Что такое строма в онкологии

ГИСТОГЕНЕЗ И ЦИТОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ

МОРФОЛОГИЯ ОПУХОЛЕВОГО РОСТА

● Трансформации подвержены только пролиферирующие соматические клетки (поли- или унипотентные клетки-предшественники).

● Опухолевая клетка способна повторять в извращённой форме признаки дифференцировки (фенотип), заложенные в её клетке-предшественнице.

● В опухолевых клетках извращение дифференцировки вызвано её блоком. При блоке дифференцировки на уровне унипотентных клеток опухолевые клетки обладают минимальной фенотипической гетерогенностью. При блоке на уровне полипотентных клеток выражена фенотипическая гетерогенность опухолевых клеток, возникают клетки-химеры с множественной дифференцировкой.

● Дифференцировка опухолевых клеток зависит от уровня малигнизации клетки-предшественницы и уровня блока дифференцировки. Доброкачественные опухоли развиваются при трансформации унипотентных клеток с низким блоком дифференцировки, поэтому они построены из зрелых клеточных элементов. Для злокачественных опухолей характерен меньший уровень дифференцировки клеток по сравнению с доброкачественными, что связано с их развитием из полипотентных клеток, наличием высокого блока дифференцировки. Чем выше уровень малигнизации и блока дифференцировки, тем менее дифференцированная злокачественная опухоль возникает.

Опухоли состоят из паренхимы и стромы. Паренхима опухоли — собственно опухолевые клетки, возникшие в результате злокачественной трансформации исходной клетки и её клональной пролиферации. Строма в опухоли, как и в нормальной ткани, в основном, выполняет трофическую, модулирующую и опорную функции. Стромальные элементы опухоли представлены клетками и межклеточным матриксом соединительной ткани, сосудами, нервными окончаниями.

Межклеточный матрикс состоит из базальных мембран и собственно соединительнотканного матрикса.

● Базальные мембраны содержат коллагены типов IV, VI и VII, гликопротеины (ламинин, фибронектин, витронектин), протеогликаны (гепарансульфат и др.).

● Собственно соединительнотканный матрикс содержит коллагены типов I и III, фибронектин, протеогликаны и гликозаминогликаны.

В зависимости от развитости стромы различают опухоли органоидные и гистиоидные.

● Органоидные опухоли имеют паренхиму и развитую строму. Пример органоидных опухолей — опухоли из эпителия. При этом степень развитости стромы может быть различной: от узких редких фиброзных прослоек и сосудов капиллярного типа (медуллярный рак) до мощных полей фиброзной ткани с едва различимыми эпителиальными опухолевыми цепочками (фиброзный рак, или скирр).

● Гистиоидные опухоли. Преобладает паренхима, строма практически отсутствует, так как представлена лишь тонкостенными капиллярами, необходимыми для питания. По гистиоидному типу построены опухоли из соединительной ткани.

Роль стромы для опухоли не ограничена только трофическими и опорными функциями. Строма влияет на пролиферацию и дифференцировку опухолевых клеток, возможности инвазивного роста и метастазирования. Модифицирующее воздействие стромы на опухоль возможно благодаря наличию на клеточных мембранах опухолевых клеток интегринов, участвующих в передаче сигналов на элементы цитоскелета и далее — в ядро опухолевой клетки. Интегрины обеспечивают межклеточные взаимодействия между опухолевыми клетками, с клетками и межклеточным матриксом стромы, определяя способность опухоли к инвазивному росту и метастазированию.

Молекулы адгезии — важный компонент клеточных мембран опухолевых клеток, обеспечивающий их взаимодействие между собой и с компонентами стромы. При опухолевой трансформации происходит изменение структуры и экспрессии молекул адгезии, входящих в состав клеточных мембран. Это приводит к нарушению взаимосвязи между опухолевыми клетками, следовательно, к инвазивному росту и метастазированию.

Происхождение стромы опухоли. Получены убедительные данные о возникновении клеточных элементов стромы опухолей из нормальных соединительнотканных предшественников окружающих тканей. В 1971 г было показано, что клетки злокачественных опухолей синтезируют фактор, стимулирующий пролиферацию элементов сосудистой стенки и рост сосудов (фактор Фолькмана). Это вещество белковой природы — группа факторов роста фибробластов. Фолькман первым показал, что образование стромы опухоли — результат сложных взаимодействий между опухолевой клеткой и клетками соединительной ткани.

Важную роль в образовании стромы опухоли выполняют соединительнотканные клетки местного (гистиогенного) и гематогенного происхождения. Стромальные клетки синтезируют факторы роста, стимулирующие пролиферацию клеток мезенхимального происхождения (фактор роста фибробластов, ФНО-α, фибронектин, инсулиноподобные факторы роста — соматомедины и др.), онкобелки (c-sis, c-myc). Одновременно клетки стромы экспрессируют рецепторы, связывающие факторы роста и онкобелки. Это стимулирует пролиферацию клеток как по аутокринному, так и по паракринному пути. Кроме того, сами клетки стромы способны выделять разнообразные протеолитические ферменты, приводящие к деградации межклеточного матрикса.

Опухолевые клетки активно участвуют в образовании стромы. Трансформированные клетки стимулируют пролиферацию соединительнотканных клеток по паракринному регуляторному механизму, синтезируют факторы роста и онкопротеины. Клетки опухоли синтезируют сами и стимулируют клетки соединительной ткани к синтезу компонентов межклеточного матрикса. Компоненты матрикса имеют характерный состав, что можно использовать при дифференциальной диагностике опухолей. Кроме того, опухолевые клетки синтезируют ферменты (коллагеназы и др.), их ингибиторы и активаторы, способствующие или препятствующие инфильтрирующему и инвазивному росту злокачественных опухолей. Динамическое равновесие между коллагеназами, их активаторами и ингибиторами обеспечивает стабильное состояние опухоли и препятствует её прорастанию в прилежащие ткани. В момент роста опухолевые клетки активно синтезируют коллагеназы, эластазы и их ингибиторы.

Злокачественные опухоли часто образуют строму, где преобладает эмбриональный тип коллагена стромы соответствующего органа. Например, в строме рака лёгкого преобладает коллаген типа III, характерный для эмбрионального лёгкого. Разные опухоли имеют разный состав коллагенов стромы. В карциномах, как правило, преобладают коллагены типа III (рак лёгкого), IV (почечно-клеточный рак, нефробластомы), в саркомах — интерстициальные коллагены. Однако в хондросаркоме много коллагена II, а в синовиальной саркоме — коллагена IV. Описанные различия состава стромы важно учитывать при дифференциальной диагностике сарком.

Образование стромы в опухоли — сложный процесс, включающий следующие стадии.

● Секреция опухолевыми клетками митогенных цитокинов — факторов роста и онкопротеинов, стимулирующих пролиферацию соединительнотканных клеток, прежде всего, эндотелия, фибробластов, миофибробластов, гладкомышечных клеток.

● Синтез опухолевыми клетками компонентов межклеточного матрикса: коллагенов, ламинина, фибронектина и др.

● Пролиферация и дифференцировка клеток-предшественниц соединительнотканного происхождения, секреция ими компонентов межклеточного матрикса, формирование тонкостенных сосудов капиллярного типа, в совокупности составляющих строму опухоли.

● Миграция в строму опухоли клеток гематогенного происхождения: моноцитов, плазмоцитов, лимфоцитов, тучных клеток и др.

Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет

Экспериментально доказано, что злокачественными свойствами обладает только паренхима опухоли. Строма играет роль посредника между новообразованием и организмом. Строма большинства новообразований построена из нормальных структур. Поэтому данные о ее строении имеют вспомогательное значение в диагностике опухолей. В практической работе нужно учитывать следующее.

Образование в значительном количестве нервов и лимфатических сосудов в злокачественных опухолях не доказано. Встречающиеся в них нервные стволики часто не имеют аксонов.

Новообразования с выраженным фибриллогенезом нередко развиваются более доброкачественно, чем опухоли со слабым формированием волокон. Однако такая зависимость устанавливается не всегда: некоторые раки (скирр, гранулирующий рак желудка, молочной железы и др.), в которых преобладает строма из коллагеновых волокон, протекают крайне неблагоприятно.

Большое значение в дифференциальной диагностике опухолей имеет выявление в препарате аргирофильных волокон.

Для импрегнации серебром аргирофильных волокон нами разработана простая модификация метода Бильшовского, которую можно использовать в любой лаборатории.

Срезы ткани (лучше целлоидиновые) мы опускаем на б—-10 минут в раствор марганцовокислого калия цвета конторских чернил. Затем споласкиваем их в водопроводной воде и опускаем в раствор щавелевой кислоты (несколько кристаллов кислоты на 20—30 мл дистиллированной воды) до обесцвечивания. После этого быстро промываем срезы в дистиллированной воде и помещаем в рабочий раствор аммиачного серебра. Срезы ткани находятся в нем до тех пор, пока не станут светло-желтыми. Обычно через 10—15 минут мы извлекаем срезы, споласкиваем в дистиллированной воде и переносим на 2—3 минуты в 10% раствор нейтрального формалина — до потемнения срезов. Затем снова промываем срезы в водопроводной воде, обезвоживаем их и заключаем в бальзам.

Рабочий раствор аммиачного серебра готовится так: к 10 мл 5% раствора азотнокислого серебра прибавляется 5 капель насыщенного раствора едкого натра и осторожно (каплями!)—крепкого аммиака до растворения осадка, затем доливается дистиллированная вода до общего объема 80 мл; перед использованием небольшое количество раствора аммиачного серебра разводится в равном объеме дистиллированной воды.

Если аргирофильные волокна образуют сеточку, в переплетах которой лежат опухолевые клетки или небольшие их группы, то исключается раковый характер новообразования: в эпителиальных опухолях аргирофильных волокон нет или они ограничивают крупные гнезда клеточных элементов.

В резко анаплазированных опухолях определение аргирофильных волокон не имеет дифференциально-диагностического значения.

Коллагеновые волокна в препарате — не бесспорный признак соединительнотканого генеза опухоли, так как они образуются не только фибробластами, но и клетками шванновской оболочки нервов и гладкомышечными волокнами.

лимфатические сосуды и вены (рис. 8). Оставшаяся часть цитоплазмы распадается, напоминая при этом пчелиные соты, и гибнет.

Гиалиновые шары в новообразованиях образуются не только из плазматических и других клеток, но и из паренхимы опухоли.

В нормальных тканях признаки гиалино-липоидной диссоциации и аутофагии почти не встречаются.

В опухолях не образуются крупные сосудистые и нервные стволы. Если же они обнаруживаются в толще опухоли, это обычно свидетельствует об инфильтративном росте новообразования. Нередко в ее сосудах недоразвиты эластические мембраны, а также средняя и наружная оболочки. Вследствие этого сосуды имеют вид тонкостенных синусоидов с широкими просветами. В некоторых (гигантоклеточных) опухолях почти нет сформированных сосудов и кровь циркулирует между опухолевыми клетками, а в некоторых новообразованиях (хондромах, смешанных опухолях) обмен веществ идет путем диффузии через межуточное вещество. Реже опухолевые клетки, например в ге- мангиоэндотелиомах, сами образуют просветы, по которым проходит кровь. Иногда, преимущественно в доброкачественных опухолях (капиллярных ангиомах, опухолях артерио-венозных анастомозов и др.), сосуды почти правильно сформированы.

Срезы ткани (лучше целлоидиновые) мы опускаем на 5—10 минут в раствор марганцовокислого калия цвета конторских чернил. Затем споласкиваем их в водопроводной воде и опускаем в раствор щавелевой кислоты (несколько кристаллов кислоты на 20—30 мл дистиллированной воды) до обесцвечивания. После этого быстро промываем срезы в дистиллированной воде и помещаем в рабочий раствор аммиачного серебра. Срезы ткани находятся в нем до тех пор, пока не станут светло-желтыми. Обычно через 10—15 минут мы извлекаем срезы, споласкиваем в дистиллированной воде и переносим на 2—3 минуты в !0% раствор нейтрального формалина — до потемнения срезов. Затем снова промываем срезы в водопроводной воде, обезвоживаем их и заключаем в бальзам.

Базофильное гомогенное или нежноволокнистое межуточное вещество, дающее положительные окраски на слизь, характерно для опухолей из слизистой ткани (истинных миксом). Правда, иногда оно слабо выявляется или не обнаруживается совсем в истинных миксомах и довольно легко определяется в других опухолях, например в липосаркомах.

Межуточное вещество хрящевых опухолей (хондром) почти идентично таковому гиалинового хряща. Другие разновидности хряща и его межуточного вещества, вероятно, не встречаются в опухолях. Чем меньше межуточного вещества в новообразовании и чем больше клеток, тем злокачественнее оно протекает. Однако некоторые саркомы (миксо-, хондро- и остеосаркомы) с большим количеством межуточного вещества весьма злокачественны.

В строме опухолей встречаются почти все клетки соединительной ткани и крови. Обильные клеточные пролифераты в строме возникают часто вследствие развития воспалительного процесса, особенно при изъязвлении опухоли (нейтрофильные инфильтраты). После лечения больного, преимущественно гамма- и рентгеновскими лучами, а также химиопрепаратами в новообразовании появляются большие инфильтраты с примесью макрофагов и гигантских клеток инородных тел, которые рассасывают роговые жемчужины и поврежденные опухолевые клетки.

В строме некоторых опухолей выявляются инфильтраты, не обусловленные воспалительным процессом и каким-либо лечением, например в некоторых раках желудка и матки обнаруживаются эозинофильные инфильтраты, в раке молочной железы — лимфоцитарные, а в раках гортани и кожи — инфильтраты из плазматических клеток.

В густых инфильтратах опухолевые клетки обнаруживаются с трудом. Их можно выявить при тщательном изучении хорошо окрашенных тонких срезов с дополнительной окраской муцикар- мином, Суданом III, импрегнацией серебром аргирофильных волокон и др.

В строме соединительнотканых опухолей почти нет клеточных инфильтратов.

кома. Некоторые опухоли называют по фамилиям исследователей, которые их впервые описали: опухоли Абрикосова, Вилмса, Гравица или им дают названия, производные от фамилий,— шваннома, лейдигома, бреннерома и др.

Лучшей гистологической классификацией, несмотря на ряд недостатков, является международная классификация, созданная в 1958 году номенклатурным комитетом интернационального противоракового объединения *. Удобна для работы, в особенности для начинающих, классификация академика И. В. Давыдовского. Она не такая громоздкая, как первая.

В осуществлении эндокринной регуляции предстательной железы определенная роль отводится простагландинам и таким гормонам, как пролактин и гормон роста. Другим важным аспектом регуляции роста рака железы являются особенности стромально-эпителиального взаимодействия в простате взрослых мужчин.

Долгое время полагали, что андрогены оказывают непосредственное воздействие на эпителиальные клетки простаты. Однако оказалось, что их влияние в известной степени косвенное, паракринное, промежуточным звеном которого служат трофические факторы, освобождаемые из стромы.

Данные, полученные в последнее десятилетие, убеждают, что приобретение самодостаточности реакций эпителиальных клеток на андрогены может стать ключевым событием в переходе от нормального к раковому росту (S.M.Galbraith, G.M.Duchesne, 1997).

Понятие функциональной значимости стромы нельзя рассматривать изолированно, поскольку она является составной частью реактивной стромы (J.A.Tuxhorn et al., 2001). Последняя представляет комплексную структуру, складывающуюся из стромальных клеток, экстрацеллюлярного матрикса, факторов роста, регуляторных молекул и конвертирующих ферментов. Сосуды, нервы и иммунные клетки являются также интегральными частями реактивной стромы (рис. 18).

Такой комплексный набор функционирует координированно с целью регулирования функций клеток и поддерживает прежде всего тканевой гомеостаз. В настоящее время специалистами однозначно признается, что опорная ткань и микросреда наряду с генетическими явлениями играют первостепенную регуляторную роль в раковых клетках.

Рис. 18. Схематическое изображение взаимоотношений эпителиальных клеток: а) в нормальной предстательной железе с окружающей стромой; б) реактивная строма в условиях очагов рака предстательной железы (по J.A.Tuxhorn et al., 2001)

Существует убедительное доказательство того, что опухолевая строма значительно отличается от стромы в нормальной ткани. В ответ на опухолевый рост возникает новое стромальное микроокружение, в котором происходят рост рака и его прогрессия. Фибробласты и гладкие мышечные клетки — основные типы стромальных клеток в предстательной железе. Главная их функция состоит в синтезе структурных и регуляторных компонентов экстрацеллюлярного матрикса.

Экстрацеллюлярный матрикс представляет собой сплетение фибриллярных протеинов, адгезивных гликопротеинов и протеогликанов (Т. Kreis, R.Vale, 1999). Более того, это источник активных и латентных факторов роста (J.Taipale, J.Keski-Oja, 1997).

Коллаген и эластические нити обеспечивают силу и гибкость ткани, они же служат субстратом для клеточного сцепления и миграции посредством адгезивных гликопротеинов — фибронектина и ламинина. Протеогликаны регулируют экстрацеллюлярный матрикс, его структуру и проницаемость. Они также объединяют и модулируют активность факторов роста, протеаз и их ингибиторов.

Вместе стромальные клетки и экстрацеллюлярный матрикс образуют микроокружение, которое регулирует рост и функциональную дифференцировку соседних клеток. Активация рецепторов факторов роста и процессов внутри экстрацеллюлярного матрикса благодаря интегративной функции инициирует внутриклеточный сигнальный каскад, который контролирует жизнедеятельность, пролиферацию и дифференцировку клетки. Исследования C.Streuli (1999) показали, что стромальная регуляция клеточной жизнедеятельности происходит благодаря мобилизации факторов роста, связанных с экстрацелюллярным матриксом и модуляцией прямых клеточно-эктрацеллюлярных матриксных взаимосвязей.

При раке предстательной железы стромально-клеточный тип характеризуется присутствием миофибробластов, и они образуются из фибробластов, расположенных рядом с раковыми клетками.

Изменяются в окружающем опухолевые клетки матриксе и коллагеновые нити. Матриксные металлопротеиназы относятся к протеазам, которые влияют на метаболизм различных компонентов экстрацеллюлярного матрикса (коллаген, эластин, желатин). Они большей частью участвуют в физиологических, а также деструктивных процессах. Повышение и изменение экспрессии наблюдается при различных опухолях. Протеолитическое разрушение базальной мембраны — важнейший шаг в процессе опухолевой инвазии. При повышении инвазивности и начавшегося метастазирования обнаруживается высокая концентрация мсталлопротеиназ. Однако не все их изменения происходит одновременно.

Каталитическая активность металлопротеиназ контролируется тремя механизмами:

Другим важным компонентом экстрацеллюлярного матрикса является фибронектин — высокомолекулярный гликопротеин, способствующий клеточной адгезии (прилипанию) и миграции. При раке простаты уровень фибронектина увеличивается в сравнении с нормальной тканью и гиперплазией предстательной железы. Такую же тенденцию имеют и макрофаги, являющиеся еще одним важным компонентом реактивной среды при раке предстательной железы.

Обобщая результаты ряда исследований, можно констатировать, что рак предстательной железы сопровождается индукцией реактивной стромы и характеризуется стромальными клеточными фенотипическими сдвигами, ремоделированием экстрацеллюлярного матрикса, измененными факторами роста, протеазной биодоступностью, повышенным ангиогенезом и вовлечением оиухольассоциированных макрофагов (J.A.Tuxhorn et al., 2001).

Подвергаясь трофическому влиянию стромального компонента, эпителиальные клетки оказывают аналогичное паракринное влияние на строму. Последняя начинает запускать в ход экспрессию андрогенных рецепторов, синтезировать актин и организовываться вокруг эпителиальных клеток. Этот процесс зависит от освобождения трофического фактора из эпителиальных клеток, которое действует как привлекающий и дифференцирующий наракринный сигнал на недифференцируемую мезенхиму. Приобретение непосредственной андрогенной восприимчивости эпителиальных клеток — верный шаг к канцерогенезу.

Потенциально возможным этапом является включение эпителиальных клеток на стадии их увеличения. Эти клетки происходят из андроген-резистентных эпителиальных стволовых клеток, которые сами оборачиваются очень медленно с тем, чтобы компенсировать нормальную стираемость. Расширяющиеся клетки могли бы развиваться нормально в зрелые секреторные эпителиальные клетки. Но в том-то и суть дела, что попытка избежать трофического контроля, исходящего из стромы на этой стадии, породила бы клональную линию, которая могла бы автономно развиваться в быстро пролиферирующий очаг и, таким образом, индуцировать простатическую интраэпителиальную неоплазию (ПИН).

Для развития в последующем рака предстательной железы важное значение имеет эволюция хромосомных аномалий. Их накопление свидетельствует о прогрессировании заболевания, причем большее число делений (утрата участков хромосом) и наличие инсерций (вставок нуклеотидов) обычно характерны для не поддающегося лечению метастатического процесса, чем при первичном заболевании. Начальный рак предстательной железы соответствует делеции материала по хромосоме 10q. Этот согласованно утраченный участок содержит урокиназу генной кодировки, но до сих пор остается неизвестным, играет ли она какую-либо роль в развитии рака.

Принимая во внимание, что культуры клеток нормального простатического эпителия никогда не пролиферируют в ответ на андрогенную стимуляцию in vitro, можно предположить, что пролиферация клеток рака простаты в ответ на стимуляцию дигидротестостероном является дефектной и характеризует процесс канцерогенеза.

Таким образом, допускается, что в основе процесса развития рака простаты лежат несколько возможных механизмов:

1) первичный дефект формируется в стромальных фибробластах, которые стимулируют неконтролируемую пролиферацию эпителиальных клеток через факторы роста;
2) первичный дефект, локализующийся в простатическом эпителии, делает его более чувствительным к стимулирующему влиянию стромальных факторов роста;
3) первичный дефект локализуется в клетках эпителия, которые приобретают свойство отвечать пролиферацией на прямое стимулирующее влияние андрогенов. К сожалению, момент генетической мутации, предшествующий этим процессам, в настоящее время еще не исследован.

После кастрации предстательная железа регрессирует из-за апоптического отмирания клеток, которое может быть обратимым путем андрогенного лечения. Предполагается, что андрогены способствуют росту простаты путем ингибиции апоптоза, а также за счет непосредственной стимуляции пролиферации. Возможно, что начальный апоптический сигнал в простате исходит не из эпителиальных клеток, а из сосудистой сети. Фактически апоптоз сосудистых эндотелиальных клеток предшествует апоптозу эпителиальных клеток. Не исключается, что гипоксия дегенерирующей сосудистой сети может вызвать апоптоз в самой ткани простаты. В этом отношении интересно отметить, что предстательная железа — богатый источник сосудорасширяющих веществ, и утрата чувствительности к ним со стороны дегенерирующей стенки сосудов могла бы усилить гипоксию.

Ингибиция андрогенами и трофическими факторами апоптоза опосредуется андрогензависимой фосфориляцией протеина, называемого Bсl, путем активизации рецептора тирозинкиназы. Bсl является цитозольным протеином, который может связываться с внешней оболочкой митохондрий, и эта способность определяется его состоянием фосфориляции, причем фосфорилированный протеин остается цитозольным. Когда Bсl связывается с митохондриями, он взаимодействует с проапоптическим протеином bd-xl. В ходе взаимодействия этих протеинов протеин Вах отделяется от мембраны митохондрий, при этом допускаются отток цитохрома из органеллы и активизация каспазы-3.

Создание фармакологических средств, влияющих на механизмы, ответственные за программируемую гибель клеток в простате, может быть новым подходом в лечении рака простаты, а возможно, и опухолей, которые находятся в гормонрефрактерном состоянии.

К отличительным характеристикам рака предстательной железы относится его гетерогенность (неоднородность), которая проявляется не только морфологически, но и другими многообразными вариациями (рис. 19).

Так, мультифокальность бывает различной по объему поражения в каждой из долей: от небольших очагов в одной, до выраженных формаций — в другой. Характерной особенностью гетерогенности могут служить участки различного гистологического строения клеток, взятых для исследования из одной радикально удаленной раковой предстательной железы, т. н. региональная гетерогенность.

Хорошо различима клеточная гетерогенность, когда при микродиссекции образцов находят, наряду с раковыми, эндотелиальные и воспалительные клетки, фибробласты.

Рис. 19. Гетерогенная экспрессия рака простаты

Представляет интерес феномен опухолевой клеточной гетерогенности, при которой микроскопически обнаруживаются клетки на различные этапах их деформации.

Рецепторы факторов роста EGF, IGF, bFGF обеспечивают достижения терапевтических целей, так как они активизируют рост клеток и могут взаимодействовать с андрогенными рецепторами. Успешные разработки терапии факторов роста и воздействия на рецепторы — новый подход в терапии рака предстательной железы.

Роль факторов роста

Нормальный рост и развитие предстательной железы человека зависят от ряда факторов, многие из которых вовлекаются в канцерогенез этого органа. TGF-В противодействует стимуляторным факторам роста 1GF-1, EGF, TGF-a, bFGF и KGF в нормальной ткани.

EGF и TGF-a оказывают паракринный и аутокринный эффекты на рост при начальном этапе развития рака простаты, который становится в основном аутокринным, когда заболевание приобретает запущенную, андрогеннезависимую форму. IGF-a включается в процесс развития рака простаты, и его ось состоит из лигандов (IGF-1R и IGF-2R), по крайней мере шести связующих протеинов (IGFBP-1-6) и протеазы связующих протеинов. Они могут способствовать непрерывному росту и развитию метастазов в костях посредством локального освобождения IGF-1.

В результате изменения в изоформах рецепторов FGF может действовать на эпителиальные клетки при запущенном раке простаты. KGF управляет нормальным развитием простаты, используя паракринный путь, но аутокринное выделение KGF сопровождает прогрессирование рака простаты в направлении андрогеннезависимого состояния.

Следовательно, благодаря сложному взаимодействию гормонов, паракринных, аутокринных и внеклеточных матричных компонентов поддерживается нормальный клеточный и функциональный потенциал предстательной железы. Патологической экспрессии любого из этих факторов достаточно для нарушения баланса, что может привести к добавочному росту или злокачественному преобразованию.

Морфологическое и функциональное равновесие в предстательной железе поддерживается мезенхимальной средой и стромальными клетками. Известно, что фибробласты мезенхимы являются важными регуляторами развития, дифференцирования и пролиферации многих органных систем. Мезенхима играет важную роль в экспрессии тканевоспецифических секреторных белков, причем взаимодействия продолжаются постоянно и регулируются андрогенами (L.W.Chung, G.R.Cunha, 1983). Синтез ДНК в эпителии зависит от наличия смежных стромальных и миоэпителиальных клеток, а микросреда, включая сосудистые и нейроэндокринные сети, может стать критической для секреторной функции железы.

Взаимодействие между эпителием, где осуществляется метаболизм тестостерона, и мезенхимой с ее нейроэндокринной сетью, объясняет напряженное метаболическое сотрудничество между двумя типами ткани. Небольшие пептидные молекулы, известные как факторы роста, являются средствами для этой коммуникации.

Ряд экспериментов L.W.Chung et al. (1991), использовавших онкогенные фибробласты или онкогенные эпителиальные клетки, внедренные в нормальные клетки простаты крыс, показали невозможность нормальных эпителиальных клеток участвовать в онкогенезе, стимулировать формирование опухоли в онкогенных эпителиальных клетках. Специфичностью фибробластов можно отчасти объяснить склонность опухолей простаты к метастазированию в кости.

В предстательной железе механизм взаимоотношений эпителиальных и стромальных клеток осуществляется в результате синтеза полипептидов факторов роста и их рецепторов при контроле и регулировании различных гормонов. Факторы роста могут быть как аутокринными, так и паракринными, однако они взаимно не исключают друг друга. Паракринные факторы порождают один тип клетки и воздействуют на другой, в то время как аутокринные факторы — на клетки того же типа.

Следует учитывать, что факторы роста действуют на поверхность трансмембранных рецепторов, которые включены в аминотерминальную внеклеточную область для закрепления лигандов. Прямой контакт клеток с внеклеточной матрицей — неотъемлемая часть тканевоспецифического роста и дифференцирования. Белки внеклеточной матрицы типа фибронектина, ламинина, коллагена IV, витронектина, тенасцина, протеогликанов и другие адгезивные клеточные молекулы типа кадгеринов могут влиять на морфологию клетки и реагировать на факторы роста.

Механизмы продукции тестостерона

Тестостерон вырабатывается в яичках и находится под контролем гипофиза, воздействующего посредством лютеинизирующего гормона (ЛГ). Регуляция всего цикла гипоталамо-гипофизарно-яичковой оси сконцентрирована в гипоталамусе, откуда высвобождаемый лютеинизирующий гормон рилизинг-гормона (ЛГРГ), продуцируемый пульсирующим образом, попадает с током крови через гипоталамо-гипофизарную портальную венозную систему в переднюю долю гипофиза. Циркулирующий тестостерон по принципу ингибиции обратной отрицательной реакции обеспечивает и поддерживает относительно нормальные уровни тестостерона.

Этот стероидный гормон проникает через клеточную мембрану гормончувствительных клеток и конвертируется в дигидротестостерон интра-целлюлярным энзимом 5а-редуктазой. Считается, что дигидротестостерон является первичным внутриклеточным элементом, ответственным за стимуляцию транскрипции нового носителя РНК, что в конце концов приводит к трансляции (синтезу полипептидной цепи белковой молекулы на матрице мРНК) протеинов, необходимых для функционирования гормончувствительных клеток (F. Daneshgari, E.D.Crawford, 1993).

Функциональный дуализм яичек представлен эндокринным (гормонпродуцирующим) и экзокринным (спермиепродуцирующим) компонентами. Эти особенности повлекли к своеобразному анатомическому и гистологическому строению яичка. Прочная капсула (Tunica albuginea) окутывает паренхиму яичка, представленную семенными канальцами (Tubuli seminiferi), в которых происходит образование зародышевых клеток (сперматогенез). За счет соединительнотканных перегородок яичко разделяется на 200—300 долек, сливающихся в Rete testis. Каждая долька содержит 2—3 семенных канальца со средней длиной около 50 см, причем они представляются сильно извитыми.

Всего в каждом яичке содержится приблизительно от 600 до 900 семенных канальцев с общей длиной около 350 м. Это объясняет огромную репродуктивную емкость мужчины — от 10 до 20 миллионов зародышевых клеток в день. В интерстиции между семенными канальцами расположены стероиднопродуцирующие клетки Лейдига, а также необходимые для кровоснабжения кровеносные и лимфатические сосуды и нервы. Около 85—90% объема яичка приходится на семенные канальцы, и лишь от 10 до 15% составляет интерстиций с клетками Лейдига. Продукция последних, к которой относится и тестостерон, играет ключевую роль в течении опухолей предстательной железы.

Тестостерон является важнейшим стероидом, продуцируемым в яичках. У взрослого мужчины клетки Лейдига ежедневно продуцируют от 5 до 7 мг тестостерона. Несмотря на то, что синтез стероидов, включающий связующие этапы, происходит с первой декады жизни человека, только в последние годы с помощью молекулярно-биологических методов по-новому освещены его основные патофизиологические механизмы. Это оказалось возможным благодаря идентификации генов, участвующих в биосинтезе тестостерона, клонировании и изменениях ДНК. Результаты исследований проливают свет на стероидный обмен на молекулярном уровне и позволяют объяснить целый ряд необычных и редких проявлений заболевания вследствие энзиматических дефектов стероидного синтеза.

Исходная субстанция биосинтеза тестостерона — холестерин, который синтезируется преимущественно клетками Лейдига, откуда только малая часть поступает в кровяное русло. Холестерин в клетках Лейдига накапливается в форме эфира в жировых вакуолях для дальнейшей переработки. За счет пяти энзиматических превращений холестерин гидролизуется в С19-тестостерон. Исходной субстанцией для всех гормонов, в том числе и андрогенов, является прегненолон.

Читайте также: