Что такое низкая степень злокачественности лимфомы

Большинство лимфом низкой степени злокачественности диагностируют на поздних стадиях, на долю ранних стадий (I и II) приходится менее 10% случаев.

Среди больных с ранними стадиями, получивших местную лучевую терапию , пятилетняя выживаемость приближается к 100%, а пятилетний безрецидивный период наблюдается у 60-80%.

Учитывая высокую радиочувствительность опухоли, химиотерапия в качестве самостоятельного метода лечения на ранних стадиях применяется редко.

Комбинированное лечение не имеет заметных преимуществ перед местной лучевой терапией.

Благодаря медленному развитию лимфом низкой степени злокачественности и удовлетворительному самочувствию большинства больных методом выбора является выжидательная тактика. К одному из преимуществ такого подхода относится возможность в течение длительного времени избегать селекции опухолевых клеток, устойчивых к цитостатикам. Кроме того, у 23% больных бывают спонтанные ремиссии, которые длятся больше года. Когда же лечение, наконец, начинают, опухоли оказываются очень чувствительными и к моно-, и к полихимиотерапии.

Монохимиотерапия алкилирующими средствами , в частности хлорамбуцилом или циклофосфамидом , позволяет достичь полной ремиссии у 30-60% ранее не леченных больных; в половине случаев ремиссия длится более 2 лет. Интенсификация химиотерапии увеличивает скорость достижения и частоту полных ремиссий, но на выживаемость не влияет. Попытки продлевать монохимиотерапию и назначать "поддерживающее лечение" успеха тоже не принесли. При рецидивах лечение не менее эффективно, однако вероятность достижения третьей и последующих ремиссий убывает (равно как убывает и их длительность).

Гистологическая трансформация в лимфому высокой степени злокачественности по-разному сказывается на прогнозе: несмотря на неудовлетворительные в целом результаты полихимиотерапии, некоторые больные с чувствительными опухолями достигают продолжительной полной ремиссии.

Для дополнительного воздействия на массивные очаги опухолевого роста химиотерапию часто комбинируют с местной лучевой терапией. Однако преимущество комбинированной терапии перед полихимиотерапией не доказано.

Местную лучевую терапию используют также с паллиативной целью.

Сообщалось, что часть больных лимфомами из клеток центра фолликула II степени на фоне полихимиотерапии достигают длительной полной ремиссии и, возможно, излечения. Другие исследователи опровергают эти данные. Полихимиотерапию проводят по схемам С-МОРР ( циклофосфамид , винкристин , преднизон и прокарбазин ) или CHOP .

MALT-лимфомы часто удаляют хирургически, после чего иногда проводят местную лучевую терапию. Так как эти опухоли долго не метастазируют, хирургическое лечение считается высокоэффективным методом. На поздних стадиях достичь полной ремиссии позволяет полихимиотерапия, хотя применяют ее нечасто.

Первичная MALT-лимфома желудка у больных хроническим гастритом , вызванным Helicobacter pylori , поддается лечению омепразолом и амоксициллином , что свидетельствует о роли инфекции в развитии этой опухоли. К сожалению, большинство MALT-лимфом других органов с инфекцией либо никак не связаны, либо соответствующие возбудители до сих пор не выявлены.

Лечение грибовидного микоза может быть как местным, так и системным. В случаях, когда поражение ограничено кожей, к излечению может привести облучение всего тела электронным пучком. При распространенном поражении кожи местное лечение хлорметином позволяет достичь ремиссии почти 90% больных. Полихимиотерапия и комбинированное лечение эффективны в 80% случаев, но на поздних стадиях заболевания продолжительные ремиссии бывают редко. Добиться частичной ремиссии часто позволяет PUVA-терапия . С паллиативной целью можно применять интерферон альфа . Ведутся испытания моноклональных антител (неконъюгированных, конъюгированных с токсинами и радиофармацевтическими препаратами), экстракорпоральной фотохимиотерапии и ингибитора аденозиндезаминазы пентостатина . Флударабин и кладрибин тоже могут оказаться эффективными.

На поздних стадиях лимфом из клеток центра фолликула тоже применяют интерферон альфа и аналоги пуринов . В ряде проспективных контролируемых исследований показано, что добавление интерферона альфа к полихимиотерапии удлиняет ремиссию. Однако увеличение выживаемости наблюдалось только в одном из этих исследований. У ранее лечившихся больных кладрибин и флударабин эффективны в 40-50% случаев. Ритуксимаб (гуманизированные моноклональные антитела к CD20), почти не обладая побочными эффектами, у 50% больных дает частичную, у 5-10% - полную ремиссию.

Решить проблему излечения лимфом низкой степени злокачественности пытаются с помощью высокодозной химиотерапии либо с помощью принципиально новых методов лечения.

В двух исследованиях больных с поздними стадиями лимфом из клеток центра фолликула вскоре после постановки диагноза лечили тотальным облучением лимфоузлов с последующей полихимиотерапией либо высокодозной химиотерапией с последующей аутотрансплантацией стволовых клеток крови . Была получена высокая частота полных ремиссий (80% и более), однако малые сроки наблюдения не позволяют судить о выживаемости и длительности безрецидивного периода.

Неходжкинская лимфома

Общая характеристика заболевания

Неходжкинская лимфома – целая группа из более чем 30 родственных заболеваний, не имеющих характеристик ходжкинской болезни. Лимфома – разновидность рака, поражающего лимфатическую систему, состоящую из лимфатических узлов (небольшие закрытые скопления лимфоцитов), объединенных системой мелких сосудов.

Стандартизованные показатели заболеваемости лимфо- и ретикулосаркомами колеблются в пределах 2-6,9 у мужчин, 0,9-5 у женщин. Неходжкинскими лимфомами мужчины заболевают значительно чаще, чем женщины, возраст их к моменту установления диагноза колеблется в больших пределах.

Этиология происхождения неходжкинской лимфомы неизвестна. Считается, что причина заключается в проникновении вирусной инфекции в организм человека или вследствие подавления иммунной системы, особенно после пересадки органов. Вирус Эпштейн-Барра вероятно вызывает лимфому Буркетта, одну из разновидностей неходжкинской лимфомы.

Неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности:

лимфоцитарный, диффузный тип
пролимфоцитарный, нодулярный тип
лимфоплазмоцитарный.

Неходжкинские лимфомы промежуточной степени злокачественности:

пролимфоцитарно-лимфобластный, нодулярный тип
пролимфоцитарный, диффузный тип
пролимфоцитарно-лимфобластный, диффузный тип.

Неходжкинские лимфомы высокой степени злокачественности:

иммунобластный, диффузный тип
лимфобластный (макро-, микро-, со скрученным и нескрученным ядром), диффузный тип
опухоль Беркитта.

В отдельные разделы классификации ВОЗ выделены грибовидный микоз, ретикулосаркомы (по современным понятиям большая часть последних представлена лимфоидными опухолями и незначительная - гистиоцитарным вариантом), плазмоцитома, неклассифицируемые лимфомы.

Диффузный тип роста свойствен всем вариантам неходжкинских лимфом.Диффузная лимфоцитарная лимфосаркома характеризуется тотальным разрастанием клеток типа малых лимфоцитов, инфильтрирующих стенки кровеносных сосудов, что приводит к полному стиранию нормального рисунка лимфатического узла. Подобные изменения аналогичны выявляемым при ХЛЛ, в связи с чем решающее значение в дифференциальной диагностике имеет комплекс клинико-гематологических признаков (временные параметры, локализация опухолевого процесса, картина периферической крови, костного мозга и др.).

Диффузной лимфоплазмоцитарной лимфосаркоме свойственна сочетанная пролиферация лимфоидных и плазматических клеток, встречаются также плазматизированные лимфоциты. Изменения при этом варианте лимфосаркомы аналогичны картине, встречающейся при макроглобулинемии Вальденстрема; заболевание часто сочетается с различного типа моноклональными гаммапатиями.

Диффузная иммунобластная лимфосаркома отличается массивным разрастанием крупных одно- или многоядерных клеток с большой центрально располагающейся нуклеолой и обильной зоной базофильной цитоплазмы. Выявляется большое число митозов, гибнущих клеток. Наряду с иммунобластами обнаруживается значительное число плазматических клеток. Прогноз неблагоприятный, пятилетняя выживаемость больных колеблется от 21 до 32%.

При ретикулосаркоме (гистиоцитарной лимфоме), сравнительно редко встречающейся опухоли, обнаруживаются разрастания клеток с морфологическими и функциональными признаками макрофагов, крупные клетки округлой или вытянутой формы, содержащие светлое ядро средних размеров бобовидной формы с 1-2 нуклеолами, окруженное довольно широким ободком слабо базофильной цитоплазмы. Часть клеток обнаруживает способность к фагоцитозу. Клетки характеризуются высокой активностью неспецифической эстеразы, способностью выделять лизоцим, отсутствием специфических маркеров.

Недифференцируемый тип характеризуется пролиферацией резко анаплазированных клеток, имеющих крупное неправильной формы ядро, окруженное неширокой зоной слабобазофильной цитоплазмы. Полагают, что часть этих опухолей имеет лимфоидное происхождение.

Прогрессирование неходжкинских лимфом может сопровождаться сменой морфологического варианта заболевания, трансформацией нодулярной лимфосаркомы в диффузную.

Симптомы

Для всех морфологических вариантов неходжкинских лимфом является одинаково частое поражение как лимфатических узлов в целом, так и отдельных их групп, лимфоидного кольца Вальдейера и желудочно-кишечного тракта. Более частое первичное поражение забрюшинных лимфатических узлов и брюшной полости, костей и мягких тканей наблюдается при лимфобластном, селезенки - при пролимфоцитарном вариантах. Патологический процесс, независимо от морфологического варианта заболевания, в большей чести случаев распространяется сначала не зоны, прилегающие к лимфатическим узлам. Поражение смежных групп лимфатических узлов чаще имеет место при лимфобластном варианте.

Раннее экстранодальное метастазирование, метастазирование в костный мозг, вовлечение в патологический процесс печени и селезенки несколько чаше отмечаются при пролимфоцитарном варианте, причем поражение костного мозга и лейкемизация чаще встречаются при наличии клеток с округлым и расщепленным ядром. Вместе с тем при бластных вариантах вовлечение костного мозга и нарастание размеров лимфатических узлов наступают более рано.

Наибольшие различия между морфологическими вариантами отмечаются при оценке выживаемости. Пятилетняя выживаемость при пролимфоцитарном варианте из малых клеток с расщепленным и округлым ядром составляет 70 и 53% соответственно. При пролимфоцитарно-лимфобластном варианте из крупных клеток с расщепленным ядром показатели выживаемости приближаются к таковой при бластных вариантах и составляют 14-21 мес.

Показатели выживаемости в I-II стадиях неходжкинских лимфом с высокой степенью злокачественности при первичном поражении желудочно-кишечного тракта значительно превосходят наблюдающиеся в общей группе больных с этими вариантами.

Первичная неходжкинская лимфома селезенки - редкая локализация (менее 1 %), тогда как вовлечение ее в патологический процесс часто (40-50%) встречается при лимфосаркомах. Несколько чаще первичное поражение селезенки обнаруживается при пролимфоцитарном варианте. Более часто при лимфоме селезенки констатируется вовлечение в патологический процесс костного мозга. Вместе с тем при лимфобластном варианте метастазы из селезенки чаще локализуются в абдоминальных лимфатических узлах.

Наиболее частое поражение легких обнаруживается при неходжкинских лимфомах низкой степени злокачественности. Прогноз и при этой первичной локализации определяется морфологическим вариантом. Поражение нервной системы констатируют, как правило, при бластных вариантах неходжкинских лимфом.

Нодулярный тип неходжкинских лимфом а пределах любого гистологического типа характеризуется более благоприятным течением болезни. При лимфоцитарном варианте, несмотря на быструю генерализацию процесса, также отмечается относительно доброкачественное течение.

Клинико-гематологическая картина при отдельных морфологических вариантах диффузных лимфосарком имеет свои особенности. Так, для лимфоцитарного варианта характерна довольно ранняя генерализация процесса. В отличие от хронического лимфолейкоза удается нередко проследить последовательность вовлечения а патологический процесс различных групп лимфоузлов, при гистологическом исследовании костного мозга выявляется узловатый или узловато-диффузный тип поражения (а отличие от диффузного характера инфильтрации при хроническом лимфолейкозе).

Генерализация процесса а среднем наступает через 3-24 мес. Поражение костного мозга может быть обнаружено и при нормальной гемограмме (у 47% больных она а момент установления диагноза не изменена), у части больных выявляется лимфоцитопения. Несмотря на раннюю генерализацию и вовлечение в процесс костного мозга, прогноз заболевания при этом варианте относительно благоприятный (до 75% больных живут более 5 лет).

Клиническим и гематологическим своеобразием отличается Т-клеточный вариант лимфосаркомы: спленомегалия, генерализованное увеличение лимфоузлов, инфильтраты в легких, поражение кожи. Первичным очагом является Т-зависимая паракортикальная облвсть лимфоузлов. Отмечается высокий лимфоцитоз в крови, ядра большей чести лимфоцитов перекручены. Средняя продолжительность жизни при этом редком варианте короткая - 10 мес.

При редком лимфоплазмоцитарном цитологическом варианте клинические синдромы течения заболевания определяются локализацией опухоли, степенью распространенности процессе, нередко - количеством IgM в сыворотке крови.

Пролимфоцитарный вариант обнаруживается в 45-51% всех случаев лимфосарком. При нем часто выявляется увеличение затылочных, околоушных, подколенных, лимфатических узлов. Несмотря не рвннюю генерализацию и нередкую лейкемизацию (в 25-45%) процессе, при этом варианте пятилетняя выживаемость больных составляет 63-70%. При пролимфоциторно-лимфобластном подварианте прогноз менее благоприятный.

Лимфобластный вариант, довольно неоднородный по своим морфологическим (со скрученным, нескрученным ядром, макро-, микроформы) и иммунологическим (Т- и В-фенотип) характеристикам, наиболее часто встречается у детей. Поражаются лимфатические узлы различной локализации. Заболевание отличается стремительными темпами росте опухолей и вовлечением е процесс новых анатомических зон. Чаще, чем при других лимфосаркомах, в гемограмме обнвруживвется изначальная цитопения, Т-клеточный фенотип лимфоцитов.

Иммунобластная лимфосаркома(преобладает В-клеточный фенотип) может развиваться как первичная опухоль желудочно-кишечного тракта, лимфатических узлов, кольца Вальдейера и др. Часто выявляется цитопения, лейкемизация - в редких случаях. Заболевание прогрессирует быстро, пятилетняя выживаемость больных составляет 21-32%, однако удаление солитарной опухоли может способствовать многолетней ремиссии и даже излечению. Иммунобластную лимфосаркому как вторичный процесс описывают при множественной миеломе, макроглобулинемии Вальденстрема, других лимфопролиферативных заболеваниях.

Гистиоцитарный вариант злокачественных неходжкинских лимфом является большой редкостью. Клиническая картина его разнообразна. Метастазы могут обнаруживаться во многих органах. Лейкемизация и поражение костного мозга возникают редко, часто выявляется цитопения.

К неходжкинским лимфомам предлагают относить также описанную в последние годы ангиоиммунобластную лимфоаденопатию с диспротеинемией (лимфогранулематоз X). Клинически заболевание проявляется лихорадкой, потерей массы тела, кожными высыпаниями, генерализованной лимфоаденопатией, часто в сочетании с гепато- и спленомегалией, стойкой гиперглобулинемией, иногда признаками гемолиза. Гистологически характерна триада: разрастание мелких сосудов, пролиферация иммунобластов, отложения PAS-положительных аморфных масс в стенки сосудов. Количество эозинофилов и гистиоцитов колеблется, однако иногда число последних бывает заметно увеличено. Возможно наличие гигантских клеток, мелких очагов некроза. Ряд исследователей расценивают вышеописанные изменения не как злокачественную лимфому, а как реактивные, связанные с нарушениями в системе В-лимфоцитов.

Диагностика

Первыми симптомами лимфосарком являются увеличение одной (49,5%) или двух (15%) групп лимфатических узлов, генерализованная аденопатия (12%), признаки интоксикации, в гемограмме лейкоцитоз (7,5%) или лейкоцитопения (12%), лимфоцитоз (18%), повышение СОЭ (13,5%). Дифференциальную диагностику следует проводить с хроническим лимфолейкозом, инфекционным мононуклеозом, неспецифической лимфоаденопатией. От периода появления первых признаков заболевания до установления истинного диагноза нередко проходят месяцы.

Первичные экстранодальные поражения могут возникать в любом органе, где есть лимфоидная ткань. Описано всего 15 случаев изолированного поражения печени, но метастатическое поражение ее обнаруживается более чем у 50% больных. Редко встречается первичная локализация процесса в селезенке (менее 1%), молочной железе, легких и плевре.

Диагноз лимфосаркомы устанавливается на основании данных гистологического исследования лимфатических узлов или других опухолевых образований, обязательными являются их цитологическое (отпечаток, пунктат), цитохимическое и иммунологическое исследования. С диагностической целью и для оценки распространенности патологического процесса исследуют пунктат и биоптат костного мозга.

Лечение

Терапия лимфосарком определяется в первую очередь морфологическим вариантом (степень злокачественности), характером распространенности патологического процесса (стадия), размерами и локализацией опухоли, возрастом больного, наличием других заболеваний.

Основополагающим методом лечения неходжкинских лимфом является полихимиотерапия, способная обеспечить развитие клинико-гематологической ремиссии, консолидацию ее и противорецидивное лечение. Локальная лучевая терапия в большинстве случаев оправдана в комбинации с химиотерапией или в качестве паллиативного облучения опухолевых образований. Как самостоятельный метод лучевая терапия при неходжкинских лимфомах может быть использована лишь в четко доказанной I стадии заболевания при неходжкинских лимфомах низкой степени злокачественности, при вовлечении в процесс костей.

После локальной лучевой терапии или оперативного удаления опухоли полная ремиссия сохраняется у многих больных более 5-10 лет. Заболевание прогрессирует медленно при генерализации процесса.

Пожилым больным с неходжкинскими лимфомами низкой степени злокачественности, а также при наличии тяжелых сопутствующих заболеваний может быть применена монохимиотерапия (хлорбутин, пафенцил, циклофосфан и др.). При первичном поражении селезенки независимо от морфологического варианта заболевания проводят спленэктомию с последующим курсом химиотерапии. При изолированном поражении желудка в программу комбинированного лечения включают его резекцию. При поражении кожи используют химиотерапию, включающую проспидин и спиробромин.

В III-IV стадиях заболевания при агрессивных неходжкинских лимфом индукция ремиссии проводится курсами полихимиотерапии с последующим консолидирующим лечением. На области наиболее агрессивного опухолевого роста может применяться локальная лучевая терапия, она эффективна также при первичных лимфосаркомах глоточного кольца. Однако, поскольку нельзя исключить возможность генерализации процесса, целесообразно сочетать лучевое лечение с химиотерапией.

При генерализованных стадиях неходжкинских лимфом низкой степени злокачественности применяют программы ЦОП, ЦОПП, БАЦОП и др.

При бластных вариантах лицам молодого возраста целесообразно назначать программы лечения острых лимфобластных лейкозов и профилактику нейролейкоза.

Поскольку кроветворение у части пациентов некоторое время остается сохранным, существует возможность проведения полихимиотерапии в амбулаторных условиях, что при четкой организации диспансерного наблюдения облегчает лечебный процесс, позволяет больным избежать тяжелых психологических воздействий онкологических и гематологических стационаров.

После достижения клинико-гематологической ремиссии в течение 2 лет с промежутками в 3 мес. осуществляется противорецидивная терапия. При достижении стойкой ремиссии лечение прекращается.

В последние 10 лет выживаемость при агрессивных неходжкинских лимфом заметно увеличилась благодаря использованию программ, включающих 5-6 цитостатических препаратов. Современная терапия способствует достижению полных ремиссий у 70-80% и 5-летней безрецидивной выживаемости у 65-70% больных.

В последние годы накапливается клинический опыт по применению при неходжкинских лимфомах трансплантаций аллогенного и аутологичного костного мозга.

Течение болезни

Прогноз заболевания зависит от вида лимфомы, стадии заболевания, распространения его, реакции на лечение и др. Правильно подобранное лечение увеличивает прогнозы на выздоровление.

Лимфома неХоджкина – одна из двух главных групп лимфом (вторая – это лимфома Ходжкина). Клетки в случае лимфомы неХоджкина выглядят и функционируют иначе, чем в случае лимфомы Ходжкина.

Лимфому неХоджкина подразделяют по степени злокачественности, типу и стадии.

Степень злокачественности – указывает, является ли лимфома неХоджкина медленно прогрессирующей (низкой степени злокачественности, медленно растущая) или агрессивной (высокой степени злокачественности, быстро растущая)

Тип: Медленно прогрессирующие и агрессивные лимфомы подразделяются более, чем на 30 типов, в зависимости от того, как клетки лимфомы выглядят под микроскопом.

Стадия: чтобы указать, насколько лимфома распространилась или не распространилась ли в организме, болезнь делят на I, II, III и IV стадии.

Чтобы определить стадию, необходимо знать историю болезни пациента и провести всестороннее обследование, включая рентгенологическое обследование, компьютерную томографию, биопсию костного мозга и анализы крови.

Лимфому неХоджкина подразделяют по степени злокачественности, типу и стадии.

Степень злокачественности

Медленно прогрессирующие лимфомы неХоджкина растут медленно. Часто в начале заболевания они не вызывают никаких симптомов, и поэтому какое-то время их нельзя обнаружить. Надо отметить, что после постановки диагноза многим пациентам не требуется немедленное лечение – иногда даже несколько месяцев или лет. В случае необходимости применяемое лечение обычно является эффективным и опухоль уменьшается или исчезает совсем, что называется частичной или полной ремиссией. Однако, на более поздних, распространившихся стадиях лимфомы низкой злокачественности неизлечимы. У болезни наблюдается рецидив или повторение, который требует лечение.

Агрессивные лимфомы неХоджкина растут сравнительно быстро. Они, в сравнении с медленно прогрессирующими лимфомами неХоджкина, с большей вероятностью будут вызывать симптомы и им обычно требуется немедленное лечение. Хотя название ‘агрессивная лимфома’ звучит пугающе, эти лимфомы обычно очень хорошо поддаются лечению, и существует намного больше возможностей вылечить её полностью, по сравнению с медленно прогрессирующими лимфомами неХоджкина.

Медленно прогрессирующие и агрессивные лимфомы неХоджкина делятся на различные типы. Существуют несколько тестов для определения типа лимфомы неХоджкина. Тип лимфомы неХоджкина определяют, принимая во внимание:

Вид злокачественных лимфоцитов (B клетки или T клетки) и вид под микроскопом
Изменение структуры затронутых лимфомой лимфатических узлов
Вид белков или маркеров на поверхности злокачественных лимфоцитов

У большинства людей страдающих лимфомой неХоджкина патологическими являются B клетки поэтому её называют B клеточной лимфомой. T клеточные лимфомы неХоджкина встречаются намного реже и чаще наблюдаются у детей или молодых людей.

Если при осмотре затронутого лимфоузла в микроскопе у него сохранёно характерное для нормального лимфоузла расположение клеток, тогда лимфому называют фолликулярной. Если расположение клеток другое, тогда её называют диффузной. В общем, фолликулярные лимфомы чаще принадлежат к группе медленно прогрессирующих лимфом, а диффузные лимфомы – к группе агрессивных лимфом.

Маркеры на поверхности патологических клеток помогают точнее определить тип лимфомы и могут повлиять на выбор лечения. Так как существует более 30 типов лимфом, выбор правильного лечения является сложной задачей, так как невозможно применить какой-то один принцип для всех.

Стадия

Определяя стадию лимфомы неХоджкина, нужно знать, в какой части организма она находится, сколько групп лимфатических узлов затронуто, и распространилась ли лимфома в другие части организма. Чтобы определить распространённость болезни, проводят несколько тестов для определения стадии.

Чаще всего стадию лимфомы неХоджкина обозначают римскими цифрами: I-IV. В упрощённом варианте I и II стадии объединяются и называются ранней стадией заболевания, а III и IV- поздней стадией заболевания.

I стадия – лимфома затрагивает только одну группу лимфоузлов
II стадия – затронуты лимфоузлы двух или более групп, но они находятся с одной стороны диафрагмы – все либо со стороны грудной клетки, либо брюшной полости
III стадия – затронуты лимфоузлы двух или более групп как со стороны грудной клетки, так и со стороны брюшной полости
IV стадия – лимфома кроме лимфоузлов затронула по крайней мере один орган (например, костный мозг, печень или лёгкие)

Иногда к номеру стадии добавляют латинские буквы ‘A’ или ‘B’, в зависимости от того, присутствует ли какой–либо из трёх упомянутых далее специфических симптомов:

Периодическая лихорадка неясного происхождения (температура тела выше 38oC)
Потливость ночью
Непланируемая потеря массы тела более чем 10% от массы тела за последние 6 месяцев

‘A’ обозначает, что нет ни одного из этих симптомов, а ‘B’ - что наблюдается хотя бы один из этих симптомов. Например, у человека со стадией IIB лимфомы неХоджкина лимфома находится в двух или более группах лимфоузлов и все группы находятся либо со стороны грудной клетки, либо со стороны брюшной полости, и присутствует один или больше из трёх вышеупомянутых симптомов. У человека со стадией IVA лимфомы неХоджкина, лимфома распространилась за пределы лимфоузлов, и у него не наблюдается ни один из вышеупомянутых трёх симптомов.

Фолликулярная лимфома

Фолликулярная лимфома (ФЛ) или лимфома фолликулярных центров является второй по частоте подгруппой В-клеточных неходжинских лимфом (НХЛ) (15-30% от всех НХЛ).

В настоящее время наблюдается повышение заболеваемости ФЛ во многих странах.

Течение заболевания характеризуется длительной общей выживаемостью при одновременном наличии системных рецидивов.

Мужчины и женщины заболевают с одинаковой частотой при среднем возрасте больных в момент установления диагноза 50-60 лет. Клинически фолликулярная лимфома имеет вялотекущий характер в большинстве случаев; симптоматика в целом скудная и зависит от топики лимфоаденопатии.

Заболевание наиболее часто начинается с увеличения периферических лимфоузлов или селезенки, лимфоузлы средостения увеличиваются редко. Увеличение парааортальных лимфоузлов вызывает ощущение дискомфорта в брюшной полости или появление других локальных симптомов. Экстранодальная локализация наблюдается у 10% пациентов, в основном в желудочно-кишечном тракте; редко поражается кожа. Менее чем у 20% больных выявляется интоксикационный синдром.

Костный мозг вовлекается в процесс примерно в 50% случаев с картиной типичной нодулярной инфильтрации. У 10% больных отмечается лимфоцитоз и циркуляция опухолевых клеток в периферической крови.

Гистологически при ФЛ структура лимфоузла напоминает нормальные зародышевые центры. Центроциты и центробласты формируют неопластические терминальные центры. Характер роста обычно фолликулярный, но в редких случаях носит диффузный характер. Цитогенетически у 90% пациентов с фолликулярной лимфомой определяется t (14; 18) (q32; q21).

Эта транслокация ведет к гиперэкспрессии протеина BCL-2. Однако общая выживаемость больных коррелирует не с гиперэкспрессией генов в клетках опухоли, а с гиперэкспрессией генов в инфильтрирующих опухоль иммунных лимфоцитах. В 85% случаев при ФЛ встречается t (16; 20) (q32; q21). Клетки ФЛ (суспензия клеток опухоли или гистологические препараты) имеют фенотип CD19+, CD20+, CD10+, CD3-, CD5-.

Стадия фолликулярной лимфомы устанавливается с учетом количества пораженных лимфатических зон и с учетом количества бластов:

стадия I - количество бластов менее 5%,
стадия II - количество бластов 5-15%,
стадия III - количество бластов более 15%.

Более поздние стадии расцениваются как IIIа стадия (сочетание центроцитов и бластов) или IIIб (диффузное преобладание бластов). Клинически стадии протекают более медленно с рецидивами, в то время как стадии III и IIIа имеют более агрессивное течение и поэтому при них терапия должна проводиться по протоколам лечения диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДВККЛ).

Факторами риска (ФНП) при ФЛ являются: мужской пол, пожилой возраст, большая масса опухоли, интоксикационный синдром, инфильтрация костного мозга, повышение лактатдегидрогеназы (ЛДГ) выше 700 Ед/л или повышение уровня р2-микроглобулина.

Согласно рекомендациям FLIPI (Follicular lymphoma international prognostic index) выделяют три прогностические группы в соответствии с наличием ФНП: группа благоприятного прогноза (0-1 ФНП), промежуточная (2 ФНП), неблагоприятного прогноза (более 3 ФНП).

Несмотря на отнесение больных к группе благоприятного прогноза в момент установления диагноза, в 40% случаев ФЛ в финале трансформируется в диффузную крупноклеточную иммунобластную лимфому, требующую проведения терапии по соответствующим протоколам. При этом часто выявляется del (6); возникновение мелкоклеточной лимфомы ассоциируется с t (8; 14)(q24; q23)

Наблюдение показано у пациентов с отсутствием симптоматики в III-IV стадиях, которые не имеют интоксикационного синдрома или других осложнений, обусловленных лимфомой. Пациенты должны регулярно проходить обследование для уточнения активности процесса. Полихимиотерапия (ПХТ) начинается при признаках прогрессирования заболевания: нарастание интоксикации, увеличение лимфоузлов, поражение костного мозга.

Лучевая терапия показана в стадиях при отсутствии bulk disease: облучение вовлеченных в процесс зон в суммарной очаговой дозе (СОД) 40 Гр. Хотя такая терапия вызывает длительные ремиссии, рецидив неизбежен. Комбинированная терапия в начальных стадиях (ПХТ+лучевая терапия) вызывает более длительные ремиссии у пациентов с ФЛ, но общая выживаемость сравнима с таковой при проведении только лучевой терапии. Поэтому проведение комбинированной терапии не рекомендуется в ранних стадиях ФЛ.

ПХТ показана при появлении симптомов прогрессирования после периода наблюдения. Монохимиотерапия алкилирующими препаратами приемлема для пациентов с наличием противопоказаний для более агрессивной полихимиотерапии.

Применяются различные протоколы ПХТ: CHOP, R-CHOP, FCM, R-FCM или более интенсивные схемы ПХТ при наличии ранних рецидивов. Включение в схемы полихимиотерапии ритуксимаба (aнти-CD20-антител) приводит к уничтожению клеток лимфомы вследствие комплемент- и антитело-обусловленной клеточной цитотоксичности.

В комбинации ритуксимаба и ПХТ результаты сравнимы с эффектом от проведения миелоаблативной консолидации. Поддерживающая терапия rINF удлиняет безрецидивную выживаемость, но вызывает побочные эффекты. Новым направлением терапии является применение ингибиторов протеосом, блокаторов BCL-2 и адоптивной иммунотерапии.

Пациенты молодого возраста с наличием ФНП при наличии синдрома интоксикации или больших опухолевых масс являются кандидатами на проведение миелоаблативной химиоконсолидации с последующей ауто- трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Алло-ТГСК с проведением миелоаблации или редуцированного кондиционирования является единственным методом излечения при генерализованных стадиях фолликулярной лимфомы и рекомендуется при рецидивах заболевания.

Лимфомы маргинальной зоны

Лимфомы маргинальной зоны представлены:

Моноцитоидный тип лимфомы маргинальной зоны встречается преимущественно у лиц пожилого и старческого возраста, часто выявляется в I-II стадиях и не имеет тенденции к ранней диссеминации. Первыми проявлениями болезни могут быть поражение лимфоузлов или наличие локальных экстранодальных очагов опухоли.

Часто поражаются селезенка, печень, молочная железа, слюнные железы. Риск развития моноцитоидной НХЛ повышается у пациентов с аутоиммунными заболеваниями типа синдрома Сьегрена и тиреоидита Хашимото (не исключается, что данные заболевания могут быть ранними проявлениями моноцитоидной неходжинской лимфомы).

Иммунофенотип, формирование опухолевой ткани в лимфоидном органе и ее морфологические особенности позволяют считать, что эта опухоль формируется из В-клеток маргинальной зоны фолликула. Опухолевые клетки экспрессируют антигены CD5, CD10, CD11c, PCA-1. В лечении применяется спленэктомия; ПХТ по протоколам FC или FCR вызывает длительные ремиссии.

MALT-лимфомы

Согласно классификации ВОЗ, лимфомы, происходящие из мукозоассоциированной лимфоидной ткани, относятся к экстранодальным лимфомам маргинальной зоны MALT-типа и составляют 8% от всех НХЛ. Для них характерно развитие первичного очага в эпителиальной ткани (желудок, легкие, слюнные, щитовидная и паращитовидные железы, реже - тонкий кишечник), лимфоэпителиальная деструкция и вялое клиническое течение.

В эпителиоидных тканях в норме лимфоидные клетки отсутствуют и появляются там обычно при хронической инфекции. Установлена причинная связь (90%) MALT-лимфомы желудка с инфицированием Helicobacter pylori (HP). Эрадикация HP может привести к ремиссии MALT-лимфомы.

Средний возраст пациентов с MALT-лимфомой желудка около 60 лет с одинаковой частотой заболеваемости у мужчин и женщин. Наиболее частыми симптомами являются диспепсии и эпигастральный дискомфорт, очень редко - классический интоксикационный синдром. При ФГДС на слизистой желудка находят реактивные В-клеточные фолликулы с центроцитоидоподобными лимфоидными клетками мелких и средних размеров.

Наиболее часто опухоль локализуется в антральном отделе, мультифокальное поражение определяется в 35% случаев. В момент установления диагноза MALT-лимфома диссеминирована у 30% больных: выявляется поражение костного мозга, множественное поражение лимфоузлов, экстранодальные очаги; повышен уровень в2-микроглобулина. Типичные клетки лимфомы имеют фенотип CD20+, CD21+, IgM+, CD5-, CD10-, IgD-, циклин D-.

С MALT-лимфомой специфически ассоциированы транслокации: t (11; 18) (q21; q21), t (1; 14) (p22; q32) и t (14; 18) (q32; q21). В результате t (11; 18) образуется химерный сливной ген, который специфически связан с MALT-лимфомами, не отвечающими на эрадикацию HP; при этой транслокации значительно реже бывает трансформация в ДВККЛ. t (1; 14) и t (14; 18) соответственно, дерегулируют экспрессию BCL10 и MALT1.

Стадия I: опухоль локализована в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ)
Стадия II: опухоль в ЖКТ выходит за пределы первичной локализации: вовлечение перигастральных или перимезентериальных лимфоузлов:
- II2: вовлечение парааортальных или паракавальных лимфоузлов
- II3: пенетрация серозных оболочек с вовлечением прилегающих органов или тканей
Стадия III при MALT-лимфомах не выделяется
Стадия IV: диссеминация процесса или вовлечение супрадиафрагмальных лимфоузлов

Вариант терапии MALT-лимфомы зависит от наличия HP, стадии заболевания, наличия t (11; 18) и признаков трансформации в ДВККЛ.

Эрадикация HP проводится во всех случаях комбинацией трех препаратов в течение 10-14 дней:

- омепразол 20 мг 2 раза в день,
- кларитромицин 500 мг 2 раза в день,
- амоксициллин 1,0 гр. 2 раза в день; при непереносимости препарата назначают метронидазол 500 мг 2 раза в день.

Пациентам в стадии генерализации проводит терапию как и при других вариантах вялотекущих лимфом: полихимиотерапия с включением ритуксимаба (протоколы R-CHOP, R-FCM). С учетом активации NF-kB протеина можно проводить таргентную терапию с применением ингибиторов протеосом.

Лимфомы зоны мантии

Клиническими проявлениями являются: генерализованная лимфоаденопатия, гепатоспленомегалия; у 60% больных имеет место поражение костного мозга, около 30% пациентов имеют интоксикационный синдром. У некоторых пациентов лейкемическая диссеминация может быть найдена в момент установления диагноза.

В 10% случаев поражается желудочно-кишечный тракт по типу множественного полипоза. В начальной стадии опухоль имеет нодулярный характер роста, который при прогрессировании процесса сменяется диффузным. При гистологическом исследовании выявляется мономорфная пролиферация лимфоидных клеток малой и средней величины в сочетании с фолликулярными дендритическими клетками.

Опухолевые клетки имеют фенотип CD19+, CD20+, CD5+, CD22+, CD24+, CD10-HLA-DR, циклин D1+ в сочетании с экспрессией IgM. Лимфомы зоны мантии имеют специфический маркер t (11; 14) (q13; q32); при этой транслокации происходит реаранжировка гена BCL-1 c последующей экспрессией циклина D1.

ЛЗМ имеют неблагоприятный прогноз в связи с относительной резистентностью клеток опухоли к химиопрепаратам. Терапия по протоколам R-CHOP и Hyper-CVAD в 90% случаев позволяет достичь ремиссии, но ее длительность невелика. Применение меченых антител (миелоаблативная радиохимиотерапия) повышает общую выживаемость у пациентов моложе 65 лет.

В редких случаях при локализованных стадиях с малой величиной лимфоузлов лучевая терапия может вызывать длительные ремиссии. Алло-ТГСК может быть рекомендована при рецидиве заболевания.

В последнее время большое внимание уделяется применению ингибиторов протеосом в терапии НХЛ при резистентности к проводимой ПХТ. Протеосомы являются ферментным комплексом, необходимым для деградации протеинов, вовлеченных в процесс роста и выживания клеток, в частности, вовлеченных в процесс контроля клеточного цикла.

Они модулируют уровень циклина, циклинзависимых киназ и их ингибиторов р21, р23, р53; играют центральную роль в транскрипции, контролируя уровень NF-kB. Аномальная активация NF-kB при гиперэкспрессии обратных киназ может привести к прогрессированию лимфом, а также к резистентности опухолевых клеток к ПХТ и радиационному воздействию.

В частности, подтип В-активированной ДВККЛ характеризуются накоплением NF-kB белка в ядрах клеток. Обычно регулируемые NF-kB протеины блокируют апоптоз, воздействуя на гены семейства BCL-2 и на гены семейства ингибиторов апоптоза. NF-kB влияет на процесс пролиферации, вовлекая такие таргентные гены, как циклин-D2 и c-myc, а также индуцирует продукцию IL-6 и IL-10 при неходжинских лимфомах.

Ингибирование протеосом вызывает антинеопластический эффект, воздействуя на различные регуляторные механизмы, включая апоптоз, подавляет клеточный рост и снижает экспрессию генов, участвующих в процессе клеточной адгезии, миграции и ангиогенеза.

Высокоактивным ингибитором протеосом, связывающим активные центры фермента, является бортезамид (велкейд). Его антилимфомный эффект при ЛЗМ обусловлен различными механизмами, включая подавление прогрессии клеточного цикла, индукцию апоптоза и подавление ангиогенеза. Он ингибирует экспрессию NF-kB и циклина-DL.

При применении бортезамида получены хорошие результаты в терапии лимфом зоны мантии и ДВККЛ (подтип из активированных В-лимфоцитов). Возможна комбинация бортезамида в комбинации с полихимиотерапией ингибиторами гистондеацетилазы (HDAC) и активаторами апоптоза. Изучается эффект применения в терапии ЛЗМ более мощного ингибитора протеосом - карфилзомида.

Новое направление в терапии лимфом зоны мантии - применение ингибиторов HDAC, которые восстанавливают экспрессию генов тумор-супрессоров и/или генов-регуляторов клеточного цикла в клетках НХЛ и блокируют пролиферацию этих клеток. Терапия ЛЗМ препаратом этой группы - субероиланилидингидроксаликовой кислотой - SAHA (вориностат) вызывает остановку митоза в G1 или G2 фазе, а также дерегулирует циклин-D1 hD2, активируя р53, р21, р27.

Дериваты рапамицина - темзиралим и эверолим - вызывают остановку клеточного цикла путем снижения уровня циклина D1. Возможно их применение в виде монохимиотерапии или в сочетании с ритуксимабом и другими препаратами при прогрессировании или рецидиве лимфом зоны мантии.

Еще одним направлением в терапии ЛЗМ является применение иммуномодуляторов - талидамида и леналидамида. Они оказывают прямое цитотоксическое действие на некоторые типы клеток, модулируют иммунитет посредством изменения продукции цитокинов и клеточных изменений опухолевых клеток, реактивных Т- и NK-клеток, вызывая индукцию апоптоза путем обратной регуляции сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF).

Леналидамид как иммуномодулятор и ингибитор протеосом, является высокоэффективным препаратом в лечении лимфомы из малых лимфоцитов, ЛЗМ, ФЛ, множественной миеломы, периферической Т-клеточной лимфомы и ДВККЛ.

В качестве терапии второй линии или при рефрактерности к проводимой ПХТ при НХЛ высокой степени злокачественности рекомендуются следующие протоколы:

винкристин 1,4 мг/м2 в/венно в 1-й день,
преднизолон 60 мг/м2 внутрь 1-5 дни,
этопозид 100 мг/м2 в/венно 1-3 дни,
новантрон 10 мг/м2 в/венно в 1-й день.

Протокол применяется при НХЛ низкой степени злокачественности с интервалом в 28 дней.

блеомицин 10 мг/м2 в/венно 1,5 дни,
адрибластин 50 мг/м2 в/венно в 1-й день,
циклофосфан 750 мг/м2 в/венно в 1-й день,
винкристин 1,4 мг/м2 в/венно в 1-й день,
преднизолон 60 мг/м2 внутрь 1-5 дни.

Протокол применяется при неходжинских лимфомах высокой степени злокачественности с интервалом 21 день.

Pro-MACE-Cyta-BOM:

циклофосфан 650 мг/м2 в/венно в 1-й день,
адрибластин 25 мг/м2 в/венно в 1-й день,
этопозид 120 мг/м2 в/венно в 1-й день,
преднизолон 60 мг/м2 внутрь 1-15 дни,
цитарабин 300 мг/м2 в/венно в 8-й день,
блеомицин 5 мг/м2 в/венно в 8-й день,
винкристин 1,4 мг/м2 в/венно в 8-й день,
метотрексат 120 мг/м2 в/венно в 8-й день,
лейковорин 100 мг внутрь 9-10 дни.

Протокол применяется при НХЛ высокой степени злокачественности с интервалом 21 день.
MIME:

метилгаг 500 мг/м2 в/венно 1,14 дни,
ифосфамид 1000 мг/м2 в/венно 1-5 дни,
метотрексат 30 мг/м2 в/мышечно в 3-й день,
этопозид 100 мг/м2 в/венно 1-3 дни.

Интервал между курсами - 21 день.

цитарабин 300 мг/м2 в/венно 1, 8, 15 дни,
блеомицин 6 мг/м2 в/венно 1, 8, 15 дни,
этопозид 120 мг/м2 в/венно 1-3 дни,
прокарбазин 100 мг/м2 внутрь 10-21 дни.

Интервал между курсами - 35 дней.

пентостатин 2-1 мг/м2 в/венно в 1-й день,
циклофосфан 600 мг/м2 в/венно в 1-й день,
ритуксимаб 375 мг/м2 в/венно в 1-й день.

Интервал между курсами - 21 день.

Применяется для лечения рефрактерных форм хронического лимфолейкоза (ХЛЛ).

Курсы 1, 3, 5, 7:

циклофосфан 300 мг/м2 в/венно 2 раза в сутки - 1-3 дни,
месна 6500 мг в/венно инфузоматом в течение 72 часов,
винкристин 2 мг/м2 в/венно 4, 11 день,
адриамицин 50 мг/м2 в/венно 4-й день,
дексаметазон 40 мг внутрь 1-4, 11-14 дни.

Курсы 2, 4, 6, 8:

метотрексат 1000 мг/м2 в/венно инфузоматом в течение 24 часов - в 1-й день,
цитарабин 3000 мг/м2 в/венно 2 раза в сутки - 2, 3 день,
лейковорин 15 мг/м2 в/венно через 12, 18, 24 часа после завершения инфузии,
метотрексата.

В отсутствие цитопении курсы 2, 4, 6, 8 начинаются сразу после окончания курсов 1, 3, 5, 7; если есть цитопения, то введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) в дозе 10 мкг/кг подкожно начинают с первого дня перерыва после 1, 3, 5, 7 курсов; Г-КСФ вводится до выхода из агранулоцитоза.

Введение месны начинают одновременно с инфузией циклофосфана и завершают через 72 часа. Одним из осложнений лечения неходжинских лимфом является развитие вторых злокачественных новообразований - примерно в 12% случаев.

Риск развития острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) наиболее высок при ПХТ с включением алкилирующих агентов, препаратов нитрозомочевины и высокодозной ПХТ. Заболеваемость ОМЛ достигает максимума через 5-7 лет, чаще как исход миелодиспластического синдрома (МДС) и не поддается лечению. Частота солидных опухолей - рак молочной железы, легких - начинает нарастать через 5-7 лет наблюдения и достигает максимума через 20 лет после проведения лучевой терапии.

Контрольные осмотры при НХЛ проводятся каждые три месяца на протяжении первых 2-х лет, каждые 6 месяцев в течение последующих трех лет, затем - один раз в год. Развернутый анализ периферической крови и определение уровня ЛДГ проводятся на 3, 6, 12, 24 месяцах наблюдения, а затем при появлении подозрительных симптомов.

Оценку функции щитовидной железы проводят больным, получавшим лучевую терапию на область шеи на 1, 2, 5 годах наблюдения. Компьютерную томографию исходных очагов поражения проводят на 6, 12, 24 месяцах после окончания лечения.

После проведения лучевой терапии на область грудной клетки в пременопаузальном возрасте, а также в возрасте до 25 лет женщин следует подвергать скринингу для исключения индуцированного рака молочной железы, сначала по клиническим данным, а после 40-50 лет - с помощью маммографии.

Читайте также: