Что такое гемопоэз в онкологии

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕАНИЯ КРОВИ

Предлагаем Вашему вниманию краткий, но очень подробный обзор онкологических заболеваний кроветворной системы.

Филиалы и отделения, где лечат злокачественные заболеания крови

Отдел лекарственного лечения опухолей
Заведующий отделом, д.м.н. ФЕДЕНКО Александр Александрович

тел: 8 (494) 150 11 22

Отдел лекарственного лечения злокачественных новообразований
Заведующая отделом, д.м.н. ФАЛАЛЕЕВА Наталья Александровна

тел: 8 (484) 399 – 31-30

Злокачественные заболевания крови (современное обозначение: опухоли кроветворной и лимфоидной тканей ,онкогематологические заболевания , устаревшее название – гемобластозы , в бытовом понимании -рак крови ) – эти понятия объединяют различные по своим клиническим и биологическим свойствам, прогнозу и подходам к лечению заболевания, общим для которых является происхождение из той или иной клетки крови, находящейся на том или ином этапе развития. Иными словами, в организме здорового человека клетки-родоначальницы кроветворения непрерывно образуются новые клетки крови, такой процесс образования, развития и созревания клеток крови — лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов носит название гемопоэз.

Существующие классификационные системы опухолей лимфоидной и кроветворной тканей основываются на детальной иммуноморфологической характеристике опухоли, подкрепленной в ряде случаев дополнительной информацией о генетической и молекулярной ее структуре.

Иммунофенотипирование при лейкозе или лимфоме

– необходимый диагностический этап при остром лейкозе или лимфоме. Это комплексная характеристика типа клеток. С использованием иммунологических методов возможно выявление особых структур, антигенов, на поверхности клетки (как правило, белковых молекул, так называемых CD (claster differentiation), кластер дифференцировки). Комплекс данных антигенов составляет иммунологический фенотип (иммунофенотип) на основании которого каждая клетка может быть отнесена к определенному классу: негемопоэтическая, гемопоэтическая, миелоидная, лимфоидная, T-клетка, В-клетка, клетка-предшественник. В соответствии с иммунофенотипом определяется иммунологический вариант заболевания, что является принципиальным для выбора правильной терапии на этапе диагноза.

Цитогенетический метод исследования крови

в настоящее время входит в перечень необходимых диагностических мероприятий при большинстве онкогематологических заболеваний. Данный метод позволяет:

• Провести точную диагностику большинства опухолевых заболеваний системы крови.

• Определить прогноз заболевания.

• Использовать таргетную (точечную, прицельную терапию) при обнаружении определенных цитогенетических перестроек.

В основе развития онкогематологических заболеваний лежат перестройки (поломки) генетического материала в клетках кроветворной и лимфоидной тканей. Эти события приводят к трансформации нормальных кроветворных клеток в опухолевые. Они не затрагивают другие клетки организма (в т.ч. половые клетки). По этой причине онкогематологические заболевания, за редким исключением, не передаются по наследству. Хромосомные перестройки можно обнаружить при помощи стандартного цитогенетического исследования или более чувствительного метода – интерфазного анализа с использованием зондов (маркеров) к конкретным участкам хромосом (метод FISH). В ряде случаев цитогенетические изменения могут происходить на субмикроскопическом уровне (т.к называемые точечные мутации). Такие изменения возможно детектировать только с помощью ультратонких высокочувствительных методов молекулярного исследования (метод ПЦР- полимеразная цепная реакция).

Чем продиктована необходимость проведения молекулярно-цитогенетических исследований у онкогематологических больных? В настоящее время хорошо изучен ряд цитогенетических изменений, являющихся уникальными специфическими маркерами для различных вариантов опухолевых заболеваний системы крови. Их обнаружение является достоверным критерием диагноза. Яркими примерами могут служить транслокация t(9:22) или филадельфийская хромосома, присутствующая во всех случаях хронического миелолейкоза; транслокация t(15;17) - при остром промиелоцитарном лейкозе, транслокация t(8;14) – при лимфоме Беркитта. Кроме того, расшифровка цитогенетических событий привела к созданию таргетных препаратов, которые в отличие от химиопрепаратов обладают селективным действием на опухолевые клетки. Так, использование иматиниба при обнаружении филадельфийской хромосомы кардинально изменило прогноз хронического миелолейкоза.

В ходе больших международных исследований было обнаружено различное течение онкогематологических заболеваний в зависимости от обнаружения тех или иных хромосомных перестроек или мутаций генов. Известны изменения, ассоциированные с благоприятным, промежуточным или неблагоприятным агрессивным течением заболевания. Таким образом, молекулярно-цитогенетические характеристики являются предикторами прогноза. На этой основе при различных онкогематологических заболеваниях на ряду с другими признаками разрабатываются программы терапии разной интенсивности (риск-адаптированная терапия).

Среди опухолей кроветворной и лимфоидной тканей различают лимфомы и лейкозы. Исторически сложилось разделение лимфоидных опухолей (лимфом) на лимфому Ходжкина и неходжкинские лимфомы. Неходжкинские лимфомы в зависимости от клеточной линии подразделяются на В-клеточные, Т- и NK-клеточные опухоли. На сегодняшний день на основании морфоиммунологических и генетических характеристик выделяется несколько десятков видов неходжкинских лимфом, для многих из которых созданы обособленные терапевтические программы. Лейкозы представляют собой разнородную группу заболеваний, делятся на острые и хронические в зависимости от субстрата опухоли: при острых лейкозах основная масса клеточного субстрата представлена незрелыми клетками (бластами ), при этом блок дифференцировки происходит очень рано, на этапе клеток-родоначальниц кроветворения, в отличие от хронических лейкозов, где опухолевые клетки представлены зрелыми и созревающими элементами. Также принципиально важным является деление лейкозов на миелоидные и лимфоидные, что возможно только при проведении качественного морфо- цитохимического, иммунофенотипического и молекулярно-генетического исследований клеток крови еще до начала лечения.

Опухоли кроветворной и лимфоидной тканей составляют приблизительно 8% от всех злокачественных новообразований, и все вместе входят в число 6 самых частых видов злокачественных заболеваний. Уровень смертности при этом значительно снизился в последнее два десятилетии, что является следствием появления новых высоко эффективных программ лечения.

Филиалы и отделения Центра, в которых лечат злокачественные заболевания кроветворной системы

Заведующая отделом, д.м.н. ФАЛАЛЕЕВА Наталья Александровна

8 (484) 399 – 31-30, г. Обнинск, Калужской области

Заведующий отделом, д.м.н. ФЕДЕНКО Александр Александрович

Отвечаем на самые важные вопросы про лейкоз

" title="Показать лейкоз может исследование периферической крови
" itemprop="contentUrl">

Показать лейкоз может исследование периферической крови

Фото: Сергей Яковлев

В сентябре мы познакомились с архангелогородкой Вероникой Рожновской, жизнь которой изменилась, когда у её дочери Даши диагностировали лейкоз. Девочка в тот момент училась в пятом классе, а на недомогания врачи не обращали должного внимания. Специалисты отмечают, что рак крови действует тем агрессивнее, чем моложе организм, который поражает болезнь. На другие важные вопросы об этом раке отвечают профессор кафедры онкологии и медицинской радиологии Уральского государственного медицинского университета Сергей Берзин и гематолог из Уфы Нэлли Янтурина.

Лейкоз — опухолевое заболевание клеток крови. При лейкозе происходит патологическая трансформация лейкоцитов и их бесконтрольное деление. В итоге они замещают собой нормальные клетки костного мозга, из которых образуются циркулирующие в крови лейкоциты, эритроциты и тромбоциты.

При хронических лейкозах деление клеток идёт медленнее, и клиника тоже развивается с меньшей скоростью. Лейкозный клон током крови разносится по всей кроветворной ткани. Органами-мишенями, где откладываются метастазы, становятся почки и кости. Оседая в костной ткани, эти клетки, по-другому они называются миеломные, нарушают ее структуру. Это может проявляться частыми переломами, болью в позвоночнике, ребрах. Хронические лейкозы могут годами протекать без каких-либо явных отклонений в самочувствии, тогда выявить их можно только при исследовании крови.

Начало заболевания нередко протекает без выраженных симптомов. Больные отмечают общую слабость, утомляемость, неопределенную боль в костях, непостоянную температуру по вечерам в пределах 37,1–38 градусов. Но уже в этот период у некоторых больных можно обнаружить небольшое увеличение лимфатических узлов, селезенки. В анализе крови тоже будут изменения — повышение или снижение количества лейкоцитов, анемия.

Лейкоз может проявляться разнообразными симптомами. При острой форме пациенты могут жаловаться, что стали часто простывать, у них возникли инфекционные осложнения или синяки на теле, а кого-то будет беспокоить резкая потеря веса, появление шишек на теле или увеличение лимфоузлов.

Симптомы лейкоза неспецифичны, они таковы:

слабость;
головокружения;
высокая температура без явных на то причин;
боли в руках и ногах;
кровотечения.

При замещении патологически размножающимися лейкоцитами других клеток крови на первое место выходят анемии и кровотечения из-за уменьшения числа других клеток крови — эритроцитов и тромбоцитов. Из-за накопления лейкоцитов в лимфоузлах, печени или селезёнке эти органы могут увеличиться, но обнаружить эти симптомы уже может только врач.

При лейкозе субстратом опухоли является костный мозг, который находится во всех трубчатых и плоских костях. Здесь же развиваются предшественники крови: эритроциты, лейкоциты и тромбоциты. Когда в ткани начинают развиваться опухолевые клетки, места для нормальных здоровых клеток крови просто не остается. Если в случае с раком желудка пораженный участок можно удалить, вовремя провести химиотерапию и добиться длительной ремиссии, то при раке крови такая тактика не приемлема.

Есть формы острого лейкоза, которые могут развиваться с первых дней жизни человека. Хроническим формам лейкоза подвержены люди старшего возраста. Чем моложе возраст, тем агрессивнее протекает болезнь, но при современных методиках лечения больной может жить до 5–7 лет. На течение хронического миелолейкоза (и это научно доказано) большое влияние оказывает состояние нервной системы больного — если есть стрессы, депрессии, люди сгорают буквально на глазах.

Лечение лейкоза — это достаточно длительный процесс. В среднем на достижение ремиссии при острых лейкозах уходит от 3 месяцев до 2–3 лет.

Первый и самый сложный этап в лечении острого лейкоза — это интенсивная химиотерапия, с помощью которой мы должны убить опухолевые клетки. Пациенты должны находиться в специальном асептическом блоке, в котором созданы стерильные условия, чтобы исключить их контакт с любой инфекцией. Больные в этот момент не имеют никаких собственных факторов защиты, потому что кроветворение у них пострадало от самой болезни и применяемых химиопрепаратов. Для закрепления результатов терапии после этапа восстановления (или поддержки ремиссии) принимается решение о необходимости трансплантации костного мозга.

Пересадку можно делать, если пациента ввели в ремиссию. Она бывает двух видов: аутотрансплантация, когда пересаживается костный мозг самого больного, и аллотрансплантация, в этом случае ткани забирают у донора.

В первом случае у пациента из вены берется периферическая кровь, из нее при помощи сепаратора извлекают стволовые клетки, консервируют и передают на хранение в банк. Затем пациенту проводят сильнейшую химиотерапию, а следом проводят пересадку — так же, через вену, вводят стволовые клетки, и они начинают творить новое потомство. Технически это выглядит как переливание крови. Пересадка может быть сделана и при хроническом лейкозе.

Аллотрансплантация дает хорошие результаты, если доноры — родные сестра или брат, у них самый близкий фенотип. Пересадка даже от двоюродных родственников не всегда бывает столь успешна, но все равно это шанс на то, что человек будет жить.

Лучшие доноры костного мозга — это мужчины в возрасте 30–40 лет, семейные, имеющие постоянное место работы. Желательно — на промышленном производстве, на заводах. Практика показывает, что именно такие люди относятся к донорству с наибольшей ответственностью.

Женщина тоже может стать донором костного мозга. Но здесь важно учесть, что после родов и беременностей в крови у женщин циркулируют антитела, и их лейкоциты уже настроены бороться с чужеродными антигенами. Поэтому результат пересадки может оказаться хуже.

Костный мозг — это особый орган, главной функцией которого является кроветворение — создание новых клеток крови вместо погибающих. Он располагается внутри пластинчатых и губчатых костей. У взрослых людей в костном мозге содержится самое большое количество недифференцированных (незрелых) клеток (стволовых). Под влиянием факторов внутренней среды они могут развиваться в любой росток гемопоэза (кроветворения).

Причины возникновения рака костного мозга
Кто входит в группу риска
Симптомы рака костного мозга
Диагностика
Лечение
Особенности болезни у беременных и пожилых
Осложнения
Рецидив
Прогноз и профилактика рака костного мозга

Такой термин, как рак костного мозга некорректен. Однако под ним пациенты, как правило, понимают злокачественную опухоль, которая произрастает из клеток костного мозга. Это могут быть следующие заболевания:

Миелома — злокачественная опухоль, произрастающая из плазматических клеток (дифференцированных В-лимфоцитов).
Лейкозы — злокачественные новообразования кроветворной системы. Это наиболее обширная и часто выявляемая группа заболеваний данной локализации.
Лимфомы — злокачественные опухоли лимфатической ткани. Обычно лимфомы дебютируют с поражения лимфоузлов, но есть редкие случаи, когда первичные очаги обнаруживаются сразу в костном мозге. В основном же он поражается при 4 стадии лимфомы, когда опухоль покидает пределы лимфатической системы и начинает распространяться на внелимфатические органы и ткани.

Причины возникновения рака костного мозга

Чаще всего причинами развития так называемого рака костного мозга являются мутации в гемопоэтических стволовых клетках. Следует отметить, что мутации в человеческом организме возникают каждую секунду, но в норме есть много механизмов, которые исправляют ошибки, либо уничтожают поврежденные клетки. При раке эти механизмы нарушаются и злокачественно трансформированные клетки начинают активно делиться, колонизируя собою костный мозг и вытесняя здоровые клетки.

Чтобы развился рак, нужны особые обстоятельства, например, повторные мутации в уже мутировавших клетках, или нарушения иммунной защиты, которая вовремя не распознает патологию и пропускает ее.

Кто входит в группу риска

Лица, ближайшие кровные родственники которых страдали миеломой, лейкозом или лимфомой.
Больные первичными и вторичными иммунодефицитами.
Лица, подвергавшиеся воздействию ионизирующего излучения (проходившие лучевую терапию, ликвидаторы последствий катастрофы на ЧАЭС) или химических канцерогенов.
Лица, принимавшие или принимающие лекарственную противоопухолевую терапию.
Наличие предрасполагающих заболеваний — мононуклеоз, моноклональная гаммапатия.

Симптомы рака костного мозга

Симптомы рака костного мозга определяются видом опухоли и ее патогенезом. Например, для миеломы характерны боли в костях. Сначала они носят мигрирующий характер и усиливаются при движении. Со временем симптоматика нарастает, боль становится нестерпимой и даже может полностью обездвижить больного.

Помимо этого, развиваются следующие проявления:

Из-за расплавления костной ткани в крови повышается уровень кальция, что приводит к развитию симптомов интоксикации, тошноты и рвоты, нарушения сознания вплоть до комы.
Поражение почек.
Синдром гипервязкости крови: кровотечения, нарушение зрения и сознания.
Неврологические проявления: парезы, параличи, онемение, боль. Развиваются при поражении позвонков и сдавлении корешков спинномозговых нервов.

Симптомы лейкозов в основном связаны с вытеснением опухолевыми клетками нормальных ростков кроветворения, что приводит к развитию анемии, глубоким иммунодефицитам и кровотечениям. При развитии нейролейкемии наблюдаются менингиальные симптомы: головная боль, тошнота и рвота, ригидность затылочных мышц. На поздних стадиях наблюдается увеличение лимфатических узлов, селезенки и печени.

Диагностика

Для диагностики рака костного мозга требуется комплексный подход. Первым моментом является сбор анамнеза с оценкой имеющихся жалоб и проведением физикального осмотра. Далее пациент направляется на обследование. Заподозрить миелому можно на основании рентгенограммы костей, лейкозов — по общему анализу крови.

Для подтверждения диагноза требуется морфологическое исследование опухолевого субстрата. С этой целью проводят биопсию или пункцию костного мозга. Помимо этого, проводят дополнительные тесты, направленные на уточнение молекулярно-генетического профиля рака. Это необходимо для определения тактики лечения и выбора оптимального метода химиотерапии.

Лечение

В подавляющем большинстве случаев так называемый рак костного мозга является системным заболеванием с большим объемом опухолевой массы, распространенной по всему организму. Поэтому для радикального лечения требуется системное воздействие на организм, что достигается с помощью химиотерапии, иммунотерапии и таргетной терапии.

Схема лечения будет определяться видом рака. Например, при лейкозах терапию проводят в несколько стадий:

При высокозлокачественных формах рака костного мозга (миеломы, агрессивные формы лейкозов, рецидивы заболевания) проводят мощную высокодозную химиотерапию, которая позволяет преодолеть резистентность опухоли. Однако она оказывает мощный уничтожительный эффект на костный мозг, оставляя больного фактически без кроветворения. Чтобы преодолеть это осложнение, проводят трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, которые в последующем послужат основой для восстановления кроветворения.

Стволовые клетки могут забираться у самого пациента на этапе консолидации ремиссии, или от донора. В последнем случае новый клон лейкоцитов будет оказывать противоопухолевое действие на возможные оставшиеся раковые клетки. Таким образом, лечебный эффект будет усиливаться. Однако аллогенные трансплантации могут приводить к развитию такого грозного осложнения, как реакция трансплантат против хозяина, которая в тяжелых случаях может привести к гибели реципиента.

Аллогенные трансплантации показаны далеко не всем пациентам. Их рекомендуют делать, например, при лечении миеломы. Некоторым таким пациентам показана двойная или тандемная трансплантация, при которой проводится две пересадки стволовых клеток.

Особенности болезни у беременных и пожилых

Рак костного мозга более неблагоприятно протекает у пожилых людей. Это связано с наличием сопутствующей патологии и наличием ограничений при применении высокодозной химиотерапии, которая потенциально могла бы привести к стойкой ремиссии. Например, при миеломе пациентам старше 65 лет двойная трансплантация стволовых клеток не проводится ввиду высоких рисков летальности.

Что касается беременности, то рекомендуется использовать надежную контрацепцию минимум в течение 2-х лет после достижения ремиссии. Если заболевание было впервые диагностировано на фоне беременности, то тактика выбирается индивидуально с учетом срока гестации и вида опухоли. Пациенткам в первом триместре беременности рекомендуется прерывание и незамедлительное начало химиотерапии. При вялотекущих формах лейкоза возможна выжидательная тактика. Начиная со второго триместра беременности, есть возможность проведения химиотерапевтического лечения препаратами, не оказывающими негативного влияния на плод. За несколько недель до родов терапию приостанавливают, чтобы костный мозг успел восстановиться. Метод родоразрешения избирается исходя из акушерской ситуации.

Если рак костного мозга диагностирован в конце третьего триместра, возможен вариант досрочного родоразрешения с последующим назначением полноценного курса химиотерапии.

Осложнения

При прогрессировании заболевания и неэффективности терапии происходит тотальное замещение костного мозга раковыми клетками. Это радикально угнетает кроветворение и приводит к тяжелым анемиям, иммунодефицитам, тромбоцитопениям с развитием кровотечений. Также для многих видов лейкозов и миеломы характерно нарастание болевого синдрома, который требует применения наркотических анальгетиков.

Рецидив

Вероятность развития рецидива зависит от вида рака. Например, большинство форм острого лейкоза хорошо поддаются терапии и дают высокую вероятность полного излечения. Хронические лейкозы склонны к медленному течению, но очень сложно поддаются излечению. Миелома также относится к неизлечимым формам рака костного мозга. Время до рецидива при применении стандартной терапии составляет около 29 месяцев, а при тандемной трансплантации — около 42 месяцев.

При развитии рецидива тактика лечения определяется в зависимости от периода безрецидивной выживаемости. Как правило, если прошло более 6-12 месяцев, можно использовать схемы химиотерапии первой линии. При меньших сроках тактику меняют и назначают препараты второй и последующих линий терапии, к которым рак еще не выработал устойчивость.

Прогноз и профилактика рака костного мозга

Прогноз при раке костного мозга определяется видом опухоли. Например, при острых лейкозах пятилетняя безрецидивная выживаемость колеблется в пределах 80%. При этом, чем больше времени прошло от начала ремиссии, тем вероятнее, что болезнь отступила полностью. Но в любой момент может развиться рецидив — возврат заболевания, который потребует повторного лечения. У некоторых больных таких рецидивов может быть несколько, при этом с каждым разом добиться ремиссии сложнее, но это не значит, что невозможно. У ряда пациентов даже после нескольких рецидивов можно добиться выздоровления.

Что касается хронических лейкозов, то они очень сложно поддаются излечению, но протекают длительное время с периодами обострения и затухания. Учитывая то, что в большинстве случаев они развиваются у людей старшего возраста, радикальное лечение может быть противопоказано ввиду наличия сопутствующей патологии. В этих случаях назначают поддерживающую терапию.

Миелома также относится к неизлечимым патологиям. Даже при успешном ответе на двойную пересадку стволовых клеток вероятность развития рецидива в ближайшие 3-4 года остается очень высокой.

Методов профилактики рака костного мозга на сегодняшний день нет. Единственное что можно рекомендовать, это защиту от воздействия канцерогенных факторов и по возможности предотвращение развития приобретенных иммунодефицитов. Пациентам, находящимся в группе риска, необходимо не пренебрегать ежегодной диспансеризацией.

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Гольдберг Виктор Евгеньевич, Хричкова Т. Ю., Жданов В. В., Попова Н. О., Шаталова В. А.

Изучены токсические эффекты комбинации доксорубицин/доцетаксел у больных раком молочной железы III-IV стадии в отношении эритроидного и гранулоцитарного ростков гемопоэза, а также детально исследованы процессы их восстановления. Показано, что интенсивное созревание эритроидных и гранулоцитарных колониеобразующих единиц обеспечивает регенерацию кроветворения даже в условиях сниженной пролиферативной активности данных клеток, что, в свою очередь, ведет к накоплению в костном мозгу зрелых эритрокариоцитов, а также незрелых и зрелых нейтрофильных гранулоцитов.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Гольдберг Виктор Евгеньевич, Хричкова Т. Ю., Жданов В. В., Попова Н. О., Шаталова В. А.

МЕХАНИЗМЫ УГНЕТЕНИЯ И ВОССТАНОВЛЕНИЯ ГЕМОПОЭЗА У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В УСЛОВИЯХ ХИМИОТЕРАПИИ ПО СХЕМЕ ДОКСОРУБИЦИН/ДОЦЕТАКСЕЛ

В.Е. Гольдберг1, Т.Ю. Хричкова2, В.В. Жданов2, Н.О. Попова1,

В.А. Шаталова1, Е.И. Симолина1, Е.С. Бурштейн1, Е.А. Дудникова1,

НИИ онкологии СО РАМН, г. Томск1 НИИ фармакологии СО РАМН, г. Томск2 634028, г. Томск, ул. Савиных, 12/1, e-mail: popovan@oncology.tomsk.ru1

Изучены токсические эффекты комбинации доксорубицин/доцетаксел у больных раком молочной железы III—IV стадии в отношении эритроидного и гранулоцитарного ростков гемопоэза, а также детально исследованы процессы их восстановления. Показано, что интенсивное созревание эритроидных и гранулоцитарных колониеобразующих единиц обеспечивает регенерацию кроветворения даже в условиях сниженной пролиферативной активности данных клеток, что, в свою очередь, ведет к накоплению в костном мозгу зрелых эритрокариоцитов, а также незрелых и зрелых нейтрофильных гранулоцитов.

Ключевые слова: рак молочной железы, химиотерапия, эритропоэз, гранулоцитопоэз.

MECHANISMS OF HEMOPOIESIS INHIBITION AND RESTORATION USING THE DOXORUBICIN/DOCETAXEL

REGIMEN IN BRESAT CANCER PATIENTS V.Ye. Goldberg1, T.Yu. Khrichkova2, V.V. Zhdanov2, N.O. Popova1,

VA. Shatalova1, Ye.I. Simolina1, Ye.S. Burshtein1, Ye.A. Dudnikova1, D.M. Podoplyekin1 Cancer Research Institute, SB RAMS, Tomsk1 Pharmacology Research Institute, SB RAMS, Tomsk2 12/1, Savinykh Street, 634028-Tomsk, e-mail: popovan@oncology.tomsk.ru1

Side effects of doxorubicine/docetaxel regimen with regard to erythroid and granulocytic sprouts of hemopoiesis as well as the processes of their restoration were studied in patients with stage III-IV breast cancer. Intensive maturation of erythroid and granulocytic colony forming units was shown to provide hemopoiesis regeneration even in conditions of reduced proliferative activity of these cells resulting in accumulation of mature erythrokaryocytes and mature and immature neutrophil granulocytes in the bone marrow.

Key words: breast cancer, chemotherapy, erythropoiesis, granulocytopoiesis.

В настоящее время четко обозначены критерии отбора больных раком молочной железы (РМЖ) для цитостатической терапии: метод показан при агрессивном течении, наличии висцеральных метастазов или большом количестве опухолевых очагов, при негативных рецепторах эстрадиола и прогестерона в опухоли, при повышенной экспрессии Нег-2-пеи, при коротких сроках безмета-статического периода болезни, и чаще молодым менструирующим женщинам [1, 6].

Наиболее эффективными и часто используемыми являются комбинации, включающие

антрациклины и таксаны, особенно у больных с висцеральными метастазами и, в частности, с метастазами в печени. По мнению ряда исследователей, эффективность комбинации доцетаксела с доксорубицином в качестве I линии химиотерапии составляет от 55 до 94 %, при II линии лечения -от 36 до 59% и сопровождается наиболее высокой выживаемостью [5, 10, 11].

Предпосылками для создания схемы доксору-бицин/доцетаксел явились: наибольшая эффективность каждого препарата в режиме монотерапии, отсутствие перекрестной резистентности и фар-

макокинетического взаимодействия, различные механизмы их действия и профили токсичности, за исключением миелосупрессивных эффектов вышеназванных цитостатиков. В частности, при оценке гематологической токсичности указанной схемы выявлено, что нейтропения III—IV степени развилась у 85-90 %, а фебрильная нейтропения - у 30-40 % пациенток, получавших лечение комбинацией доксорубицин/доцетаксел [8, 9].

Учитывая несомненную клиническую значимость последствий миелосупрессии, а также принимая во внимание тот факт, что патогенетически обоснованный подбор гемостимулирующих средств невозможен без глубокого понимания процессов, развивающихся со стороны системы крови на фоне цитостатической терапии, можно утверждать, что изучение механизмов угнетения и восстановления эритроидного и гранулоцитарного ростков гемопоэза в условиях химиотерапии представляет несомненный интерес.

Цель настоящего исследования - изучение механизмов подавления и восстановления системы крови под действием комбинации доцетаксела с доксорубицином у больных раком молочной железы III-IV стадии.

Материал и методы

Было обследовано 47 больных с морфологически верифицированным РМЖ III-IV стадий. Все пациентки получали химиотерапию по схеме, включающей внутривенное введение 50 мг/м2 док-сорубицина (адриабластин, Фармация и Апджон С.п.А., Италия) в 1-й день и 75 мг/м2 доцетаксела (таксотер, Авентис Фарма, С.А., Франция) - во 2-й день. Длительность цикла составляла два дня, а интервал между курсами - 3 нед. Показатели системы крови оценивали на протяжении 3 курсов химиотерапии.

Капиллярную кровь для исследования забирали до и после каждого цикла цитостатического лечения. Проведение преднизолоновых проб и стернальных пункций осуществляли до начала лечения, а также после I и II курсов химиотерапии. Определение показателей периферической крови (эритроциты, гемоглобин, лейкоциты, гемограмма) и дифференциальный подсчет миелограмм в стернальном пунктате производили стандартными гематологическими методами [4].

Клонирование клеток-предшественников гра-нулоцитопоэза (КОЕ-Г) и эритропоэза (КОЕ-Э)

из неприлипающих кариоцитов костного мозга и периферической крови больных, выделенных на градиенте плотности Histopaque-1077 (Sigma, США) (концентрация клеток 2,0*105 мл), осуществляли в полувязкой питательной среде на основе метилцеллюлозы. Интенсивность дифференциров-ки гемопоэтических предшественников определяли по величине индекса созревания (соотношение колоний к кластерам). Пролиферативную активность КОЕ изучали методом клеточного самоубийства с использованием гидроксимочевины [3].

Статистическую обработку полученных данных проводили методом вариационной статистики с использованием t-критерия Стьюдента.

Протокол исследования одобрен этическим комитетом НИИ онкологии СО РАМН.

Результаты и обсуждение

При применении исследуемой схемы в лечении больных РМЖ прослеживались адекватные компенсаторные сдвиги со стороны эритроидного ростка кроветворения: ускоренная дифференци-ровка незрелых эритрокариоцитов приводила к значительному возрастанию содержания в костном мозгу зрелых элементов эритропоэза, способных восполнять дефицит клеток в периферической крови, что и объясняло отсутствие лабораторных признаков анемии у данной группы пациентов.

Глубокий резерв красного ростка гемопоэза, представленный коммитированными клетками-предшественниками, значительно возрастал в условиях химиотерапии по схеме доксорубицин/ доцетаксел (рис. 1В). Как известно, полноценным механизмом гемопоэтической репарации является ускорение деления кроветворных предшественников на фоне высокой интенсивности их созревания [2]. Именно такая ситуация наблюдалась со стороны КОЕ-Э в костном мозгу у больных РМЖ при применении исследуемого химиотерапевтического режима, что проявилось в росте на 35 % от исходного уровня доли эритроидных прекурсоров в S-фазе митотического цикла уже перед вторым курсом лечения (рис. 1Д). Далее имело место снижение указанного показателя на фоне прогрессивного нарастания (до 127 % от уровня до начала химиотерапии) скорости созревания колониеобразующих единиц эритропоэза (рис. 1Д, 1Е).

Проведенные нами исследования показали, что общее количество лейкоцитов (ОКЛ) у пациентов, леченных с использованием препарата из группы

Рис. 1. Изменения содержания незрелых (А, %) и зрелых форм нейтрофильных гранулоцитов (Б, %), количество КОЕ-Э (В, на 105 неприлипающих мононуклеаров), количество КОЕ-Г (Г, на 105 неприлипающих мононуклеаров), доля КОЕ-Э в S-фазе митотического цикла (Д, %), интенсивность созревания КОЕ-Э (Е), доля КОЕ-Г в S-фазе митотического цикла (Ж, %), интенсивность созревания КОЕ-Г (З) в костном мозгу больных раком молочной железы III-IV стадии в динамике противоопухолевой химиотерапии по схеме доксорубицин/доцетаксел. По оси абсцисс - сроки исследования (1 - до лечения, 2 - после первого курса, З - после второго курса), по оси ординат - значения показателя; доверительные интервалы при р

Читайте также: