Braf мутация при меланоме отзывы

Меланому, как и большинство злокачественных процессов, способна вылечить только операция и преимущественно на ранней стадии развития. Одна из самых агрессивных опухолей малочувствительна к химиотерапии, но активно реагирует на противоопухолевую иммунотерапию, которую применяют и для профилактики рецидива, и при неоперабельном процессе, и при метастазировании.

Чем химиотерапия отличается от иммунотерапии


Химиотерапия (ХТ) и иммунотерапия (ИТ) убивают опухолевые клетки, только противоопухолевые цитостатики разными способами вмешиваются в жизненный цикл меланомной клетки, вынуждая её к апоптозу – запрограммированной смерти. Как показывает практика, вмешательству химиопрепарата опухолевые клетки активно противостоят, вырабатывая устойчивость к лекарствам.

Как при меланоме работают иммунные препараты

Иммуно-онкологические препараты - это моноклональные антитела (МКА), то есть белковые тела, синтезируемые организмом на присутствие вражеского агента, как правило, бактерии и вирусы. Противоопухолевые МКА - пембролизумаб (кейтруда) и ниволумаб (опдиво) на поверхности меланомной клетки блокируют синтез определённых белков, которые позволяют иммунитету не замечать меланому.

Моноклональное антитело ипилимумаб (ервой) меняет чувствительность главного иммунного защитника Т-лимфоцита, чтобы он активнее нападал на раковые клетки.

В терапии меланомы используется естественный белковый продукт – альфа-интерферон (α-ИФН), синтезируемый клетками организма в ответ на вторжение вирусов, только в значительно более высоких концентрациях – в сотни и тысячи раз выше, чем способен воспроизвести весь организм. Не совсем ясен механизм противоопухолевого действия альфа-интерферона, но в многочисленных клинических исследованиях получен позитивный результат его применения для профилактики рецидива.

Таргетные препараты при меланоме

Третья группа противоопухолевых средств – таргетные препараты тоже нацелены на убийство злокачественных клеток, но через вмешательство во внутриклеточную биохимическую реакцию. Сбой в одном биохимическом звене приводит к нарушению всего процесса жизнедеятельности и гибели клетки.


Предсказатели эффективности применения таргетного лекарства – определённые мутации генов в ДНК раковой клетки. При мутации в меланоме гена CKIT будет польза от таргетного иматиниба. При наличии в злокачественной меланоме мутации гена BRAF ожидается позитивный результат от использования кобиметиниба или траметиниба вместе с вемурафенибом или дабрафенибом.

Таргетные препараты используются только при наличии в клетке маркёров – мутаций, если в течение месяца после операции не удаётся определиться с генетическим статусом, то считается, что мутация отсутствует.

Когда показана иммунная терапия

После операции профилактическое лекарственное лечение не проводится только при благоприятной меланоме начальных стадий – I-II, при всех прочих ситуация необходимо профилактическое лечение, причём начать его необходимо надо не позже 9 недель после операции. Длительность терапии 1 год, если пациент способен его переносить.

Профилактику или адъювантную терапию можно проводить альфа-интерфероном или ипилимумабом (ервой), который в клинических исследованиях показал неоспоримое преимущество по общей и безрецидивной выживаемости и снижении вероятности смерти от меланомы.

Противопоказания для проведения иммунотерапии: тяжёлые хронические заболевания сердца, почек или печени, аутоиммунные процессы и псориаз, психические болезни и беременность.

Лечение нельзя назвать лёгким, но с течением времени переносимость альфа-интерферона у большинства улучшается – нормализуется температура, проходит ломота в мышцах и суставах, но может ухудшиться биохимический состав крови и остаться слабость.

Лечение распространённой меланомы

При неоперабельной или метастатической меланоме без генной мутации или с неизвестной генетикой лечение начинают с иммуно-онкологических ниволумаба (опдиво) или пембролизумаба (кейтруда). При невысокой агрессивности хорошие результаты демонстрирует ипилимумаб (ервой).

При BRAF-мутации в первой линии предлагают таргетную терапию схемой из двух ингибиторов: кобиметиниб с вемурафенибом или траметиниб вместе с дабрафенибом. При исчерпании их эффективности или нечувствительности используют МКА: либо каждые две недели ниволумаб (опдиво), либо через три недели введения пембролизумаба (кейтруда). И только на третьей линии прогрессирования меланомы прибегают к химиотерапии.

Положительная мутация гена CKIT основание для выбора в качестве первого средства ниволумаба (опдиво) или пембролизумаба (кейтруда). При предпочтении пациентом таблетированных форм можно начать с ежедневного приёма иматиниба. В случае прогрессирования метастатического процесса переходят на то, что не использовалось в первой линии – иммуно-онкологические препараты заменяют иматинибом, иматиниб – иммуно-онкологическими. В третьей линии наступает черёд химиотерапии.


В норме ген BRAF вместе с факторами роста и гормонами участвует в регуляции деления клеток за счет активации специфического сигнального пути. Если же его структура изменяется, то процесс деления выходит из-под контроля. Мутации в гене BRAF выявляются при различных видах рака, однако на первом месте в списке онкологических заболеваний стоит меланома. Определить статус гена при данной болезни крайне важно, так как от этого будет зависеть дальнейшая тактика лечения.

Частота и виды мутаций BRAF

Методы диагностики

Выявить мутации BRAF можно при помощи молекулярно-генетических методов диагностики. Для проведения исследования необходим образец тканей меланомы кожи, в которых содержится не менее 20% опухолевых клеток. Как правило, такой материал поступает в лабораторию после удаления, после чего он фиксируется в формалине и заключается в парафиновые блоки. Перед определением мутаций необходимо выполнить пробоподготовку. Материал извлекается из парафина, затем выполняется процесс экстракции ДНК, которая исследуется.

Базовым методом, который позволяет выявить мутации в гене BRAF, является полимеразная цепная реакция (ПЦР). Это исследование является относительно простым и дешевым, обладает хорошей чувствительностью и специфичностью, однако имеет существенный недостаток. Один анализ позволяет определить только одну мутацию BRAF. Если же стоит задача выявить несколько мутаций, то исследование придется повторять.

Более совершенным считается секвенирование, при помощи которого можно установить точную последовательность ДНК целого гена. Данный метод более затратный и требует дорогостоящего оборудования, но при этом он позволяет одновременно выявить все мутации в гене BRAF за одно исследование. Среди недостатков секвенирования можно отметить риск получить ложноотрицательный результат (выявляется в 2%-10% случаев) из-за присутствия в материале большого количества нормальных клеток с неизмененной ДНК.

Зачем определять BRAF мутацию при меланоме

Определение мутации в гене BRAF имеет важное значение при подборе лечения меланомы. Одним из современных методов является таргетная терапия, которая направлена на устранение конкретного механизма образования опухолевых клеток. В случае с меланомой применяются ингибиторы мутированного фрагмента гена BRAF, которые прерывают цепочку биохимических реакций и не дают опухоли развиваться дальше. При назначении таких препаратов определение статуса гена BRAF должно проводиться в обязательном порядке. При отсутствии мутации дорогостоящее лечение окажется неэффективным, а в некоторых случаях может и ускорить прогрессирование опухолевого процесса.

Препараты из группы ингибиторов BRAF могут применяться только при лечении метастатической меланомы. При этом не изучена эффективность лечения в адъювантном режиме, поэтому такие препараты не назначают пациентам, у которых выполнялось хирургическое удаление опухоли или метастазов, а также химио- и лучевая терапия.

Первыми зарегистрированными препаратами из группы ингибиторов BRAF, которые начали применяться при лечении метастатической и неоперабельной меланомы, стали вемурафениб и дабрафениб. При проведении клинических испытаний, они показали очень хорошие результаты. В настоящее время применяется комбинированное лечение меланомы, при котором, кроме ингибиторов BRAF назначаются ингибиторы МЕК. Такое сочетание позволяет максимально замедлить прогрессирование заболевания и увеличить продолжительность жизни пациентов.

Несмотря на большие успехи в лечении меланомы, все еще остаются нерешенными несколько проблем. Во-первых, отсутствуют эффективные методы терапии, которые можно применять при отсутствии мутаций в гене BRAF. Во-вторых, при назначении ингибиторов BRAF у пациентов спустя некоторое время развивается устойчивость к такому лечению, и меланома начинает снова прогрессировать.

Как себя вести, если у вас обнаружили меланому.
ЛИЧНЫЙ ОПЫТ.

2. На первой стадии опухоль уже проникает глубже в нижние слои кожи. Опухолевое образование на этой стадии полностью сформировано и в толщину составляет два миллиметра. Рак первой стадии характеризируется локализованным размещением и не пускает метастазы в лимфоузлы – это по учебниками, но я все же придерживаюсь мнения, что опухоль может проникнуть в лимфоузлы и на этой стадии, просто КТ, УЗИ и т.д. и т.п. этого могут не видеть. Здесь вам опять же сделаю операцию, и далее то, что я описала про так называемое лечение, выше. (Вот пример метастазирования в лимфоузлы при толщине опухоли 0,65 мм . прим Дядя Вадик)

3. Вторая стадия меланомы характеризуется увеличением опухоли до четырех миллиметров. На данной стадии лимфоузлы не поражены метастазами, и опять же — это по учебниками, но я все же придерживаюсь мнения, что опухоль может проникнуть в лимфоузлы и на этой стадии, просто КТ, УЗИ и т.д. и т.п. этого могут не видеть. И тут опять же то, что описывалось о лечение в первых двух пунктах.

4. На третьей стадии происходит поражение лимфатической системы, однако другие органы пока еще не затрагиваются метастазами (опять же не факт). Эта стадия развития опухоли характеризируется изъязвлением, причем по краям язвы приобретают более бугристую структуру. При этой стадии, все то же самое. Странно, да?

5. И наконец, четвертая стадия развития опухоли кожи дает метастазы по всему организму. Самый первый орган, который повреждается метастазами, это легкие. Затем поражается печень. Вот мою маму наша долбанная медицина своим протокольным лечение, довела со 2 до 4 стадии!

Сейчас, для правдивости приведу пример ее выписного эпикриза (маме 48 лет):

Клинический диагноз: Меланома правой молочной железы ст IA (h –T2aN0M0), состояние после оперативного лечения в 2010г., MTS в подмышечные лимфоузлы справа, состояние после оперативного лечения, 6 курсов химио-имуннотерапии, прогрессирование процесса в 2012 г. – MTS в легкие, состояние после 3-х курсов химиотерапии, negativus, 3-х курсов химиотерапии кл. гр. II.

Гистологическое заключение — эпитолоклеточная меланома 3 уровень инвазии, толщина 2мм, в м/железе фиброзно-кистозная мастопатия.

Гистологическое заключение: в 1 л/узле д-2см (из 19) матастаз эпитолоклеточной меланомы, в остальных – гистиоцитоз синусов, липоматоз.
Проведено обследование:
— КТ органов грудной полости, средостенных лимфоузлов, печени от 23.08.12. Заключение: В сравнении с предыдущим МСКТ количество и размеры образований в легких увеличились. Размеры от 3,2 до 23,6 мм. Увеличенные лимфоузлы в средостении определяются размеры: бифуракционные до 40,6 мм*31,6 мм – динамика отрицательная.
В печени множество очаговых гиподенсивных образований, размеры с предыдущими КТ увеличились.
В химиотерапевтическом отделении проведено:
проведено 4 курса химиотерапии в режиме: Дакарбазин 500 мг 1-5 дни; Альфаферон млн. МЕ №10
Проведено 6 паллиативный курс химиотерапии в режиме:
Дакарбазин 500 мг №5
Альтевир3 млн/МЕ №10.
В процессе специального лечения осложнений не отмечалось

1. Зельбораф (БРАФ ИНГИБИТОР)

в ходе клинических испытаний было установлено, что Зелбораф (Zelboraf) эффективнее традиционной химиотерапии, так как блокирует функцию мутировавшего BRAF -белка в клетках меланомы. BRAF-протеин обычно участвует в регуляции роста клеток, но мутирует примерно у половины пациентов с поздней стадией меланомы. Эта мутация встречается только у пациентов с прогрессирующей меланомой. Для определения есть ли данная мутация у пациента разработан специальный диагностический тест.
Безопасность и эффективность Zelboraf была проверена на 675 пациентах с поздней стадией меланомы с мутацией BRAF, которым до этого не проводилось лечение. Пациенты были разделены на две группы: одна получала Zelboraf, другая — противораковый препарат Дакарбазин. Через 8 месяцев были живы 77% пациентов принимавших Zelboraf, тогда как при приеме Дакарбазина -64%.
Препарат Зелбораф возможно станет прорывом в лечении, так как на сегодняшний день в арсенале онкологов нет препаратов, способных более-менее эффективно бороться с меланомой. В ближайшее время Zelboraf поступит в продажу в США, также поданы заявки на регистрацию препарата в Европейском союзе, Австралии, Новой Зеландии, Индии, Бразилии, Канаде и Мексике. Его принимают 2 раза по 960 мг ежедневно
Его можно купить в Израиле, Германии и т.д., но не в России, стоит порядка 3000 долларов за пачку, мама пропила его 4 месяца, наблюдалась значительная положительная динамика, вот рез-ты кт после приема:
КТ органов грудной полости от 17/01/2013.
Заключение: КТ признаки двух очаговых образований в правом легком. Размеры до 5 и 7 мм. в диаметре. Участок уплотнения в правой молочной железе, вероятно, постоперационного характера.
КТ печени от 17/01/2013.
Заключение: КТ признаки mts поражения печени размерами от 0,6см в диаметре до 1,3*1,3см в S8 печени.
Но есть одно НО, действие препарата эффективно какое-то время, потом возникает привыкание и устойчивость к этому препарату, т.к. меланома умная тварь мутирует и образует новый вид мутации, не БРАФ, а другую.

2. ДАБРАФЕНИБ+ТРАМЕТИНИБ.

Как сообщает The Wall Street Journal, препараты на основе дабрафениба и траметиниба давали пациентам с мутацией в гене BRAF, которая встречается примерно у половины больных меланомой.

После курса приема траметиниба состояние больных ухудшалось в среднем через 4,8 месяца. При химиотерапии все происходило гораздо быстрее – спустя 1,5 месяца. Помимо этого, риск смерти пациентов, принимавших препарат, снизился на 46% по сравнению с контрольной группой.

В ходе эксперимента дабрафениб продемонстрировал подобные результаты. У больных, получавших это лекарство, период до ухудшения состояния почти в два раза превысил аналогичный показатель в контрольной группе (5,1 и 2,7 месяца). При приеме двух препаратов до ухудшения состояния пациенты проживали 7,4 месяца.

Результаты исследования были представлены учеными на собрании членов Американского общества клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology). Эти 2 препарата используются совместно, Дабрафениб, как и Зельбораф — это Браф ингибитор, а Траметиниб – это МЕК ингибитор!
Сочетание этих препаратов эффективней, чем Зельбораф, они защищают голову, но так же есть НО, к сожалению так же действие препарата эффективно какое-то время, потом возникает привыкание и устойчивость к этому препарату, т.к. меланома умная тварь мутирует и образует новый вид мутации, не БРАФ, а другую.
НО ПОКА НЕ УСТАНОВЛЕНО ЧЕРЕЗ КАКОЕ ВРЕМЯ ВОЗНИКАЕТ ПРИВЫКАНИЕ! Есть пример, человек принимает Зельбораф уже 1 год, и пока, СЛАВА БОГУ, все нормально!

3. Если у вас не обнаружили мутацию Браф, то есть препарат

Ервой (Ипилимумаб),

он тоже, как и Зельбораф не зарегистрирован в России! В США зарегистрирован новый препарат для лечения меланомы на поздней стадии, самого опасного вида рака кожи. Препарат носит название Yervoy и в его основе лежит активное вещество (ipilimumab). Управление по контролю за лекарственными препаратами и пищевыми продуктами США (FDA) одобрило препарат в прошлую пятницу, после чего акции американской фармацевтической компании Bristol-Myers Squibb (BMS) выросли на 2%.
FDA задержало решение о препарате в ноябре прошлого года, после того, как BMS представила дальнейший анализ данных о меланоме по запросу FDA — дополнительное время было необходимо, чтобы рассмотреть BLA.
Одобрение препарата — редкая победа в области меланомы, где было больше всего отказов инновационным препаратам. Общеизвестно, что меланому, которая распространилась к другим органам, трудно лечить, оставляя пациентов с немногими шансами на выживание. Исследователи наблюдали одно- и двухлетние показатели выживания для пациентов, принимавших Yervoy, и хотя ipilimumab связан с некоторыми серьезными побочными эффектами — включая воспалительные процессы, диарею и кожную сыпь и, даже смерть — недостаток возможностей для больных меланомой поздней стадии побудил Агентство одобрить препарат. Yervoy будет дорогой. Согласно Bloomberg News, инновационный препарат будет стоить 30 000 долларов за дозу (курс) и до 120 000 долларов — для четырех курсов лечения. Ожидается, что продажи препарата достигнут 1.7 миллиардов ежегодно к 2015 году, говорят аналитики рынка, что будет составлять примерно 10 процентов продаж производителя лекарства. Препарат также исследуется как лечение простаты и рака легких.
На данный момент курс стоит 110 000 дол.

Далее информация о том, как получить препараты бесплатно!

Меланома считается наиболее агрессивной среди всех известных на сегодняшний день опухолей. Заболеваемость меланомой в мире достаточно высока, а технологии ее лечения, используемые в России и странах СНГ, к настоящему времени устарели. В Израиле, где ежегодно регистрируется до 1000 новых случаев меланомы среди населения, лечение этого заболевания представляет собой сложный многоступенчатый, но в то же время высокоэффективный процесс.

На часто задаваемые нам вопросы пациентов из России ответил ведущий израильский специалист по лечению меланомы – Профессор Хаим Гутман.


— С чего начинается лечение меланомы в Израиле?

— Лечение начинается с тщательной диагностики. Пациент обращается к дерматологу с подозрительным родимым пятном или родинкой, которое увеличилось или изменило цвет. После осмотра и обязательного проведения дермоскопии, врач удаляет новообразование хирургическим путем и отправляет материал на гистологическое исследование для подтверждения диагноза. Хочу отметить, что в Израиле не практикуется удаление родинок методами, после которых не остается материала для исследований. Если диагноз подтверждается, то проводится оперативное лечение.

— Что такое биопсия сторожевого лимфоузла и для чего ее проводят?

— Меланома крайне агрессивная форма онкологии, которая распространяется по лимфатической системе человека. Клетки меланомы проникают вглубь кожного покрова, достигают ближайшего лимфоузла и далее продолжают свой путь по лимфосистеме организма. Единственный путь остановить это движение – устранить уже поврежденные лимфоузлы.

Подготовка к биопсии начинается с проведения лимфосцинтиграфии, быстрой и совершенно безболезненной процедуры. После проведения сцинтиграфии и определения близлежащих к первичному очагу лимфоузлов, израильские врачи удаляют данный лимфоузел. В случае обнаружения в нем клеток меланомы, врачи принимают решение о радикальном удалении всего конгломерата лимфоузлов в данной части организма – регионарных лимфоузлов.

— После постановки диагноза меланома врачи в российской клинике просто удалили мне опухоль. Провести биопсию сторожевого лимфоузла мне не предложили. Почему?

— В этом случае в ближайшее время пациенту проводится еще одна радикальная операция, в ходе которой производится удаление всех регионарных лимфатических узлов в пораженной области тела. Здесь важно понять, что лечение всегда хирургическое, а стратегия направлена на опережение патологического процесса. Пациент с метастазами меланомы в сторожевом лимфоузле после радикального иссечения опухоли и лимфатических узлов имеет хорошие шансы на полное выздоровление – риск рецидива в ближайшие пять лет составляет около 30-50%

— Что происходит с больным после операции?

— Любой пациент после операции удаления меланомы должен в течение ближайших двух лет наблюдаться у специалиста-онколога с частотой 2-3 раза в года, при этом каждый его визит — это не только осмотр врача, но и инструментальные исследования, позволяющие выявить возможный рецидив опухоли, такие как КТ, УЗИ, и, при необходимости, позитронно-эмиссионная томография. После двухлетнего интенсивного наблюдения частота периодических проверок сокращается.

— Есть ли необходимость у таких больных в проведении химиотерапии?

— Вот уже более 10 лет в Израиле химиотерапия для лечения меланомы не используется, ее эффективность очень низка. В Израиле проводились многолетние исследования на эту тему. Одно из них курировал я сам. Статистика говорит сама за себя.

— Зачастую меланому диагностируют уже на более поздних стадиях. Что предлагает израильская медицина в таких случаях?

— В случаях так называемой метастатической меланомы положение больного гораздо серьезнее. На первый план выступает множественность поражения. В отличие от первичной опухоли, поражающей на ранних стадиях только кожу, при метастатической меланоме возможно одновременно выявить поражение легких, печени, тканей глаза и других органов.

К сожалению, продолжительность жизни таких пациентов без специализированного лечения составляет от 6-8 месяцев до 2-х лет. В последние годы в развитых странах арсенал лекарственных средств, применяющихся при лечении меланомы, пополнили две принципиально новых группы препаратов – биологические (таргетные) и иммунопрепараты.

Биологические препараты разрушают меланому на молекулярном уровне, отличая по минимальным клеточным мутациям клетку опухоли от клетки здоровой ткани. Таргетной такая терапия называется именно потому, что точно достигает своей назначенной цели (от англ. target – цель). Иммунопрепараты в свою очередь повышают иммунологическую резистентность органов и тканей, препятствуя распространению опухоли. Использование этих групп препаратов в комбинации привело к революции в онкологии. До 20% пациентов с метастатической меланомой полностью излечиваются от болезни, тогда как остальные 80% помимо увеличения продолжительности жизни значительно повышают ее качество.

— Можно ли надеяться, что меланома вскоре будет побеждена окончательно?

— Сегодня мы наблюдаем стремительное развитие фармакологии в новых направлениях клеточной терапии и иммунотерапии. Эффективность препаратов, предлагаемых сегодня в Израиле на порядок выше тех, которые мы использовали всего год назад. Хочется надеяться, что научные исследования меланомы вкупе с современным специализированным лечением уже в обозримом будущем смогут решить эту проблему окончательно.

— Что на Ваш взгляд самое важное в успешном лечении меланомы?

— Конечно это максимально ранняя диагностика! Пациент, заметивший у себя изменения на коже, должен как можно раньше обратиться к специалисту-онкологу. Особенно внимательными к своей коже должны быть те, кто подвергается длительному воздействию прямых солнечных лучей или подвергался такому воздействию в детстве. Очень важно ни в коем случае не пытаться самостоятельно удалить опухоль бритвой или при помощи криотерапии, это может привести к стремительному развитию патологического процесса и раннему появлению метастазов.

— Почему Вы рекомендуете пациентам из России и стран бывшего СССР обращаться для лечения меланомы именно в Израиль?

Дата создания: Октябрь 27, 2017

Дата изменения: Январь 4, 2018


Хотя меланома составляет менее 5% от всех случаев рака кожи, она является причиной большинства смертей, вызванных раком кожи. Как и для всех онкологических заболеваний кожи, основным фактором риска для этой опухоли является воздействие ультрафиолетового облучения, искусственного и естественного солнечного света. К сожалению, в настоящее время динамика заболеваемости этим злокачественным образованием находится на подъеме. Но, несмотря на грустную статистику, методики лечения меланомы препаратами развиваются, и происходит это благодаря революционным достижениям в области иммунотерапии. С точки зрения современной науки, иммунотерапия является наиболее перспективным методом терапии осложненного течения злокачественных пигментных опухолей кожи.

Препараты для лечения меланомы представлены различными средствами, целью которых является угнетение опухолевого роста. Лучшим иммунопрепаратом при меланоме окажется тот, эффективность которого будет соответствовать его безопасности. В связи с этим подбор оптимального средства возможен лишь в индивидуальном порядке. Рассмотрим основные препараты, используемые для иммунотерапии меланомы.

Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (ИИКТ)


В соответствии с обновленными рекомендациями Национальной всеобщей онкологической сети США (NCCN) по терапии меланомы (2016 г.), в качестве первой линии лечения неоперабельной или распространенной меланомы специалисты рекомендуют использовать ингибиторы контрольных точек (checkpoint immunotherapy) и BRAF-таргетную терапию для пациентов, имеющих мутацию в гене BRAF.

В монорежиме иммунотерапию рекомендуется проводить с препаратом Кейтруда или Опдиво. В качестве комбинации предлагается сочетание препаратов Опдиво и Ервой, поскольку недавно завершившееся исследование CheckMate 067 доказало, что монотерапия Ервоем менее эффективна в сравнении с результатами терапии ингибиторами PD-1 или комбинацией Опдиво и Ервоя.

Вторая линия терапии должна подбираться с учетом общего состояния пациента по шкале ECOG. Больным, чье состояние определяется как тяжелое, (3-4 балла по ECOG) рекомендуется оптимальная адъювантная терапия. Пациентам с 0-2 баллами по ECOG терапию следует назначать исходя из истории болезни и BRAF-статуса. Возможно применение ингибиторов PD-1, Тафинлара, Зелборафа, комбинаций Опдиво с Ервоем, Тафинлара с Мекинистом или Зелборафа с Котелликом.

Пембролизумаб (Keytruda) и Ниволумаб (Opdivo) – препараты, которые нацелены на мембранный клеточный белок PD-1 (рrogrammed cell death 1) из Т-клеток иммунной системы, которые обычно помогают иммунным клеткам не атаковать другие клетки в организме. Блокируя PD-1, эти препараты усиливают иммунный ответ против клеток меланомы. Использование данных средств уменьшает размеры опухоли и повышает продолжительность жизни (хотя еще достоверно не уставлено, могут ли эти лекарства вылечить меланому). Эти препараты предназначены для внутривенного применения. Из традиционных побочных реакций могут отмечаться слабость, кашель, тошнота, кожный зуд, снижение аппетита, запоры, боли в суставах, диарея. Более серьёзные осложнения наблюдаются реже. Основное действие препаратов – снижение торможения иммунной системы. В связи с этим побочные эффекты могут возникать, когда иммунная система начинает атаковать другие органы: лёгкие, кишечник, печень, эндокринные органы, почки – тогда развиваются опасные для жизни осложнения, что может потребовать отмены лекарств. Иммунотерапия ингибиторами PD-1 при меланоме, по отзывам специалистов, имеет хорошие перспективы и требует дополнительного масштабного изучения.

Ипилимумаб (Yervoy) – препарат, стимулирующий иммунные реакции. Средство является моноклональным антителом, которое, воздействуя на Т-клетки, блокирует контрольную точку – белок CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4), которая в обычном состоянии сдерживает активность иммунных реакций. Предназначен для внутривенного использования 1 раз в три недели. У пациентов с меланомой, которая не может быть удалена хирургическим способом или распространяется на другие части тела, препарат увеличивает продолжительность жизни, хотя до сих пор не ясно, способен ли он излечивать меланому. Кроме распространённых побочных реакций, этот препарат намного чаще, чем ингибиторы PD-1, способен вызывать серьёзные побочные эффекты, провоцируя атаку иммунной системой кишечника, ЦНС, печени, кожи, глаз, эндокринных органов, что может быть сопряжено с опасными для жизни осложнениями.

Препарат представляет собой моноклональное антитело, специфичное к рецепторам программируемой смерти-1 (PD-1) на активных Т-клетках и по действию является практическим аналогом лекарственного средства Кейтруда (Пембролизумаб). Ниволумаб блокирует белок PD-1, не допускающий повышенной активности иммунной системы). Освободившись от подавляющей регуляции, Т-лимфоциты начинают активно атаковать опухоль. Стоит отметить, что подобная активация иммунной системы происходит локально вокруг метастазов меланомы, в то время как здоровые ткани остаются неповрежденными.

Ервой (ипилимумаб) высокоспецифичен, поэтому, как правило, хорошо переносится пациентами. Из побочных эффектов наиболее часто встречаются диарея (понос), кожная сыпь и повышенная утомляемость.Но могут возникнуть и более серьезные осложнения, такие как гепатит, язвенное воспаление кишечника, поражение периферических нервов с развитием параличей, остропротекающее воспаление кожных покровов с некротическим эпидермолизом, патология эндокринных желез. Поэтому лечение лучше всего проводить под наблюдением врачей.

Стоимость одной ампулы препарата колеблется в пределах от 5500 до 6500 евро. Лечение препаратом Ипилимумаб в клиниках Израиля обойдется несколько дешевле, поскольку онкологические центры закупают медикаменты без посредников.


Препараты, применяемые при мутации BRAF

За последних несколько лет было выявлено несколько мутаций в генах, предрасполагающих к развитию меланомы. Одна из них называется BRAF. Данная мутация может быть обнаружена при помощи метода молекулярной диагностики.

Тафинлар (Dabrafenib), Мекинист (Тrametinib), Зелбораф (Vemurafenib) – группа противоопухолевых препаратов, которая проявляет эффективность в отношении опухолей с мутацией гена BRAF. Данные иммунопрепараты относятся к ингибиторам протеинкиназы, применяются у взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой. Зелбораф назначают больным с преимущественным метастазированием опухоли в головной мозг. Использование этих средств возможно в случае BRAF-позитивных меланом, когда проведение хирургического лечения опухоли невозможно.

Препараты выпускаются в таблетках и предназначены для перорального приёма. Из побочных эффектов могут наблюдаться кожные реакции в виде сыпи и акнеформного дерматита, слабость, повышенная утомляемость, периферический отек, тошнота и рвота. Возникновение острых токсических проявлений со стороны сердца, легких, печени и почек требует отмены препарата.

Препарат является ингибитором BRAF и подходит пациентам, имеющим мутацию (BRAF V600E и V600K) в клетках опухоли. Особенно эффективна комбинированная терапия с препаратом Мекинист (траметиниб). Полная ремиссия составила 18 месяцев. В исследованиях дабрафениб показал результаты подобные результатам для вемурафениба в отношении уменьшения меланомных опухолей. В связи с этим Дабрафениб вводится в использование наряду и вместо Зельборафа, будучи эффективнее и обладая менее выраженными побочными эффектами. Данный препарат принимается в виде капсулы дважды в день. Общие побочные эффекты включают утолщение кожи (гиперкератоз), головную боль, лихорадку, боли в суставах, немеланомные опухоли кожи, выпадение волос, и ладонно-подошвенный синдром (покраснение, боль и раздражение кожи рук и ног). Хотя он также может привести к плоскоклеточному раку кожи, это может происходить реже, чем с вемурафенибом. Некоторые другие более серьезные побочные эффекты, которые могут возникнуть с дабрафенибом, включают сильную лихорадку, обезвоживание, почечную недостаточность, проблемы с глазами, и повышение уровня сахара в крови.

Новейший препарат (утвержден FDA в 2011 году), предназначенный для лечения тех видов меланомы, которые обусловлены мутацией гена BRAFV600E (данная мутация встречается у каждого второго пациента с неоперабельной меланомой). Лечение препаратом проводится после специального диагностического теста, позволяющего выявить мутацию. К сожалению, препарат нередко дает значительные побочные эффекты, такие как суставная боль, светобоязнь, тошнота, кожные высыпания, слабость, потеря волос, развитие раковых поражений кожи. Однако клинические исследования показали, что Зелбораф (Вемурафениб) намного эффективнее химиотерапии и значительно повышает выживаемость пациентов, поэтому препарат с успехом применяется при распространенных опухолевых процессах.

Препарат, который блокирует белок MEK, известный как Мекинист (траметиниб), показал способность вызывать уменьшение некоторых меланом с мутациями гена BRAF и недавно был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (США) для лечения распространенных меланом. Данный препарат представляет собой таблетку, принимаемую раз в день. Общие побочные эффекты включают сыпь, понос, и отеки. Редкие, но серьезные побочные эффекты могут включать повреждения сердца, потерю зрения, проблемы с легкими, и кожные инфекции.

В настоящий момент изучается метод, заключающийся в объединении ингибитора гена BRAF с ингибитором гена MEK в надежде вызвать уменьшение опухолей на более продолжительные периоды времени. Ранние результаты были обещающими, демонстрируя, что при комбинировании данных ингибиторов некоторые побочные эффекты (такие как развитие других типов рака кожи) могут фактически быть менее общими, но необходимы дальнейшие исследования.

Цитокины (интерферон-альфа и интерлейкин-2)

Цитокины представляют собой белковые соединения, которые в целом повышают иммунитет. Рекомбинантные версии цитокинов – интерферон-альфа и интерлейкин-2 (IL-2) – иногда используются для лечения пациентов с меланомой в виде внутривенных вливаний, реже – в домашних условиях в виде подкожных инъекций.

При распространённых меланомах интерферон-альфа и IL-2 уменьшают размеры опухолей примерно у 10–20% пациентов при использовании в качестве монотерапии. Эти препараты также могут быть использованы вместе с химиотерапевтическими препаратами при IV стадии меланомы. В этом случае такое сочетание носит название биохимиотерапии. Побочные эффекты могут включать гриппоподобные симптомы: лихорадку, озноб, выраженную слабость, снижение показателей периферической крови. IL-2, особенно в высоких дозах, может привести к задержке жидкости в организме и отекам, в связи с чем использование высоких доз IL-2 возможно только в стационарах и медицинских центрах, имеющих опыт использования этих средств.

Препараты для лечения меланомы представлены различными средствами, целью которых является угнетение опухолевого роста. Лучшим иммунопрепаратом при меланоме окажется тот, эффективность которого будет соответствовать его безопасности

После хирургического лечения и некоторых ранних стадий меланом. Интерферон-альфа иногда может быть использован в качестве адъювантной терапии после оперативного удаления меланомы для предотвращения её рецидива. По статистике, это может отсрочить развитие рецидива, однако до конца не ясно, увеличивает ли это выживаемость. Интерферон эффективен при использовании высоких концентраций, однако многие пациенты не переносят побочных эффектов при терапии высокими дозами: лихорадку, озноб, боль, депрессию, чувство усталости, токсическое действие на сердце и печень. Применяться этот препарат должен под контролем специалиста, имеющего опыт использования этого лекарства.

Во всех случаях при принятии решения об использовании адъювантной терапии интерфероном пациент и врач должны соизмерить потенциальную выгоду и риск побочных эффектов от этого лечения.

Вирусы представляют собой тип мельчайших субклеточных организмов, которые могут инфицировать и убивать клетки. Некоторые вирусы могут быть модифицированы в лаборатории таким образом, что будут заражать и убивать в основном раковые клетки. Такие штаммы известны как онколитические вирусы. Наряду с непосредственным воздействием на опухолевую клетку, вирусы также могут потенцировать противоопухолевую атаку раковых клеток иммунной системой.

Talimogene laherparepvec (Imlygic), известный также как T-VEC, является онколитическим вирусом, который может быть использован для лечения меланомы кожи или лимфатических узлов, удаление которых невозможно хирургическим путём. Препарат вводится путём непосредственного впрыскивания культуры вируса в ткань опухоли, обычно каждые две недели. Такое воздействие иногда приводит к сокращению опухоли в размерах, однако подмечено, что подобная терапия не приводит к уменьшению размеров опухолей в других частях тела. Также до конца не ясно, может ли это лечение продлить жизнь пациентам. Побочные эффекты включают гриппоподобные симптомы и болезненность в месте инъекции.

Вакцина БЦЖ является ослабленной вакциной против туберкулёза. БЦЖ не вызывает серьёзных заболеваний у людей. Препарат принципиально не оказывает общего стимулирующего влияния на иммунную систему, действие вакцины ограничено влиянием на клеточную фракцию иммунитета. Иногда этот препарат используется при III стадии меланомы для предупреждения интенсивности опухолевого роста. Применяется средство путём его непосредственного введения в ткань опухоли. Механизм действия окончательно не изучен.

Имиквимод (Zyclara) – препарат, предназначенный для локального использования в виде крема. Он стимулирует локальный иммунный ответ против раковых клеток кожи. Для очень ранних стадий (стадия 0) меланом в чувствительных областях тела, например, на лице, некоторые врачи используют Имиквимод, если операция может вызвать уродство и инвалидизацию. Препарат также применяют для лечения некоторых меланом, распространяющихся на коже. Тем не менее, не все врачи согласны с тем, что это средство может быть использовано для терапии меланомы. Крем обычно применяется от 2 до 5 раз в неделю около 3 месяцев. У некоторых пациентов возможно развитие серьезных кожных реакций на этот препарат. Имиквимод не применяется при распространенных и метастазирующих меланомах.

Использование иммунопрепаратов. Иммунотерапия меланомы в Израиле

Современная иммунотерапия опухолей в медицинских центрах Москвы предполагает применение традиционных протоколов с использованием иммунопрепаратов, в список которых входят представители различных фармакологических групп: ингибиторы PD-1, цитокины, моноклональные антитела, которые также можно купить, оформив заказ в интернет-магазинах. Однако следует помнить, что иммунопрепараты, приобретенные в России через Интернет, могут оказаться подделкой. Так, например, моноклональные антитела, цена которых в интернет-магазинах была ниже, чем в протоколах медицинских центров, в ряде случаев оказались эрзац-лекарствами. Моноклональные антитела и другие препараты для иммунотерапии являются высокотехнологическим фармакологическим продуктом, цена на которые по определению не может быть низкой. Выбирая для проведения иммунотерапии специализированные медицинские центры, пациенты гарантированно получают препараты, подтверждённые сертификатами качества.

Обобщив данные, можно заключить, что иммунотерапия при меланоме показана в следующих случаях:

  • метастазирование злокачественного новообразования в соседние ткани или отдалённые органы;
  • наличие BRAF-мутаций меланомы в слоях дермы;
  • при неоперабельных опухолях;
  • отсутствие эффекта от использования традиционных противоопухолевых протоколов.


Преимущества иммунотерапии:

  1. С учётом агрессивного роста опухоли и тенденции к раннему метастазированию иммунотерапия практически не имеет противопоказаний.
  2. Методика доступна в практическом использовании.
  3. При достаточной чувствительности препаратов высокая степень эффективности лечения.
  4. Иммунотерапия позволяет увеличить продолжительность жизни больных с осложненным течением меланомы.

В настоящее время использование иммунотерапевтических протоколов является достаточно новым, но перспективным направлением в онкологии, в частности, для лечения меланомы. Большинство методик и протоколов иммунотерапии применяется в онкологии при распространённой меланоме, когда уже имеется метастазирование первичной опухоли в другие части тела и проведение традиционных онкологических протоколов признано бесперспективным. Иммунотерапия при меланоме с использованием современных препаратов позволяет увеличить продолжительность и качество жизни пациентов с распространенной формой заболевания.

Читайте также: