Что такое гистологическая форма рака простаты

English
Русский

Главное меню

Редакционная коллегия
Редакционный совет журнала
Архив
База авторов
Порядок рецензирования статей
Информация для авторов
Информация для рекламодателей
Издательский дом
Политика редакции
Обратная связь

Главное меню

Редакционная коллегия
Редакционный совет журнала
Архив
База авторов
Порядок рецензирования статей
Информация для авторов
Информация для рекламодателей
Издательский дом
Политика редакции
Обратная связь

В настоящее время золотым стандартом диагностики рака предстательной железы (РПЖ) является гистологическая оценка биоптатов, полученных при трансректальной тонкоигольной мультифокальной биопсии предстательной железы (ПЖ) под контролем ультразвукового исследования [1,2,3]. Биоптаты ПЖ являются одним из самых сложных материалов для гистологической оценки. Морфологическая идентификация минимального фокуса аденокарциномы представляет значительную сложность в связи с необходимостью дифференциальной диагностики микрофокуса аденокарциномы с большим количеством доброкачественных состояний.

В настоящее время широко распространена биопсия из 10-14 точек [4,5]. В ряде случаев при наличии в анамнезе пациента простатической интраэпителиальной неоплазии или атипической мелкоацинарной пролиферации выполняется сатурационная биопсия ПЖ. Несмотря на то, что накоплен немалый опыт выполнения биопсии ПЖ в некоторых учреждениях биоптаты из левой и правой долей погружаются в два, отдельно маркированных, контейнера. Соответственно, при работе с гистологическим материалом в лаборатории биоптаты из одной доли помещаются в один блок и, таким образом, на микропрепарате оказывается несколько (от 3 и больше) фрагментов ткани ПЖ. Множество столбиков в одной кассете приводит к неравномерной заливке парафином биопсийного столбика и может вызвать потерю значительного количества материала для гистологического исследования и к большому количеству артефактов. Европейской и Американской ассоциациями патологов рекомендовано размещение на микропрепарате не более одного столбика ткани. Это не только позволяет сохранить длину биоптата и свести к минимуму количество артефактов, но и помогает спланировать постановку игл при брахи- и (или) криотерапии, решить вопрос об объеме предстоящей операции или спланировать ход повторных биопсий с прицельным забором большего количества фрагментов 7.

Следующим этапом работы с биопсийным материалом является макроскопическое описание столбиков тканей с последующим формированием патологоанатомического заключения. В мире приняты следующие диагнозы для оценки биоптатов ПЖ [6,7]:

Аденокарцинома предстательной железы;
Фокус, подозрительный в отношении аденокарциномы предстательной железы (атипическая мелко-ацинарная пролиферация);
Простатическая интраэпители-альная неоплазия высокой степени;
Нет данных за злокачественное образование.

В большинстве случаев злокачественные новообразования ПЖ представляют собой ацинарную аденокарциному. При формировании патологоанатомического заключения описывается длина каждого биоптата и процент протяженности опухоли в каждом из биоптатов; степень дифферен-цировки опухоли по системе градации Глисона; общее количество биоптатов с аденокарциномой; локализация опухоли, согласно схеме, предоставленной урологами; наличие опухоли в пери-простатической жировой ткани; наличие периневральной инвазии.

Протяженность опухолевой ткани в биоптатах подсчитывается в процентах. Расчет заключается в делении общей протяженности пораженной ткани биоптата на общую длину биоптата за исключением длины перипростатической ткани.

В биоптат ПЖ может попасть перипростатическая ткань и ткань семенных пузырьков, что позволяет патологу диагностировать экстрапрос-тическую инвазию и инвазию в семенные пузырьки.

Степень дифференцировки аденокарциномы ПЖ производится согласно шкале Глисона. Основным принципом данной шкалы является просмотр биоптатов под малым увеличением (объективы 4х-10х) с преимущественной оценкой тканевой атипии 14. За редким исключением РПЖ имеет неоднородную структуру [12,13,16,17]. Поэтому для того, чтобы подсчитать показатель Глисона при исследовании ткани ПЖ после биопсии суммируют две наиболее высоких градации, с указанием их процентного соотношения. Полученное число баллов служит важным прогностическим критерием, позволяющим предположить более быстрое прогрессирование заболевания, метастази-рование и снижение выживаемости.

Классификация Глисона остается стандартным подходом в гистологической градации аденокарциномы предстательной железы. Изменения, внесенные в классификацию Глисона в 2004 году, так же учтены и в классификации 2016 года. Существенным дополнением классификации 2016 года явилась рекомендация указывать процент 4 балла в случае суммы баллов 7, а так же введены так называемые прогностические группы.

В 2014 году, международное общество уропатологов (ISUP) модифицировало классификацию Глисона. Основные выводы следующие:

решетчатые (крибриформные) структуры должны быть отнесены к баллу 4;
железы с гломеруляциями должны быть отнесены к баллу 4;
оценка муцинозной аденокарциномы ПЖ должна быть основана на ее основном характере роста.

В прошлом в некоторых случаях крибриформная аденокарцинома была оценена как балл 3, в соответствии с классификацией ВОЗ 2004 года редкие решетчатые железы могли быть оценены как балл 3. Однако последние данные показали, что крибриформная аденокарцинома является независимым фактором прогноза биохимического рецидива после радикальной простатэктомии (РПЭ), метастазирования после РПЭ и раковоспецифической выживаемости 20. Поэтому все крибриформные структуры принято относить к 4 баллу. Еще одним изменением в классификации ВОЗ 2004 года является то, что плохо сформированные железы относятся к баллу 4. В настоящее время балл 4 включает: решетчатые железы, сливающие железы, плохо сформированные железы, железы с гломеруляциями. В рекомендациях 2016 года требуется указывать процент балла 4 при сумме баллов 7 в патологических ответах биопсии ПЖ и в патологических заключениях после РПЭ, в рекомендациях ВОЗ 2004 года, патологические заключения, указывающие балл 4/5, не часто встречались в клинической практике. Указание процента 4 балла может иметь решающее значение в планировании дальнейшего лечения. Так, например, некоторым пациентам с суммой баллов 3+4=7, при низком проценте 4 балла, может быть предложено активное наблюдение. Множество данных, позволяет предположить, что указание процента аденокарциномы таких высоких грейдов как 4 и 5, является важным прогностическим показателем. Однако, метод, который необходимо использовать для определения процентного соотношения, не уточняется.

Недавно был разработан перечень прогностических групп. На конгрессе международного общества уропатологов в 2014 году состоялся консенсус с участием широкого круга патологов и клиницистов, на котором была предложен новый взгляд на использование шкалы Глисона, подразумевающий создание прогностических групп от 1 до 5 на основании суммы баллов градации Глисона и прогноза для пациента:

Группа 1: Сумма баллов, согласно градации Глисона 3+3=6;

Группа 2: Сумма баллов, согласно градации Глисона 3+4=7;

Группа 3: Сумма баллов, согласно градации Глисона 4+3=7;

Группа 4: Сумма баллов, согласно градации Глисона 4+4=8, 3+5=8, 5+3=8;

Группа 5: Сумма баллов, согласно градации Глисона 9-10.

Есть несколько оснований для создания групп: сумма баллов 2 и 5 не используется или используется крайне редко, баллы шкалы Глисона были сформированы достаточно давно с использованием других механизмов, определяющих факторы прогноза. Кроме того, группа 1 обозначает для клинициста и пациента, что сумма баллов 6 является минимально возможной из 6 групп, а не указывает на некую среднюю сумму баллов от 1 до 10. Данное положение является критическим и информирует все заинтересованные стороны, о том, что аденокарцинома ПЖ балл 1 имеет благоприятный прогноз. Таким образом, пациенты из группы 1 с учетом клинических данных (уровень ПСА сыворотки крови, клиническая стадия заболевания, количество опухоли в ткани всех биоптатов ткани ПЖ) могут быть кандидатами на активное наблюдение. Прогностическая значимость пяти групп была подтверждена в крупном исследовании с участием множества институтов. Было исследовано более 20 000 случаев РПЭ, более 16 000 случаев тонкоигольных биопсий ПЖ и более 5000 биопсий с последующей лучевой терапией [21]. Интересно так же, что существуют геномные корреляции в поддержку формирования данной групповой оценки прогноза заболевания [22]. В связи с чем, согласно рекомендациям ВОЗ 2016 г., прогностический балл в патологоанатомическом ответе необходимо указывать наряду с общепринятой градацией по шкале Глисона с учетом ее изменений в 2014 году.

ВЫВОДЫ

1. При выявлении атипической мелкоацинарной пролиферации рекомендовано выполнение повторной биопсии.

2. Сумма баллов по системе градации Глисона 2-4 всегда является заниженной и некорректной. Под этим диагнозом может скрываться аденокарцинома с суммой баллов 6 или аденоз (атипическая аденоматозная гиперплазия). Сумма баллов 5, практически всегда является заниженной и будет выше после радикальной простатэктомии.

3. При нескольких позитивных биоптатах, содержащих различные степени дифференцировки по системе градации Глисона, суммируются две наиболее высокие градации.

4. Средняя длина столбика ПЖ на микропрепарате должна составлять не менее 1 см.

5. Частота диагностики атипической мелкоацинарной пролиферации не должна превышать 5%.

6. Рекомендовано выполнять забор биопсийных столбиков согласно карте биопсии ПЖ, когда каждый биопсийный столбик погружается в отдельный маркированный контейнер.

7. Рекомендовано размещать на одном микропрепарате не более одного столбика ткани.

8. В патологоанатомическом ответе необходимо указывать прогностический балл наряду с общепринятой градацией по шкале Глисона с учетом ее изменений в 2014 году.

Работа выполнена при поддержке РНФ, соглашение № 14-15-01120.

ЛИТЕРАТУРА

1. Rogatsch H, Moser P, Volgger H. Diagnostic effect of an improved preembedding method of prostate needle biopsy specimens. Hum Pathol 2000; 31(9):1102-1107.

2. Delahunt B, Nacey JN. Broadsheet number 45: thin core biopsyof prostate. Pathol 1998; 30:247-256.

3. Ohori M, Kattan M, Scardinio PT. Radical Prostatectomy for carcinoma of the prostate. Mod Pathol 2004; 17(3):349-359.

4. Srigley JR, Jones B, Kapusta L. The effect of specimen submission protocols on the detection rate of histologic abnormalities in sextant prostate biopsies (abstract). Mod Pathol 2001; 14:123.

5. Lane RB, Lane CG, Mangold KA. Needle biopsy of prostate. What constitutes adequate histologic sampling? Arch Pathol Lab Med 1998; 122:833-835.

6. Murthy WM, Ramsey J, Soloway MS. A better nuclear fixative for diagnostic bladder and prostate biopsies. J Urol Pathol 1993; 1:79-87.

7. Boccon-Gibod L, van der Kwast TH, Montironi R, Boccon-Gibod L, Bono A. Handling and reporting of prostate biopsies. Eur Urol 2004; 46(2):177-181.

8. Reyes AJ, Humphrey PA. Diagnostic effect of complete histologic sampling of prostate needle biopsy specimens. Am J Clin Pathol 1998; 109:416-422.

9. Kao J, Upton M, Zhang P, Rosen S. Individual prostate biopsy core (Bc) embedding facilitates maximal tissue representation. J Urol 2002; 168(2):496-499.

10. Brat DJ, Wills ML, Lecksell KL, Epstein JI. How often are diagnostic feartures missed less extensive sampling of prostate needle biopsy specimens? Am J Surg Pathol 1999; 23:257-262.

11. Humphrey P. A. Prostate pathology. Chicago. 2007, 556 p.

12. Coard KS, Freeman VL. Gleason grading of prostate cancer: : level of concordance between pathologists at the University Hospital of the West Indies. Am J Clin Pathol 2004; 122:373-376.

13. Gleason DF. Histologic grading of prostate cancer: a perspective. Hum Pathol 1992; 23:273-279.
14. Cangiano TG, Litwin MS, Naitoh J, Dorey F, deKernion JB. Intraoperative frozen section monitoring of nerve sparing radical retropubic prostatectomy. J Urol 1999; 162(3 Pt 1):655-658.

15. Epstein JI. Pathologic assessment of the surgical specimen. Urol Clin North Am 2001; 28(3):567-594.

16. Humphrey PA. Gleason grading and prognostic factors in carcinoma of the prostate. Mod Pathol 2004; 17:292-306.

17. Gleason DF, Mellinger GT. Prediction of prognosis for prostatic adenocarcinoma by combined histological grading and clinical staging. J Urol 1974; 111 (1):59-64.

18. Kir G, Sarbay BC, Giimiij E, Topal CS. The association of the cribriform pattern with outcome for prostatic adenocarcinomas. Pathol Res Pract 2014;210(10):640-644. doi: 10.1016/j.prp.2014.06.002

19. Dong F, Yang P, Wang C, Wu S, Xiao Y, McDougal WS, et al. Architectural heterogeneity and cribriform pattern predict adverse clinical outcome for Gleason grade 4 prostatic adenocarcinoma. Am J Surg Pathol 2013; 37(12):1855-1861. doi: 10.1097/PAS.0b013e3182a02169.

20. Kweldam CF, Wildhagen MF, Steyerberg EW, Bangma CH, van der Kwast TH, van Leen-ders GJ. Cribriform growth is highly predictive for postoperative metastasis and disease-specific death in Gleason score 7 prostate cancer. Mod Pathol 2015; 28(3):457-464. doi: 10.1038/mod-pathol.2014.116.

21. Epstein JI, Zelefsky MJ, Sjoberg DD, Nelson JB, Egevad L, Magi-Galluzzi C, et al. A contemporary prostate cancer grading system: a validated alternative to the Gleason score. Eur Urol 2016; 69(3):428-435. doi: 10.1016/j.eururo.2015.06.046

22. Rubin MA, Girelli G, Demichelis F. Genomic correlates to the newly proposed grading prognostic groups for prostate cancer. Eur Urol 2016;69(4):557-560. doi: 10.1016/ j.eururo.2015.10.040.

Работа выполнена при поддержке РНФ, соглашение № 14-15-01120.

Морфологически рак предстательной железы в большинстве случаев представлен типичной аденокарциномой. По классификации ВОЗ, наряду с доброкачественными папиллярными аденомами, существуют и предвестники ракового поражения, такие, как простатическая интраэпителиальная неоплазия.

Типы ракового поражения охватывают классическую аденокарциному с ее различными вариантами: уротелиальные, плоскоклеточные, базально-клеточные раки, мелкоклеточные виды рака с нейроэндокринными типами и низко/дифференцированные раки. Среди обычных аденокарцином преобладают высоко- и умеренно дифференцированные, железистообразующие формы, фиброзно-форменные и солидные трабекулярные виды. Наряду с ними существуют дуктальные и интрадуктальные виды или подобные им папиллярные типы. По крайней мере, около 95% опухолей соответствуют обычным железистым типам (рис. 64, 65).

Рис. 64. Морфологическая картина рака простаты

Помимо типичной морфологической картины аденокарциномы, рак предстательной железы имеет многочисленные варианты редких типов злокачественного новообразования. Микроскопически выявляют темные и светлые опухолевые клетки, которые образуют мелкоацинарные, крупноацинарные, солидные, криброзные либо трабекулярные структуры. Их разнообразие сопровождается многочисленными фигурами митозов.

Рис. 65. Морфологическая картина низкодифференцированного рака предстательной железы

В течение длительного времени предлагались различные оценки степени злокачественности. Морфологическая градация рака предстательной железы, отражающая степень его злокачественности и клиническое поведение, впервые была предложена D. F. Gleason (1966) и официально признана в 1974 г. Различия в степени анаплазии отличаются простотой и доступностью, позволяя объективно прогнозировать течение заболевания. Для оценки степени нарушения гистологической структуры опухоли необходим обычный микроскоп с малым и средним увеличением.

Раковые клетки могут иметь различную степень анаплазии, и они обозначаются либо как основные (первичные — primary), имеющие первостепенное значение, либо раковые изменения занимают меньшую площадь, в соответствии с чем рассматриваются как второстепенные (secondary).

Рис. 66. Гистологические критерии градации по Глисону

Рис. 67. Морфологические особенности степени злокачественности по Глисону: а — Глисон 2; б — Глисон 3; в — Глисон 4; г — Глисон 5

В прогностическом плане гистологическая оценка дифференцировки опухолевых биоптатов по шкале Глисона, оцениваемая по 5-балльной системе оказалась наиболее информативной (рис.66). Один балл означает наиболее высокую степень дифференциации, а 5 — низкую (рис. 67). В связи с исключительно высокой прогностической значимостью шкалы Глисона представляем ее более подробную морфологическую характеристику (табл. 7).

Таблица 7. Гистологические критерии градации по Глисону и их определение (по В. Helpap I. Sinicina, 2002, с модификацией)

Глисон-градация ориентирует исключительно на различные типы роста рака простаты, причем потеря гистологических образцов архитектуры и недостаточная окончательная дифференциация подчеркивают возрастание злокачественности процесса. Поскольку в предстательных опухолях обычно обнаруживаются различные типы роста, система градации позволяет различать первичные (преобладающие) и вторичные (последующие) образцы. Из пяти первичных и пяти вторичных основных образцов выстраивается самая низкая точка нарушений и высокая градация злокачественности.

Трудности составления Глисон-градации возникают, если в полученном материале при биопсии в столбике имеется только один или два очага клеток. В этих случаях патологоанатомическое исследование должно дать заключение, что полученного материала явно недостаточно для оценки градации по Глисону.

Существует прямая зависимость между шкалой Глисона и способностью опухоли к инвазии и метастазированию, прогнозом и выживаемостью пациентов. Индекс Глисона является одним из важнейших прогностических факторов (Л. М. Романенко и соавт., 2002).

Дополнительные трудности возникают при обнаружении различных гистологических структур, особенно в области пограничной злокачественности. Чтобы этого избежать, необходимо четко различать преобладающие и вторичные образцы. Наиболее пригодными оказываются препараты удаленных опухолей предстательной железы. В 30—40% случаев операционный препарат изменяет уровень оценки по шкале Глисона в сравнении с биоптатом. По данным литературы, при сравнениях биопсированных и удаленных препаратов в 27,6% уменьшалась градация и в 15,5% — повышалась (B.Helpan, I.Sinicina, 2002). Только в 42,4% имелось полное соответствие. Пренебрежение в дифференциации ±1 дает в 89,3% случаях грубое несоответствие между биопсированными и операционными препаратами.

Классификация

Классификация рака предстательной железы подвергалась основательным пересмотрам, в реконструкцию которой на протяжении 30 лет вносились многочисленные исправления и уточнения. В настоящее время она окончательно сформирована, основывается на использовании современных диагностических модальностей: пальцевого ректального исследования, трансректальной ультрсонографии, биопсии и определения в сыворотке крови простатспецифического антигена. Достоверность исследований, полученная на основании результатов применяемых методов, может быть подтверждена только гистологической верификацией диагноза.

Классификация Т-стадийности представлена в табл. 8.

Таблица 8. Стадии рака предстательной железы

Схематическое изображение стадий рака предстательной железы применительно к приведенной классификации представлено на рис. 68.

Рис. 68. Стадии рака предстательной железы

Кроме анатомической классификации, в оценку степени злокачественности входит и градация, которая обозначается литерой G.

Данная система дает ясное представление о том, что увеличение степени градации сопровождается уменьшением продолжительности жизни пациентов. Хотя в окончательном варианте этой классификации имеются отдельные недочеты и излишняя, на наш взгляд, детализация, достоверная стадия может быть установлена только после радикальной простатэктомии, которая, как показывают наши исследования, не позволяет судить о прогрессии заболевания. В клинических условиях мы считаем возможным пользоваться упрощенным вариантом классификации.

Различают следующие виды рака простаты, которые дают ясное представление об особенностях их распространения (рис. 69):

локальный — ограничен пределами капсулы простаты;
локально-инвазивный — прорастает в шейку мочевого пузыря и/или семенные пузырьки;
диссеминированный — наличие метастазов в лимфоузлах и отдаленных органах;
инцидентальный — обнаруживаемый в удаленных тканях аденомы, полученных трансуретрально или открытой операцией;
гормонально-рефрактерный рак — устойчивый к гормонотерапии.

В процессе лечения рак предстательном железы может реагировать необычно, и для характеристики таких состояний E.D.Crawford (2002) с учетом клинической динамики предложил субклассификацию D-стадий (D-диссеминированной) (табл. 9).

Таблица 9. Субклассификация распространенных D-стадий рака предстательной железы (по E.D. Crawford, 2002)

Такая классификация позволяет более точно оценивать клиническое течение и результаты лечения диссеминированного рака простаты.

Большим разнообразием отличается морфологическая палитра рака предстательной железы, у истоков создания которой были F. К. Mostofi et al. (1980) nB.Helpap et al. (1985) (табл. 10).

Рис. 69. Разновидности рака предстательной железы

Как явствует изданной классификации, преобладают два вида:

1. Типичные формы рака простаты (аденокарциномы) с железистыми, фиброзно-форменными и солидно-трабекулярными очагами. Эти виды опухоли могут иметь униформенное или плюриформенное строение, причем важно различать железистые, фиброзно-форменные и криброзно-солидные, а также недифференцированные структуры.

2. Необычные и редкие формы рака простаты. Речь идет, прежде всего, об уротелиальных формах рака и раке из плоского эпителия, муцинозных, папиллярно-протоковых, аденоидно-кистозных, базально-клеточных раках. К этой же группе относятся и виды рака со смешанной железистой и эндокринной дифференциацией.

У 95 % пациентов рак предстательной железы соответствует обычному типу аденокарциномы, при котором у 47—49% имеется униформенное и в 51 — 53% — плюриформенное строение (B.Helpap, 1998). У последних структурно определяется низкая степень дифференциации, имеющая прогностическое значение для выбора адекватной терапии. Типы гистологической классификации важны для оценки степени злокачественности (градации) и ее регрессии после проводимой терапии, поскольку только группа ПСА-позитивного рака предстательной железы отвечает на проводимую гормонотерапию. Далее идут гистологические образцы с гистологической градацией злокачественности.

Для принятия адекватного лечения особое значение имеет распространенность рака предстательной железы, в связи с чем целесообразно выделять соответствующие категории.

Инцидентальный рак, встречаясь в 10—26% случаев, зависит от возраста пациента, обширности трансуретральной резекции и качества патологоанатомической обработки взятых проб.

Существуют редкие, необычные по течению формы рака предстательной железы. Их несколько:

Латентный рак простаты встречается с увеличивающейся частотой после 40 лет и обнаруживается у 50% пациентов старше 70 лет. Обычно в возрасте от 50 до 60 лет гистологически преобладают высокодифференцированные опухоли с низкой градацией. С возрастом наблюдается повышение степени злокачественности. Встречаются и чрезвычайно редкие виды рака простаты. Н.Р. Schmit et al. (2002) описывают поздний рецидив кистозно-аденоидного рака простаты, возникший через 7 лет и 3 месяца у 44-летнего пациента после радикальной простатэктомии и адъювантной рентгентерапии. Была вновь выполнена повторная радикальная простатэктомия с резекцией лонной кости, симфизом и мембранозной уретрой. Больной еще наблюдается в клинике спустя 9 лет и 5 месяцев. Гистологические особенности этого уникального вида рака простаты представлены на рис. 70.

Рис. 70. Кистозно-аденоидный рак предстательной железы (Н. R Schmit et al., 2002)

Аденокарцинома весьма редко проявляется гигантским ростом, обычно характерным для сарком. Одно из необычных наблюдений представляет определенный клинический интерес. У 70-летнего мужчины, поступившего в стационар с жалобами на наличие крови в моче и дизурические расстройства, ректальное пальцевое исследование выявило неоднородную плотность. Ультразвуковое надлонное сканирование дало картину опухоли области шейки мочевого пузыря (рис. 71).

Рис. 71. Надлонное УЗ-сканирование. Гигантская опухоль предстательной железы

Компьютерная томография показала наличие огромной опухоли (до 14 см) предстательной железы, прорастающей в мочевой пузырь. ПСА — 10 нг/мл (рис. 72). Выполненная трансректальная биопсия дала основание определить наличие аденокарциномы предстательной железы (рис. 73). Иммуногистохимически выявлено окрашивание простатического специфического антигена (ПСА) (рис. 74).

Рис. 72. Компьютерная томография. Гигантская опухоль предстательной железы

Рис. 73. Аденокарцинома. Столбик ткани, полученной при биопсии предстательной железы

Рис. 74. Иммуногистохимия. Окрашивание ПСА

Больному выполнена кастрация и проведена максимальная андрогенная блокада (золадекс + касодекс) на протяжении двух месяцев. За этот период опухоль предстательной железы оказалась настолько редуцированной, что не обнаруживалась ни ультрасонографией, ни компьютерной томографией (рис. 75).

Рис 75. Компьютерная томография того же больного через 2 месяца после лечения золадексом и касодексом. Опухоль редуцирована

Данное наблюдение гигантской несаркоматозной опухоли предстательной железы доказывает великолепные лечебные возможности гормональной терапии.

Читайте также: