Что такое местно распространенный рак молочной железы

+7(925)191-50-55

Центр лечения местно-распространенного рака молочных желез создали по нескольким причинам:

• Число больных данной болезнью в России быстро увеличивается;
• Лечение, которое практикуется в России, далеко не всегда эффективное. Частые ошибки связанны с неточным или недостаточным лечением, нередко следуют необоснованные отказы от лучевой терапии или операции, некорректные решения по объему операции;
• Знания клиники основываются на исследовании американских, европейских и российских врачей, что позволяет производить эффективное лечение. Достигается это посредством высокой квалификации врачей различных специальностей, которые сплочены в одну команду: морфологи, хирурги, химиотерапевты, лучевые терапевты, специалисты по лучевой диагностике.

Местно-распространенный рак молочной железы - это рак в третьей степени, согласно международной квалификации злокачественных опухолей. Местно-распространенный рак молочной железы является серьезной болезнью, при которой присутствует либо крупная опухоль, либо множество лимфатических узлов поражаются метастазами, распространение опухолей на кожу, грудную клетку, или же эти признаки сочетаются.

Местно-распространенный рак молочной железы – это систематическое заболевание, при том более системное, чем рак молочной железы на ранних этапах. Рак первой степени считается системной болезнью, однако это относится лишь к 30 процентам, в 70 процентах больных болезнь не дает метастазы после местного лечения.

Увеличение размеров опухоли, признаки распространения ее на кожу, поражение лимфатических узлов – это факторы, которые повышают вероятность системности болезни и распространения метастазов. При отеке кожи и без соответствующей терапии уровень выживших болезней равняется нулю. Это свидетельствует о том, что отек молочной железы является системной болезнью и эффективное его лечение без системной терапии не возможно.

Отдаленные метастазы начинаются развиваться из микрометастазов, которые не были обнаружены при первичном обследовании. При ретроспективном анализе отдаленных метастаз у больных становиться очевидным, что рак третей стадии проходит быстрее, чем рак первой и второй степени.

Согласно данным, метастазы в печени появляются через 21 месяц (при третьей стадии), а при раке второй степени через 3 месяцев. В костях они появляются через 18 месяцев при третьей стадии и через 41 месяц при первой степени. Существует прямая зависимость между исходной стадией и скоростью появления метастаз, что позволяет предполагать, что больные раком третьей степенью изначально имеют большее количество метастаз или они быстрее растут.

Местно-распространенный рак молочной железы является не только системной болезнью, он также характеризуется высокой частотой местно-регионарных рецидивов. Это обусловливает необходимость в проведении лучевой терапии и операции.

Если после проведения системной терапии получается полный клинический эффект, и пациентка не получает местного лечения в полном объеме, то зачастую первый рецидив проявляется в молочной железе и эта вероятность возрастает. При местно-распространенном раке частота опухолей с негативным прогнозом возрастает, а частота успешного лечения снижается.

+7(925)191-50-55

г. Москва, Духовской переулок, 22б

+7(925)191-50-55 - европейские протоколы лечения в Москве

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Портной С. М.

ЛЕЧЕНИЕ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Определение. Под местно-распространенным раком молочной железы (МР РМЖ) понимается РМЖ при наличии, по крайней мере, одного из признаков: распространение опухоли на кожу молочной железы; распространение опухоли на подлежащую грудную стенку; метастазы в ипсилатеральных надключичных лимфатических узлах; метастазы в ипсилатеральных подключичных лимфатических узлах; ипсилатеральные аксиллярные метастазы, спаянные между собой или фиксированные к другим структурам; большая опухоль в маленькой молочной железе (Hortobagyi G.H. е! а1., 2004). Под такое определение попадает рак Ша стадии, ШЬ стадии, Шс стадии и частично 11Ь стадии по классификации ТКМ (6-я редакция). Под ОИФ (отёчно-инфильтративной формой) РМЖ понимают варианты МР РМЖ, сопровождающиеся отёком и/или гиперемией кожи молочной железы. Для истинной или первичной ОИФ РМЖ характерно диффузное распространение опухоли по тканям молочной железы, отсутствие выявляемого первичного опухолевого узла и плохой прогноз. Сходный прогноз наблюдается и при вторичной ОИФ, то есть узловой форме РМЖ, сопровождающейся вторичным отёком кожи. Любой вариант ОИФ РМЖ классифицируется как Т4: истинная или первичная ОИФ - T4d, вторичная ОИФ - Т4Ь или Т4с (при врастании опухоли в грудную стенку).

Статистика. По оценке HortoЬagyi G.N. е! а1. (2004), ежегодно в мире выявляется 300000-350000 новых больных Мр РМЖ. В России в структуре онкологической заболеваемости женщин РМЖ занимает I место. Заболеваемость и смертность от этой болезни за 30 лет выросли в 4 раза: в 1970 г. стандартизованные показатели заболеваемости и смертности на 100000 населения составляли 9,6 и 4,2 (Трапезников Н.Н. и др., 1989); в 2001 г. они составили 38,3 и 16,9 соответственно (Давыдов М.И. и др., 2003). За 15 лет доля РМЖ III стадии среди вновь выявленных заболеваний в относительном выра-

жении сократилась с 30,2 % в 1990 г. до 25,9 % в 2005 г., хотя абсолютное число больных раком III стадии выросло за этот период с 9634 до 12833 (Двойрин В.В., 1994; Аксель Е.М. и др., 2007).

Клинико-морфологические факторы прогноза. Фиксация опухоли к грудной стенке, изъязвление опухоли, отёк и краснота кожи молочной железы существенно отягощают прогноз болезни, что позволило C. Haagensen и A.P. Stout (1942, 1943) отнести эти симптомы к признакам иноперабельности. По данным РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, самый частый из этих признаков - отек кожи. Наличие отёка кожи у больных без системной терапии сопровождается 10-летней безрецидивной выживаемостью (БРВ), равной 0 %. Судьба этих больных свидетельствует о том, что с появлением отёка кожи молочной железы РМЖ становится системной болезнью, и его лечение невозможно без системной терапии (Портной С.М., 1997). Факт метастатического поражения подмышечных лимфатических узлов и их число существенно влияют на прогноз. Так, десятилетняя БРВ больных МР РМЖ с отсутствием метастазов составила 54,8 ± 3,5 %; с поражением 1-3 узлов - 39,6 ± 2,2 %; 4-10 узлов - 20,1 ± 2,7 %; >10 узлов - 8,0 ± 9,2 % (Шомова М.В., 1999). Характеристики болезни, по критериям T и N системы TNM, оказываются самыми важными прогностическими признаками.

МР РМЖ отличается от локализованного не только степенью распространённости опухоли, при этом варианте возрастает частота опухолей с неблагоприятным прогнозом и снижается частота относительно благоприятных характеристик. Так, по данным РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, частота редких морфологических форм рака с относительно доброкачественным течением (слизистый, папиллярный, тубулярный и медуллярный) при раннем РМЖ (T1-2N0M0) составляет 11 %, а при МР РМЖ - 2 %. Анеуплоидные опухоли при раннем РМЖ наблюдались в 62 %,

а при МР РМЖ - в 85 %, причём доля анеупло-идных многоклоновых опухолей составила 4 % и 17 % соответственно (Портной С.М., 1997). По некоторым данным, при ОИФ возрастает частота опухолей с гиперэкспрессией HER2 neu до 38-48 % (Dawood S. et al., 2007; Mehta R.S. et al., 2007).

Лечение МР РМЖ складывается из предоперационного (индукционного) лечения, местного лечения (операция или лучевая терапия (ЛТ), или сочетание ЛТ с операцией) и адъювантной терапии. Такая тактика, общепринятая в настоящее время, сложилась не сразу. Исходно МР рак с распространением на кожу и/или грудную стенку, или с поражением надключичных лимфатических узлов, или с отеком руки был идентифицирован как иноперабельный (Haagensen C., 1943). По этому определению операбельность при РМЖ подразумевает не просто техническую возможность полного удаления опухоли, но возможность достижения с помощью операции стойкого местно-регионарного контроля болезни (Haagensen C., 1965).

Случаи МР РМЖ, относящиеся к IIIa стадии, формально являются первично операбельными, хотя по своим биологическим характеристикам их операбельность условна. Для этой категории пациентов предпочтительна тактика с предоперационной терапией, она улучшает отдаленные результаты и дает возможность выполнения органосохраняющих операций; при раке IIIb и IIIc стадий эффективная химиотерапия (ХТ) дает шансы на излечение.

Необходимость начинать лечение МР РМЖ с ХТ продемонстрировали A. Fourquet et al. (1993). Авторы сравнили эффективность двух последовательностей в проведении ХТ и лучевой терапии у 390 больных РМЖ T2-3N0-1M0. Половина больных получали 4 курса ХТ по схеме CAF, затем местное лечение; остальные - сначала местное лечение, затем ХТ. Четырехлетняя выживаемость первой подгруппы составила

89 %, второй - 80 % (р=0,046). Преимущества лечения, включающего на первом этапе ХТ, представили также У^. Semig1azov е! а1. (1994). 271 больная РМЖ ИЬ-Ша стадий были рандомизированы на проведение: ХТ по схеме TMF (тиофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил) в сочетании с лучевой терапией (1-я группа, 137 пациенток) или только предоперационной лучевой терапии (2-я группа, 134 пациентки). Всем была выполнена радикальная мастэкто-мия и проведены 4-6 курсов ХТ по схеме ТМК При морфологическом исследовании полная регрессия опухоли наблюдалась в 29 % случаев в 1-й группе и в 19 % - во 2-й. Пятилетняя общая выживаемость (ОВ) составила 86 % и 78 % (р>0,05), пятилетняя БРВ - 81 % и 72 % (р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Лучевая терапия как самостоятельный вариант местного лечения. F. Baillet et al. (1992) лечили 134 больных МР РМЖ, из них 27 больных имели Т4 с применением предоперационной ХТ (винбластин 6 мг/м2, тиофосфамид 6 мг/м2, метотрексат 25 мг/м2, 5-фторурацил 350 мг/м2 и адриамицин 30 мг/м2 в/в каждые 10 дней в течение 2 мес), лучевой терапии (наружное облучение 23 Гр за 4 фракции + внутритканевая терапия с использованием 192Ir в дозе 20—30 Гр). Адъювантную ХТ осуществляли по прежней схеме на протяжении 12—18 мес (введение адри-амицина прекращали по достижении суммарной дозы 400 мг/м2). Операцию производили только при местно-регионарном рецидиве. Пяти- и десятилетняя выживаемость составила 64 % и 50 % соответственно. Местно-регионарный рецидив наблюдался у 20 % больных.

Другие попытки избежать операции были менее удачны. D.B. McLaren et al. (1995) провели ретроспективный анализ результатов лечения 91 больной МР РМЖ, из которых 2/3 имели Т4 и/или поражение лимфатических узлов. Предоперационная ХТ (по различным схемам) была эффективна в 61 %, дополнительная лучевая терапия повышала частоту эффекта до 93 % (в том числе 56 % случаев полного эффекта), однако мастэктомия была выполнена только 31 % пациенток. Пяти- и десятилетняя БРВ составили 18 % и 8 %, пяти- и десятилетняя ОВ — 28 % и 11 % соответственно. Возврат болезни в 31 % случаев проявлялся развитием местного рецидива, в 15 % — одновременным развитием местного рецидива и отдалённых метастазов.

M. Buric et al. (1996) приводят результаты консервативного лечения 30 больных РМЖ отёчно-инфильтративной формы. Лечение включало 3 курса ХТ по схеме FAC (циклофосфан 500 мг/м2, адриамицин 50 мг/м2, 5-фторурацил 500 мг/м2) с интервалом 4 нед, затем лучевую

терапию и ещё 3 курса ХТ по схеме FAC. Через 1-32 мес у 22 (73 %) пациенток наблюдалось местное прогрессирование болезни, отдалённые метастазы были первым проявлением диссеми-нации у 7 больных.

Ретроспективный анализ результатов лечения 1896 больных МР РМЖ в РОНЦ (Шомова М.В., 1999) показал, что включение операции в комплекс лечебных мероприятий сопровождается более высокими показателями БРВ (5-летняя -

47,4 ± 1,3 % и 10-летняя - 35,8 ± 1,5 %) по сравнению с пациентками, получавшими только консервативное лечение (5-летняя - 26,4 ± 3,0 % и 10-летняя - 17,2 ± 3,2 %; p Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

операция, АС, лучевая терапия и тамоксифен. ПМЭ наблюдался в 17 %. 4-летняя БРВ — в 81 %. в т.ч. у больных с ПМЭ — 100 %, у больных без него — 76 % (Hurley J. et al., 2006). 45 больных РМЖ получали 4 курса ХТ доце-

такселом, карбоплатином. Рандомизировалось применение герцептина еженедельно. ПМЭ наблюдался у 36,4 % больных в группе с гер-цептином и у 9 % в группе без него (Chang H.R. et al., 2006).

В исследовании A.U. Buzdar et al. (2007) у больных РМЖ II и IIIA стадий с HER2 neu позитивными опухолями проводилось предоперационное лечение, включавшее 4 курса ХТ паклитакселом 225 мг/м2 и 4 курса ХТ по схеме FEC. У первых 42 больных рандомизировалось применение трастузумаба на протяжении 24 нед совместно с ХТ. Затем еще 21 больная была пролечена по той же схеме с включением трастузу-маба. ПМЭ в этой группе — 60 %. 3-летняя БРВ в исследуемой группе — 100 %, в контрольной

— 85,3 % (р=0,041). У больных ОИФ РМЖ (n=16) с помощью предоперационной ХТ, включающей трастузумаб (в среднем в течение 20 нед), удалось добиться ПМЭ с такой же частотой — 62,5 %. Двухлетняя БРВ — 59,4 % (Dawood S. et al.,

2007). В НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова и ГОД г. Санкт-Петербурга (Семиглазов В.Ф. и др..

2008) в рандомизированное исследование были включены 98 больных отечно-инфильтративной формой РМЖ c гиперэкспрессией и/или амплификацией HER2neu. Проводилась ХТ доксору-бицином и паклитакселом, рандомизировалось применение трастузумаба, который вводился одновременно с химиопрепаратами в дозе 6 мг/ кг (первая доза — 8 мг/кг). Клинический эффект получен при проведении только ХТ в 53 %. при проведении ХТ с трастузумабом — в 91 %; частота ПМЭ составила 21,5 % и 52,1 % соответственно (р=0,05).

Таким образом, предоперационное применение герцептина в сочетании с ХТ существенно повышает эффективность предоперационной химиотерапии. Дальнейшего повышения эффективности можно добиться с помощью уплотнения дозы или перехода на еженедельный режим введения паклитаксела. Применение доцетаксела и карбоплатина в уплотненном режиме (2-недельный интервал с поддержкой Г-КСФ, 4 курса) в сочетании с трастузумабом

повысило частоту ПМЭ с 17 % (3-недельный цикл лечения теми же препаратами) до 40 % (Han H.S. et al., 2007). Самой высокой частоты ПМЭ удалось достичь S. Pernas (2007) благодаря использованию сочетания еженедельного введения паклитаксела (80 мг/м2, 12 курсов). затем 4 курсов FEC (500/75/500) с сопутствующим еженедельным введением трастузумаба на протяжении 24 недель у больных МР РМЖ. включая ОИФ. Частота ПМЭ составила 73 %). Использование герцептина в качестве адъювантной терапии снижает риск рецидива болезни на 50 % (Baselga J. et al., 2006).

Сокращения:
РМЖ — рак молочной железы
РЭ — рецепторы эстрогенов
РП — рецепторы прогестерона
БРВ — безрецидивная выживаемость
ОВ — общая выживаемость
ГТ — гормонотерапия
ХТ — химиотерапия
ПМЭ — полный морфологический эффект
HER2 — рецепторы эпидермального фактора роста второго типа

Определение

Под местно-распространённым РМЖ понимается рак III стадии.

Статистика местно-распространённого РМЖ в России

Клиническая и биологическая характеристика

Местно-распространённый РМЖ — системная болезнь, причём системная в большей степени, чем ранний рак молочной железы. Рак I стадии по концепции B.Fisher расценивается как системная болезнь, хотя это справедливо только на 30%, у 70% больных болезнь не метастазирует после местного лечения. Системность РМЖ можно оценить количественно, например, по показателю частоты рецидивов за 10 лет среди больных, не получавших системной терапии. Увеличение опухоли в размерах, появление признаков распространения опухоли на кожу, поражение лимфатических узлов, всё это — факторы повышающие вероятность наличия диссеминированных микрометастазов и системность болезни (смотри таблицу 1.) Наличие отёка кожи у больных без системной терапии сопровождается десятилетней безрецидивной выживаемостью равной 0%. Судьба этих больных свидетельствует о том, что с появлением отёка кожи молочной железы рак становится системной болезнью на 100% и его лечение невозможно без системной терапии [1] .

Таблица 1: вероятность рецидива рака молочной железы после местного лечения по данным РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН [1] .

Группы больных (без адъювантной системной терапии)	Вероятность рецидива болезни за 10 лет
T1-2N0M0	34%
T1-2N1M0	52%
T1-2N2M0	57%
T4 (отёк кожи) N0-3M0	100%

Местно-распространённый РМЖ — не только системная болезнь, для него характерна высокая частота местно-регионарных рецидивов. Этим обусловлена необходимость проведения местного лечения, — операции и лучевой терапии. Если после системной терапии достигается полный клинический эффект, и больная не получает местного лечения, как правило, первый рецидив болезни наблюдается в молочной железе. Если местное лечение проводится не в полном объёме, вероятность местно-регионарных рецидивов возрастает.

F.Baillet и соавт. [4] лечили больных местно-распространённым РМЖ (n=134, из них только 27 больных имели Т4) с применением предоперационной ХТ (винбластин 6 мг/м2, тиофосфамид 6 мг/м2, метотрексат 25 мг/м2, 5-фторурацил 350 мг/м2 и адриамицин 30 мг/м2 внутривенно каждые 10 дней в течение 2 мес), лучевой терапии (наружное облучение 23 Гр за 4 фракции+внутритканевая терапия с использованием 192Ir в дозе 20-30 Гр). Адъювантную ХТ осуществляли по прежней схеме на протяжении 12-18 мес (введение адриамицина прекращали по достижении суммарной дозы 400 мг/м2). Операцию производили только в случаях местно-регионарного рецидива. Пяти- и десятилетняя выживаемость составила 64 и 50% соответственно. Местно-регионарный рецидив наблюдался у 20% больных.

Другие попытки избежать операции были менее удачны. D.B.McLaren и соавт. [5] провели ретроспективный анализ результатов лечения 91 больной МР РМЖ, из которых 2/3 имели Т4 и/или поражение лимфатических узлов. Предоперационная ХТ (по различным схемам) была эффективна в 61% случаев, дополнительная лучевая терапия повышала частоту эффекта до 93% (в том числе 56% случаев полного эффекта), однако мастэктомия была выполнена только 31% пациенток. Пяти- и десятилетняя БРВ составили 18% и 8%, пяти- и десятилетняя ОВ — 28% и 11% соответственно. Возврат болезни в 31% случаев проявлялся развитием местного рецидива и в 15% — одновременным развитием местного рецидива и отдалённых метастазов.

M.Buric и соавт. [6] приводят результаты консервативного лечения 30 больных отёчно-инфильтративной формой РМЖ. Лечение включало 3 курса ХТ по схеме FAC (циклофосфан 500 мг/м2 + адриамицин 50 мг/м2 + 5-фторурацил 500 мг/м2) с интервалом 4 недели, затем лучевую терапию и ещё 3 курса ХТ по схеме FAC. Через 1-32 месяца у 22 (73%) пациенток наблюдалось местное прогрессирование болезни, отдалённые метастазы были первым проявлением диссеминации у 7 больных. Ретроспективный анализ результатов лечения 1896 больных МР РМЖ в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН показал, что включение операции в комплекс лечебных мероприятий сопровождается более высокими показателями БРВ (5-летняя — 47,4±1,3% и 10-летняя — 35,8±1,5%) по сравнению с пациентками, получавшими только консервативное лечение (5-летняя — 26,4±3,0 % и 10-летняя — 17,2±3,2%; p 50% кожи) частота местно-регионарного рецидива составила 43% (3/7) у больных, получивших лучевую терапию в СОД 40 Гр, и 5% (2/39) у пациентов с СОД 60-70 Гр (р [9]

Биологические особенности. По сравнению с ранним РМЖ при местно-распространённом раке возрастает частота опухолей с неблагоприятным прогнозом и снижается частота относительно благоприятных характеристик. Так, по данным РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН [1] , частота редких морфологических форм рака с относительно доброкачественным течением (слизистый, папиллярный, тубулярный и медуллярный) при раннем раке (T1-2N0M0) составляет 11%, а при местно-распространённом раке — 2%. Диплоидные и тетраплоидные опухоли (самая хорошая прогностическая характеристика) при раке I стадии наблюдались в 44%, а при раке III стадии — в 20%; доля анеуплоидных многоклоновых опухолей (самая плохая прогностическая характеристика) составила 3% и 17% соответственно (Таблица 2). По некоторым данным при отёчно-инфильтративной форме возрастает частота опухолей с гиперэкспрессией HER2 neu до 38-48% [10, 11] .

Таблица 2: cтадия рака молочной железы по системе TNM и плоидность опухоли [1] .

Стадия рака и число больных	Частота диплоидных и анеуплоидных опухолей при различных стадиях РМЖ
	Диплоидные* и тетраплоидные**	Анеуплоидные не тетраплоидные***	Анеуплоидные многоклоновые
I (n=64)	44%	53%	3%
II (n=112)	38%	57%	5%
III (n=92)	20%	63%	17%
Всего (n=268)	33%	58%	9%

Примечание: * - индекс плоидности ДНК 1,0-1,09; ** - индекс плоидности ДНК 1,85-2,15; *** - индекс плоидности ДНК 2,15.

Лечение

Разработка проблемы операбельности РМЖ связана с именем C.Haagensen. Причём освещение проблемы с каждой последующей публикацией углублялось. В 1943 г. C.Haagensen & A.Stout были предложены критерии иноперабельности [12] , в 1956 г. проблема была изложена более широко [13] , в 1965 г. помимо всестороннего изложения проблемы было дано определение операбельности: операбельность при раке молочной железы подразумевает не просто техническую возможность полного удаления опухоли, но возможность достижения с помощью операции стойкого местно-регионарного контроля болезни [14] .

Чрезвычайно интересно посмотреть, как вырабатывались критерии иноперабельности, какие клинические признаки имели наибольшее влияние на прогноз болезни. Важно отметить, что в то время больные (1135 радикальных мастэктомий, выполненных в Presbyterian Hospital 1915-1942) после операции не получали адъювантной терапии, и влияние признаков можно было оценить в чистом виде. Как видно из таблиц 3 и 4, признаки иноперабельности были абсолютными (категорическими) и относительными (серьёзными). Наличие любого из абсолютных признаков иноперабельности сочеталось с 5-летним выздоровлением равным 0%. Этот показатель у всей группы больных за исключением больных с признаками абсолютной иноперабельности составлял 45,1%. Наличие какого-либо одного из признаков относительной иноперабельности сопровождалось снижением 5-летнего выздоровления до 12,5-37,5%. Сочетание двух или больше признаков относительной иноперабельности приводило к снижению 5-летнего выздоровления до 0-5,3%. В то же время, было показано, что некоторые признаки, несмотря на их грозный вид, не отягощают судьбу больных: мультицентрический рост, размер опухоли более 10 см, краснота кожи и врастание опухоли в кожу [13] .

Таблица 3: критерии иноперабельности. Признаки абсолютной иноперабельности. [13]

Признаки категорической иноперабельности	n	Частота местных рецидивов за 5 лет в %	5-летнее выздоровление в %
Распространённый (> 1/3) отёк кожи молочной железы	51	60,8	0
Сателлиты на коже молочной железы	7	57,1	0
Отёчно-инфильтративная форма рака	25	60	0
Отдалённые метастазы	10	20	0
Метастазы в парастернальных или надключичных лимфатических узлах	16	56,2	0
Отёк руки	4	50	0
Всего больных	77	53,2	0

Примечание: число больных меньше, чем сумма признаков, так как часть больных имела сочетание признаков.

Таблица 4: критерии иноперабельности. Признаки относительной иноперабельности и признаки, не отягощающие операбельность. [13]

Общие сведения

• Местнораспространенный рак молочной железы (МРРМЖ) является главным образом клиническим диагнозом. Во всех возможных случаях для описания опухоли требуется трепанобиопсия.

• Первоочередное лечение в виде хирургического вмешательства или лучевой терапии обычно представляется несоответствующим.

• Стандартом лечения является комбинированная терапия.

• Предоперационная химиотерапия или эндокринная терапия могут уменьшить стадию изначально неоперабельного рака, что позволит удалить опухоль хирургическим методом.

• Наиболее предпочтительным методом хирургического лечения является мастэктомия; органосохраняющие вмешательства иногда выполнимы у тщательно отобранных пациенток.

• После мастэктомии обычно назначается лучевая терапия — даже в случаях, когда ответ на консервативную терапию благоприятный.

• Не следует спешить с установлением диагноза инфекции у молодых женщин с воспалительным процессом в молочной железе в отсутствие быстрой реакции на антибиотики.

• Воспалительная форма рака молочной железы (ВФРМЖ) остается наиболее агрессивным подтипом опухоли. Анализ на наличие HER2 обязателен, поскольку при этой форме рака часто повышена экспрессия данного рецептора, при которой, вероятно, показано лечение трастузумабом (герцептин).

МРРМЖ является гетерогенной и относительно редкой формой рака молочной железы, который распространяется либо в самой железе, либо в регионарные лимфатические узлы на той же стороне или на обеих сторонах.

Опухоль обычно крупная (свыше 5 см), хотя размер не является абсолютным критерием, определение основывается на одной или нескольких из следующих характеристик:

• вовлечение кожи или стенки грудной клетки;
• спаянные подмышечные лимфатические узлы;
• вовлечение внутренних маммарных, надключичных или подключичных лимфатических узлов.

Местнораспространенный рак молочной железы обычно неоперабелен, хотя клинические стадии T3 N0-1 по классификации American Joint Committee on Cancer (Американский объединенный онкологический комитет) (которые означают потенциальную операбельность) включают в большинство исследований.

Согласно классификации TNM и классификации по стадиям, к МРРМЖ относят:

T0-2 N2 M0 или T3 N1-2 M0 — IIIa стадия,
T4 N любое M0 или T любое N3 M0 — IIIb стадия.

ВФРМЖ является отдельным подтипом местнораспространенного рака молочной железы, сопровождаемым особо неблагоприятным прогнозом (см. ниже). При запущенном или прогрессирующем МРРМЖ могут развиваться вторичные воспалительные признаки, но их следует отличать от первичной воспалительной формы рака молочной железы ввиду существенных различий в прогнозе и возможных различиях в принципах лечения.

Согласно статистическим данным Cancer Research UK (Британское онкологическое исследование), ежегодно в Великобритании диагноз рака молочной железы устанавливают более чем у 40 000 женщин, но только у 5-10% из них болезнь проявится как местнораспространенный рак молочной железы. Заболеваемость, вероятно, еще выше в развивающихся странах, где отсутствуют программы скрининга и значительно меньше пропагандируется самообследование молочных желез.

Клиническая картина

Диагноз МРРМЖ устанавливается главным образом на основании клинических критериев. Заболевание проявляется крупным опухолевидным образованием с вовлечением лимфатических узлов, кожи или стенки грудной клетки. Исторически критерии диагноза МРРМЖ были определены в ходе классического исследования, проведенного Хаагенсоном (Haagenson) и Стаутом (Stout) (1943 г.).

Они изучили истории болезней свыше 1000 пациенток, подвергшихся радикальной мастэктомии за 30-летний период, и выявили клинические признаки, сопровождавшиеся риском, превышающим 50%, местного рецидива и практически нулевой 5-летней выживаемостью. Эти критерии обобщаются в табл. 6.1.

Таблица 6.1. Критерии неоперабельности (из Haagensen and Stout, 1943)

Сателлитные кожные узелки

Вовлечение надключичных и окологрудинных лимфатических узлов

Отек верхней конечности

Рис. 6.1. Воспалительная форма рака молочной железы

Для исключения отдаленных метастазов требуется полный клинический осмотр и определение стадии опухоли.

Визуализирующие методы исследования

Маммография и/или ультразвуковое исследование (УЗИ) могут использоваться, как при раке молочной железы на ранней стадии, хотя диагноз обычно очевиден еще при клиническом осмотре. В крайних случаях местнораспространенный рак молочной железы (кровотечение или изъязвление с некрозом) маммография может быть противопоказана.

УЗИ является ценным методом документальной фиксации размеров и распространенности опухоли, а также вовлечения регионарных лимфатических узлов до начала лечения. Также УЗИ служит эффективным методом оценки ответа на системную терапию.

Другие методы исследования, направленные на установление стадии опухоли, включая компьютерную томографию (КТ) органов грудной и брюшной полости (или обзорная рентгенография органов грудной клетки и ультразвуковое исследование печени) вместе со сцинтиграфией костей, требуются для исключения отдаленных метастазов.

Патологическая гистология

Лечение

Исторически сложилось так, что МРРМЖ лечат путем проведения мастэктомии, когда она технически выполнима, или с помощью лучевой терапии в высоких дозах, когда невозможно провести хирургическое лечение.

Такой подход сопровождался высоким риском — как местного рецидива, так и отдаленных метастазов — и почти никогда не приводил к излечению. Современный подход заключается в использовании сначала консервативной терапии (химиотерапия, эндокринная терапия или оба метода) для уменьшения стадии первичной опухоли перед локальным лечением и для устранения микрометастатического распространения опухоли (рис. 6.2).

Рис. 6.2. Алгоритм лечения местнораспространенного рака молочной железы

Первые публикации о применении индукционной химиотерапии датированы 1970-ми годами. Через несколько лет в ходе исследований подтвердилось, что комбинированная терапия обеспечивает наиболее благоприятные исходы. Мультидисциплинарный подход в настоящее время является стандартом лечения как МРРМЖ, так и ВФРМЖ.

Специалисты, участвующие в лечении пациентки (онколог, хирург и рентгенолог), должны изучить все доступные данные и коллегиально определить наилучший вариант комбинированной терапии. Варианты лечения включают системную терапию (химиотерапию и эндокринную терапию) как в виде неоадъювантной, так и адъювантной терапии, тогда как локально-регионарное лечение включает хирургическое лечение и лучевую терапию.

В литературе не содержится обширных данных I уровня доказательности по лечению местнораспространенного рака молочной железы, и большая часть рекомендаций экстраполированы из крупных и более современных исследований рака молочной железы.

Химиотерапия

Химиотерапия, предшествующая локально-регионарному лечению, является стандартом лечения для большинства пациенток, страдающих МРРМЖ. У пожилых пациенток с ЭР-положительными опухолями может быть показана первичная эндокринная терапия (см. ниже).

Основные цели применения первичной системной терапии:

• уменьшение стадии опухоли (действие как на опухоль, так и на пораженные лимфатические узлы) для достижения операбельности или в случае неудачи для уменьшения объема опухоли перед лучевой терапией;
• использование опухоли как меры in vivo химиочувствительности;
• ранняя терапия потенциальных микрометастазов.

Клиническая оценка после каждого цикла химиотерапии важна для анализа ответа на лечение, а в некоторых случаях эффективными могут также оказаться серийные измерения
по УЗИ.

Схемы на основе препаратов антрациклина являются основой лечения. Существует несколько различных схем, включая AC (адриамицин, циклофосфамид), FAC (5-ФУ) и FEC (эпирубицин). В нашей практике продолжение терапии до шести циклов обеспечивает достижение благоприятного ответа на лечение перед проведением локально-регионарной терапии.

Таксаны все чаще используются после антрациклинов либо в качестве стандартной терапии, либо в случае отсутствия ответа после 2-3 циклов антрациклинов.

Эндокринная терапия

Пожилым пациенткам с опухолями, имеющими рецепторы гормонов, в качестве начальной терапии может больше подходить эндокринная терапия, нежели химиотерапия. Основной целью, как и при химиотерапии, является уменьшение стадии опухоли, что сделает ее операбельной или позволит провести консервативное лечение взамен мастэктомии.

В течение многих лет тамоксифен был наиболее предпочтительным препаратом, однако недавние исследования у пациенток с крупными операбельными злокачественными опухолями молочной железы продемонстрировали, что как летрозол, так и анастрозол превосходят тамоксифен в отношении уменьшения стадии опухоли, позволяя избегать мастэктомии. Достигаемая частота ответа — около 50%. Такой подход, исходя из вышесказанного, выглядит подходящим для ряда пациенток, страдающих МРРМЖ.

Ключевой вопрос, который пока еще не разрешен, касается отбора пациенток для сравнения проведения эндокринной терапии и химиотерапии. До настоящего времени только в одном небольшом исследовании проводилось прямое сравнение неоадъювантной химиотерапии (адриамицин и паклитаксел) с ингибиторами ароматазы (эксеместан или анастрозол).

На сегодняшний день результаты исследования представлены только в виде реферата статьи, но демонстрируют общую частоту ответа на химиотерапию, равную 76%, в сравнении с 80% для эксеместана и 91% для анастрозола. Условий для проведения органосохраняющих операций чаще удается добиться на фоне применения ингибиторов ароматазы, нежели на фоне химиотерапии. Этот важный вопрос требует более крупных исследований.

Адъювантная эндокринная терапия после локально-регионарного лечения показана всем пациенткам, имеющим опухоли с рецепторами гормонов, независимо от предоперационного лечения.

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение осуществимо после предоперационной химиотерапии у большинства пациенток, и, несомненно, иногда удается достичь условий для проведения органосохраняющих вмешательств. Органосохраняющие вмешательства должны выполняться только у тщательно отобранных пациенток, у которых достигается превосходный ответ на неоадъювантную химиотерапию и возможно добиться гистологически чистого края резекции.

Крупное групповое исследование пациенток с местнораспространенным раком молочной железы, получивших лечение в виде неоадъювантной химиотерапии и органосохраняющих хирургических вмешательств, проводилось с применением строгих критериев исключения (оценивались после окончания химиотерапии): размер остаточной опухоли свыше 5 см, остаточный отек кожи, прямое вовлечение кожи, спаянность с грудной стенкой, диффузные микрокальцинаты, мультицентрическая опухоль или противопоказания к применению лучевой терапии.

В этом исследовании частота локально-регионарного рецидива составила 10% при IIIa стадии и 15% при IIIb стадии. Как и ожидалось, размер опухоли и распространенность поражения лимфатических узлов оказывали значительное влияние на частоту рецидивирования (T1-2 7% против T3-4 14%; N0-1 7% против N2-3 16%).

Также в отсутствие противопоказаний важно адекватно иссекать подмышечные лимфатические узлы ввиду высокого риска их вовлечения.

Лучевая терапия

Лучевая терапия играет важную роль в локально-регионарном лечении МРРМЖ, и ее проведение обычно показано после хирургического лечения; или ее применяют изолированно, когда после неоадъювантной терапии опухоль остается неоперабельной.

Основная цель послеоперационной лучевой терапии — уменьшение риска местного рецидивирования после хирургического вмешательства или консервативное лечение опухоли, когда первичная опухоль неоперабельна.

Наша тактика заключается в проведение тангенциальной лучевой терапии на область грудной клетки и надключичной ямки (если диагностировано вовлечение четырех или более подмышечных лимфатических узлов) с облучением опухолевого ложа после консервативного хирургического лечения у пациенток

План лечения составляют с учётом стадии опухолевого процесса, морфологической структуры опухоли, возраста больной, сопутствующих заболеваний, общего состояния пациентки. Применяют следующие методы лечения: хирургический, комбинированный (сочетание операции с лучевой или лекарственной терапией) и ком.

По данным многочисленных публикаций, этиология и патогенез РМЖ сложны и определяются сочетанием многих факторов. Гормональная регуляция функции молочных желез значительно сложнее, чем эндометрия. Помимо эстрогенов и прогесторона, развитие молочных желез в пубертатном периоде, их функция во время бер.

Гистологическую градацию рака молочной железы впервые ввел R.B. Greenough из Бостона, который в 1925 г. опубликовал анализ 73 случаев рака молочной железы. Несмотря на то что прошло много времени и опубликовано большое количество работ о применении гистологической градации рака молочной железы, ниче.

При анализе данных, получаемых с помощью ультразвукового исследования, целесообразно выделить ряд диагностических задач, решение которых позволит получить полный комплекс эхографических признаков рака молочной железы и метастатических лимфатических узлов, по которым в дальнейшем будет производиться .

Патологические процессы в молочной железе отличаются многообразными клиническими проявлениями, что норой создает серьезные дифференциально-диагностические трудности. Для гипеколога важнее всего заметить (не пропустить!) патологию молочных желез, что приведет в движение систему методов уточня.

Доброкачественные изменения молочных желез относятся к наиболее распространенным заболеваниям и включают различные по клиническим, морфологическим и этиологическим признакам процессы. Отличительной особенностью молочной железы является сложность четкой дифференцировки физиологических и патологически.

Рак молочной железы развивается из эпителия млечных протоков и альвеол. Патоморофологическая характеристика рака молочной железы включает такие параметры, как размер первичного очага, его локализацию в молочной железе, тип роста, морфологическое строение, степень дифференцировки, наличие регионарных.