпочечниках. При гирсутизме и ПКЯ можно дополнительно рекомендовать Диане-35. АГС встречается у 1–4% женщин с гирсутизмом [5].

Надпочечниковая гиперандрогения может наблюдаться и при синдроме галактореи-аменореи . Пролактин стимулирует синтез андрогенов в надпочечниках и одновременно блокирует стероидогенез в яичниках [8]. Исследование уровня пролактина в крови позволит определить этиологию гиперандрогении в данном случае. При синдроме галактореи-аменореи назначают бромкриптин и другие ингибиторы синтеза пролактина.

При андрогенпродуцирующих опухолях надпочечников наиболее важным критерием диагностики является очень высокий уровень ДГЭАС в крови (свыше 800 мкг/дл). В этом случае рекомендуют проведение компьютерной и магнитно-резонансной томографии. В редких случаях, при сложности визуализации опухоли проводят катетеризацию надпочечниковой и яичниковой вен. Данная патология встречается менее чем у 1% женщин с гирсутизмом [6]. Лечение — хирургическое.

Лечение женщин с гирсутизмом приведено в таблице.

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Медицинский женский центр, Москва

Российский государственный медицинский университет

Начиная с 70-х годов, в ряду гестагенов, используемых для гормональной контрацепции, появился ципротерона ацетат (ЦПА) - уникальное производное 17-ацетоксипрогестерона, одновременно обладающее гестагенной и антиандрогенной активностью. В комбинации с этинилэстрадиолом (Диане-35) он оказался не только надежным контрацептивом, но и эффективным лекарственным средством для терапии андрогенозависимых заболеваний: акне, себореи, андрогенетической алопеции, гирсутизма, синдрома поликистозных яичников. Диане-35 стал незаменимым препаратом у значительной части женщин (примерно 10-20%), заметно улучшив их внешний вид, сделав более привлекательными и облегчив социальную адаптацию. При этом важно учитывать, что симптомы гиперандрогинии являются не только косметическими, так как часто бывают связаны с нарушениями менструального цикла, метаболическими расстройствами и образованием кист яичников, что приводит к формированию морфологических черт, характерных для синдрома поликистозных яичников. Женщины с гиперандрогинией входят в группу повышенного риска развития бесплодия, рака эндометрия, сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, своевременное лечение препаратом Диане-35 симптомов, связанных с гиперандрогинией, играет также профилактическую роль.

В состав одного драже Диане-35 входит 2 мг ципротерона ацетата и 35 мкг этинилэстрадиола. Доказано, что такое сочетание прогестагенного и эстрогенного компонентов оптимально для эффективного и безопасного лечения симптомов андрогенизации у женщин, которым, кроме того, необходима эффективная контрацепция. Уровень наступления беременности (из-за погрешностей приема) среди женщин, применявших Диане-35, крайне низок - 0,1 на 100 женщин/лет, в то время как хороший контроль цикла отмечается практически во всех случаях.

Диане-35 демонстрирует значительную эффективность в подавлении овуляции уже в первом цикле использования и высокую степень контрацептивной надежности. Посредством центральных и периферических механизмов Диане-35, помимо подавления овуляции, индуцирует изменения консистенции цервикальной слизи, что затрудняет прохождение шейки матки сперматозоидами и, кроме того, вызывает секреторные преобразования эндометрия. Результаты биопсии эндометрия показали, что Диане-35 вызывает очень незначительные пролиферативные изменения эндометрия в течение первой фазы менструального цикла. Секреторная фаза начинается рано, но при этом трансформация эндометрия остается неполной. Затем строма разрыхляется, железистые протоки подвергаются инволюции. Такие изменения делают невозможной имплантацию оплодотворенной яйцеклетки [4, 5].

Хороший контроль цикла является существенным требованием, предъявляемым к контрацептиву, так как нарушения цикла, такие как мажущие кровянистые выделения или прорывные кровотечения, часто являются причиной прекращения приема гормонального средства или перехода на другой препарат. Доказаны положительное влияние Диане-35 на продолжительность и интенсивность менструальноподобных кровотечений, низкая частота мажущих кровянистых выделений и других нарушений менструального цикла [2, 6]. С увеличением продолжительности приема препарата длина менструального цикла стабилизируется даже у женщин, у которых до этого отмечались его нарушения, а частота аменореи на фоне приема Диане-35 (0,2%) существенно ниже, чем до его применения.

Антиандрогенные свойства ципротерона ацетата четко проявляются в воздействии на кожу и ее придатки. ЦПА влияет на андрогензависимую функцию сальных желез, что приводит к резкому снижению продукции их секрета. Кроме того, блокируется по конкурентному механизму воздействие андрогенов на волосяные фолликулы. В результате этого наблюдается положительное влияние на такие андрогенозависимые нарушения, как акне, гирсутизм и алопеция.

Одним из самых обширных исследований Диане-35 стала работа Aydinlik S. и соавт [1], в которой препарат изучали у 1161 женщины с легкой и средней выраженностью проявлений андрогенизации на протяжении 36 циклов. В общей сложности, Диане-35 применяли в 21196 циклах. Оказалось, что полное исчезновение акне на лице было достигнуто у 37,8% женщин в течение первых 3 циклов и у 72,3% после 6 циклов. Процесс выздоровления проходил у женщин моложе 25 лет быстрее, чем у пациенток более старших возрастных групп. Так, у 42% более молодых женщин (против 30% пациенток более старшего возраста) имелось улучшение состояния кожи или очищение ее от акне к 3-му циклу. Однако к 6-му циклу эти значения составили, соответственно, 75% и 68%, а к концу исследования возрастные отличия полностью исчезли. В другой работе, включавшей 40 женщин с акне, авторы оценивали успешность влияния лечения на три типа акне (комедоны, папулы и макулы), так же как и на общую тяжесть проявлений в 6 и 12 циклах приема Диане-35, используя балльную систему подсчета от 1-9 [6]. Из 248 женщин со средней степенью выраженности гирсутизма на лице к третьему циклу симптомы заболевания исчезли только у 17 (7%) женщин. Однако, к концу 9 цикла приема препарата у 10 из 20 женщин с выраженным гирсутизмом на лице наступила полная ремиссия, а у 9 из оставшихся 10 женщин наблюдалось некоторое улучшение к 24 циклу.

В нескольких работах для лечения гирсутизма использовали комбинации Диане-35 с более высокими дозами ципротерона ацетата (например, 100 мг), назначаемыми в течение первой фазы цикла, и было обнаружено более быстрое снижение выраженности признаков андрогенизации [9, 12]. Следует подчеркнуть, что хотя признаки андрогенизации исчезают быстрее при использовании более высоких доз ципротерона ацетата, однако степень купирования этих признаков после 12 месяцев лечения значительно не отличается от таковой при использовании монотерапии Диане-35. Поэтому если косметические воздействия безуспешны, то у женщин, которым одновременно требуется контрацепция, вначале следует применить монотерапию с помощью Диане-35. Дополнительные дозы ципротерона ацетата полезны только в случаях, когда требуется получить более быстрые результаты лечения.

Проведение сравнительных исследований эффективности комбинированных низкодозированных оральных контрацептивов показало, что Диане-35 имеет преимущество при лечении андрогенозависимых нарушений, таких как акне. Побочные эффекты, наблюдавшиеся при использовании Диане-35, были незначительными и преходящими и не отличались от таковых при применении комбинированных низкодозированных оральных контрацептивов.

Изменения углеводного и липидного обменов при приеме Диане-35 незначительны. Параметры, характеризующие функцию печени, также остаются в пределах нормальных значений. Изучение гемостаза показало, что возможно некоторое повышение фибринолитического потенциала. В большинстве недавних исследований продемонстрирована низкая частота побочных эффектов даже после 10 и более лет приема препарата [3, 10,11].

Однако, как и в случае других гормональных препаратов, у ряда специалистов время от времени возникают подозрения о безопасности Диане-35, особенно при длительном использовании. В связи с этим мы считаем целесообразным более подробно рассмотреть имеющиеся данные именно о безопасности, в том числе отдаленной, препарата Диане-35.

В середине 90-х годов, в связи с результатами исследований, выполненных на изолированных гепатоцитах человека и посвященных изучению гепатотропного влияния ЦПА, возникли опасения о возможности нежелательного действия прогестагена на печень.

В связи с этим были проведены тщательные исследования и обширная проверка лабораторных и эпидемиологических данных, которые позволили полностью рассеять все подозрения в отношении канцерогенности ЦПА и с уверенностью его рекомендовать для лечения нарушений кожи, связанных с гиперандрогинией у женщин. К одному из последних исследований такого рода можно отнести работу Р.А. Regidor и соавт. [11], направленную на выявление всех возможных побочных эффектов сочетания ципротерона ацетата с этинилэстрадиолом при его приеме 57 женщинами в течение предыдущих 11 - 13 лет (общая продолжительность приема составила 8120 месяцев).

Женщинам были предложены анкеты, в которых они должны были сообщить о появлении у них таких отдаленных побочных эффектов, как: 1) увеличение массы тела, 2) головные боли, 3) мигрень, 4) нарушения работы желудочно-кишечного тракта, 5) ухудшение настроения, депрессия, 6) отечность, 7) изменение состояния кожных покровов, 8) мастодиния, 9) рак печени. Опрос был проведен осенью 1997 года. Пациенткам предоставлялась возможность давать детальные ответы на поставленные вопросы анкеты. По характеру ответов на 8 из 9 вопросов анкеты у пациенток, использовавших Диане-35, можно говорить о возникновении у некоторых из них отсроченных побочных действий препарата, не имеющих клинического значения. В ряде случаев пациентки отмечали повышение массы тела и ухудшение настроения, реже – изменение состояния кожных покровов и головные боли, и еще реже – мастодинию, отеки ног, мигрень и нарушения работы желудочно-кишечного тракта. Однако никто не указал на появление такого отдаленного эффекта терапии, как рак печени.

В исследованной группе пациенток не обнаружено ни одного случая изменения морфологии печени или возникновения какого-либо злокачественного новообразования. Иными словами, тяжелые побочные действия, такие как карцинома печени, в результате применения ципротерона ацетата в дозировке 2 мг в день в клинических условиях не обнаруживаются.

В данном исследовании доза ципротерона ацетата в среднем составила 546 мг в год, что соответствует применению терапии в течении 13 циклов в году. Известно, что такие дозы не влияют на частоту мутаций даже в течение длительного применения. Именно поэтому следует считать, что не существует даже теоретических оснований предполагать о способности препарата Диане-35 увеличивать риск появления опухолевых заболеваний в печени.

Эти данные подтверждают предыдущее исследование [7], включавшее 2 506 пациентов (всего 7971 человеко-лет), которых лечили ЦПА, входившим в состав препаратов Андрокур 50 (содержит 50 мг ЦПА) или Диане-35, в течение в среднем 47,5 месяцев (средняя ежедневная доза 136 мг у мужчин и 18 мг у женщин). Ни в одном случае не было обнаружено возникновения рака печени. Тем более безопасной следует считать меньшую ежедневную дозу ципротерона ацетата 2 мг, которая присутствует в препарате Диане-35.

Другие клинические исследования препарата Диане-35 также показали низкую частоту побочных эффектов и его хорошую переносимость. Например, Aydinlik и соавт. [1] в своей работе продемонстрировали отсутствие значительных изменений массы тела; у 80 % пациенток ее колебания не превышали 2 кг в течение всего исследования. На уровень артериального давления препарат также оказывал незначительное влияние. Как систолическое, так и диастолическое давление оставались в пределах нормальных значений у 98-100% женщин. На фоне лечения значительно уменьшались проявления дисменореи. За исключением тошноты и мастодинии в первые месяцы терапии и появления хлоазм при долговременном лечении, не возросла частота ни одного из побочных симптомов, характерных для комбинированных оральных контрацептивов.

Низкая частота побочных реакций и безопасность Диане-35 были подтверждены в многочисленных исследованиях, продолжавшихся в течение 6, 12, 24 и 36 циклов [1, 3, 9, 10].

Имеются данные о применении ЦПА у женщин для лечения гирсутизма и акне, полученные в проведенном в Дании долговременном исследовании. В 1995 году Wayjen R.G, Ende A. [12] сообщили о результатах лечения у 188 женщин, которые использовали различные режимы терапии начиная с 1968 года: обратный циклический режим (50 или 100 мг ципротерона ацетата в день в сочетании с 50 мкг этинилэстрадиола) или Диане-50 в виде монотерапии или с добавлением 10 мг ципротерона ацетата с 1 по 10 дни цикла. В целом, частота неблагоприятных побочных реакций не превышала 23%, несмотря на то, что пациентки получали достаточно высокие дозы ципротерона ацетата, а отказ от продолжения лечения из-за побочных эффектов отмечался только в 9% случаев. В порядке увеличения частоты эти побочные реакции располагались следующим образом: тошнота, сонливость, депрессия, мастодиния, снижение либидо, головные боли, прибавка массы тела, и в очень редких случаях – гипертензия и тромбофлебиты. Авторы пришли к заключению, что эти данные сходны с данными, получаемыми при использовании других эстроген/прогестагенных контрацептивных режимов, и хотя бы частично могут быть отнесены за счет эстрогенного компонента. Значительных изменений уровня артериального давления не было выявлено ни у одной из 188 обследованных женщин. Для оценки долговременной безопасности ЦПА было продолжено наблюдение за 35 из 188 пациенток. Рутинные определения биохимических параметров и показателей гемостаза не выявили каких-либо отклонений. Например, уровень глюкозы натощак был в пределах нормальных значений, хотя уровень инсулина натощак был слегка повышен, возможно, за счет изменения чувствительности инсулиновых рецепторов. Уровни триглицеридов и холестерина липопротеинов высокой плотности были повышены, в то время как содержание общего холестерина оставалось в нормальных пределах. Уровни повышения этих показателей зависели от дозы, но клинической значимости не имели. Радиографическое и эхографическое исследования молочных желез у 20 женщин не выявили каких-либо выраженных нарушений. При эхографическом исследовании не обнаружено структурных изменений в печени у тех же 20 женщин.

Таким образом, можно заключить, что более, чем двадцатилетний опыт использования ЦПА в различных дозовых режимах, в основном свидетельствует о незначительных и преходящих побочных реакциях. Продолжительное применение Диане-35 у женщин с признаками гиперандрогинии на протяжении 36 и более циклов лечения характеризуется отличной переносимостью и безопасностью.

Анализ литературных данных и наш собственный опыт свидетельствует о том, что побочные эффекты наиболее часто возникают при использовании более высоких доз ципротерона ацетата, чем при низкодозированных режимах, и значительно реже отмечаются при применении монотерапии Диане-35.

Следовательно, мы располагаем убедительными данными об эффективности и безопасности сочетания ципротерона ацетата с этинилэстрадиолом при его использовании (в том числе длительном) более чем у 20 миллионов женщин во всем мире. Уровень применения Диане-35 непрерывно повышается (за первое полугодие 2000 г. на 19%). Поэтому есть все основания считать, что Диане-35 представляет собой препарат выбора для лечения женщин с признаками повышенной андрогенизации, которые одновременно нуждаются в предохранении от нежелательной беременности.

Этинилэстрадиол + ципротерона ацетат

Диане-35 (торговое название)

1. Aydinlik S. et al Clin Nrials J., 1990, Vol. 27, P.392-402

2. Aydinlik S., Lachnit-Fix0n U., Lehnert J., Fortshr.Ved., 1986, Vol. 104., P.547-550

3. Bergfeld W.F. Postgraduate Med. 2000, Vol. 107, P.93-104

4. Fedele L. et al. Acta Eur.Fertil. 1986, Vol. 17., P.9-13

5. Fedele L. et al. Contraception 1987, Vol. 35, P.497-505

6. Fugere P. et al. Contraception 1990, Vol. 42, P.225-234

7. Heinemann L.A., Will-Shahab L., van Kesteren P. et al.

Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 1997, Vol.6., P.169-178

9. Gollnink H., Albring M., Brill K. J. Dermatol. Treat. 1998, Vol.9., P.71-79.