Богданов к в лейкозы

В учебном пособии кратко изложены физиология гемопоэза, классификация, этиология и патогенез опухолей системы крови. Методы исследования, использующиеся в клинической гематологии. Основное внимание уделено клинической картине, интерпретации лабораторных и инструментальных данных, дифференциальной диагностике и принципам лечения наиболее распространенных онкогематологических заболеваний.

Цена в интернет-магазине: 767,00 руб. 959,00 руб.

Цена в интернет-магазине: 647,00 руб. 809,00 руб.

Цена в интернет-магазине: 287,00 руб. 359,00 руб.

Цена в интернет-магазине: 431,00 руб. 539,00 руб.

Цена в интернет-магазине: 450,00 руб.

Цена в интернет-магазине: 695,00 руб. 869,00 руб.

Цена в интернет-магазине: 2549,00 руб.

Цена в интернет-магазине: 1679,00 руб.

Цена в интернет-магазине: 767,00 руб. 959,00 руб.

Цена в интернет-магазине: 359,00 руб. 449,00 руб.

Цена в интернет-магазине: 492,00 руб.

Цена в интернет-магазине: 159,00 руб.

Цена в интернет-магазине: 659,00 руб.

Цена в интернет-магазине: 1289,00 руб.

Цена в интернет-магазине: 1271,00 руб. 1589,00 руб.

Цена в интернет-магазине: 655,00 руб. 819,00 руб.

Цена в интернет-магазине: 191,00 руб. 239,00 руб.

Цена в интернет-магазине: 87,00 руб. 109,00 руб.

Цена в интернет-магазине: 143,00 руб. 179,00 руб.

Этиология острого лейкоза у детей

Патогенез острого лейкоза у детей

Согласно клоновой теории рост лейкозной популяции происходит из одной клетки и скорость роста зависит от доли активно пролиферирующих клеток, их генерационного времени, числа клеток с ограниченной продолжительностью жизни, скорости потери клеток. Когда лейкемическая популяция достигает определенной массы, происходит торможение дифференцировки, и пролиферативная активность преобладает над нормальным кроветворением.

Классификация острого лейкоза у детей

Первыми классификациями, разработанными для острых лейкемий, были морфологическая и цитохимическая, на основании которых все острые лейкозы разделены на два основных варианта — ОЛЛ и острый нелимфобластный лейкоз (ОнеЛЛ). Основой современной диагностики острого лейкоза является FAB-классификация (French-American-British), которая построена на критериях, полученных при морфологическом и цитохимическом изучении бластов. По морфологическим критериям бластных клеток острый лимфобластный лейкоз имеет 3 типа клеток: L1, L2, L3.

L1 — типичные микролимфобласты со скудной цитоплазмой.

L2 — большие лимфобласты с изобилием умеренно базофильной цитоплазмы, отчетливыми 1–3 ядрышками, большинство из которых неправильной формы.

L3 — клетки с выраженной базофилией цитоплазмы и часто с ее вакуолизацией.

Лимфобласты L3 имеют поверхностные иммуноглобулины и другие маркеры В-клеток. Около 85 % чел. с ОЛЛ имеют преимущественно вариант L1, 14 % — L2, 1 % — L3.

Морфологическая классификация острых нелимфобластных лейкемий:

— М0 — острый миелобластный лейкоз с минимальной дифференцировкой;

— М1 — острый миелобластный лейкоз без признаков созревания;

— М2 — острый миелобластный лейкоз с созреванием;

— М3 — гипергранулярный промиелоцитарный лейкоз;

— М4 — острый миеломоноцитарный лейкоз;

— М5а — острый монобластный и моноцитарный лейкоз без признаков созревания;

— М5b — острый монобластный и моноцитарный лейкоз с признаками созревания;

— М6 — острый эритроидный лейкоз;

— М7 — острый мегакариобластный лейкоз.

Клинические проявления острого лейкоза у детей

Клиническая картина ОЛ очень вариабельна и характеризуется следующими синдромами:

В течении ОЛ выделяют следующие периоды:

Предлейкозный период предполагается, но часто не диагностируется, так как определенных клинических симптомов, характерных для стадии предлейкоза, нет. Может отмечаться изменение поведения ребенка, вялость, отказ от участия в активных играх, возможны немотивированные подъемы температуры тела, снижение аппетита, нарастающая слабость, вялость, признаки иммунодефицитного состояния. В ряде случаев в анализе периферической крови удается выявить изменения в виде анемии, гранулоцитопении, тромбоцитопении. Однако чаще их обнаруживают только в костно-мозговом пунктате.

Острый период лейкоза у большинства детей имеет бурное начало и характеризуется полиморфизмом клинических симптомов. Наиболее ранними являются симптомы общей интоксикации, лихорадка, анорексия без значительной потери массы. На фоне общего недомогания у ребенка может возникнуть боль в костях и/или суставах. Она может быть выраженной, возникать остро, усиливаться по ночам и доминировать в клинической картине. Костно-суставной синдром обусловлен лейкемической инфильтрацией надкостницы и суставной капсулы за счет опухолевого увеличения объема костного мозга, развившимся остеопорозом или асептическим некрозом.

Ранним симптомом острого лейкоза является нарастающая бледность кожных покровов и видимых слизистых. Геморрагический синдром разной степени выраженности, обусловленный тромбоцитопенией, отмечается почти у половины заболевших. На коже и слизистых появляются единичные, иногда множественные геморрагии различной формы и величины (от петехий до экхимозов крупных размеров), могут присоединяться кровотечения (носовые, желудочно-кишечные, маточные, десневые и др.).

Один из ведущих симптомов ОЛ у детей — безболезненное увеличение периферических лимфатических узлов, наиболее часто — подчелюстных, шейных, подмышечных, паховых. Практически у всех детей наблюдается увеличение не только лимфатических узлов, но и печени и селезенки.

К редким проявлениям ОЛ у детей относятся изменения на коже и в подкожной клетчатке в виде синюшных, плотных, безболезненных инфильтративных элементов (лейкемидов). Возможны некротические поражения кожи и слизистой оболочки ротовой полости (гингивит, стоматит).

У некоторых детей уже в дебюте заболевания имеются экстрамедуллярные очаги поражения. Специфическое поражение центральной нервной системы (ЦНС) — нейролейкемия, которая может протекать в форме менингита, менингоэнцефалита, энцефалита. Другой возможной локализацией экстрамедуллярного поражения являются яички. Клинически при этом пальпируются безболезненные, плотные, одно- или двухсторонние инфильтраты. При подозрении на специфическое поражение яичек обязательно проведение биопсии. Реже очаги лейкемической инфильтрации выявляются в слюнных железах (синдром Микулича), при этом отмечается припухлость околоушной железы, как правило, с обеих сторон. Реже могут поражаться почки, легкие, сердце.

Полной ремиссией считается отсутствие клинических симптомов заболевания при таком состоянии кроветворения, когда в нормо- или умеренно клеточном костном мозге обнаруживается не более 5 % бластных клеток при нормальном соотношении других ростков кроветворения, отсутствуют экстрамедуллярные очаги поражения, не определяются опухолевые клетки в периферической крови.

Диагностика острого лейкоза у детей

Следующий этап диагностики проводится в специализированном онкогематологическом отделении. Необходимо исследование костного мозга для оценки всех ростков гемопоэза, определения количества бластных клеток. Диагноз острого лейкоза устанавливается при наличии в костно-мозговом пунктате более 20–30 % бластных клеток. Обязательно цитохимическое исследование для установления принадлежности клеток к определенной линии дифференцировки (миело- или лимфобластный). После уточнения диагноза необходима верификация иммунофенотипического варианта заболевания, выявление цитогенетических поломок и определение молекулярно-биологического профиля клеток лейкемического клона.

Для определения степени вовлеченности в патологический процесс различных органов и систем больным показано проведение следующего обследования:

— рентгенография органов грудной клетки;

— УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства;

— диагностическая люмбальная пункция;

— МРТ головного мозга — при наличии показаний (неврологическая симптоматика);

— биопсия яичек при подозрении на их поражение;

— консультация невролога, окулиста, отоларинголога.

Дифференциальную диагностику ОЛ необходимо проводить с инфекционным мононуклеозом, инфекционным лимфоцитозом, лейкемоидными реакциями, идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, апластической анемией, ревматоидным артритом, гистиоцитозом Х, внутриутробными инфекциями, остеомиелитом, СПИДом.

Лечение острых лейкозов у детей

Лечение ОЛЛ (не В-зрелоклеточные варианты ОЛЛ — морфологические варианты L1, L2): протокольная полихимиотерапия с учетом факторов риска по данному заболеванию. Важными прогностическими факторами являются возраст больного, объем опухолевой массы (по начальному уровню лейкоцитов крови), наличие неблагоприятных цитогенетических аномалий.

Лечебный протокол состоит из индукции ремиссии — протокол 1, консолидации — протокол М и реиндукции — протокол 2 (основу лечебного протокола составляет оригинальный протокол АLL-BFM 2000, АLL IC-BFM 2002 и модификация оригинального протокола АLL-BFM 95).

Лечение пациентов группы высокого риска предусматривает выполнение интенсивных элементов (блоков) химиотерапии в качестве консолидации/реиндукции ремиссии (блоки HR1, HR2 и HR3) — всего 3 или 6 блоков.

Обязательным элементом лечебного протокола является поддерживающая терапия с применением пероральных цитостатиков. С момента начала терапии и до окончания интенсивной фазы терапии больные получают профилактические/лечебные интратекальные введения химиопрепаратов. Общий период химиотерапии составляет 2 года от начала лечения. Некоторым группам пациентов проводится профилактическое/лечебное облучение головного мозга СОД 12–24 Гр в зависимости от наличия признаков первичного специфического поражения ЦНС, группы риска и объема уже примененной профилактической терапии.

Лечение ОнеЛЛ. За основу лечебного протокола принята последняя версия немецкого протокола группы BFM. Он состоит из одного (двух для пациентов группы высокого риска) индукционного курса (AIE, HAM), консолидации ремиссии двумя блоками (AI HAM), а также интенсификации (HD-AraC/VP-16, HAM). По окончании интенсивной фазы полихимиотерапии предусматривается проведение лучевой терапии с четырьмя интратекальными введениями цитарабина и поддерживающая терапия 6-тиогуанином ежедневно с четырехдневными блоками цитарабина ежемесячно.

Определение

Острые лимфобластные лейкозы (далее – ОЛЛ)/острые лимфобластные лимфомы (ЛБЛ) – это гетерогенная группа злокачественных клональных заболеваний системы крови, происходящих из клеток-предшественниц гемопоэза преимущественно лимфоидной направленности дифференцировки и характеризующиеся чаще всего исходным поражением костного мозга (далее – КМ), вытеснением нормального кроветворения и вовлечением в процесс различных органов и систем организма (центральная нервная система (далее – ЦНС), яички, лимфатическая ткань любой локализации), а также возможностью исходного поражения органов лимфатической ткани без вовлечения КМ.

Терминология

Острые лимфобластные лейкозы – это гетерогенная группа клональных заболеваний системы крови, возникающих вследствие мутации в Т- или В-клетках-предшественницах.

Ph-негативные острые лимфобластные лейкозы – это группа, объединяющая несколько подтипов острых лимфобластных лейкозов, при которых не обнаруживается филадельфийская хромосома (Ph-t(9;22)). В нее включены все В-клеточные и Т-клеточные острые лимфобластные лейкозы и лимфобластные лимфомы.

Ph-позитивный острый лимфобластный лейкоз – это вариант острого лимфобластного лейкоза, при котором методом стандартного цитогенетического исследования (G-banding) или методом FISH определяется транслокация t (9;22). Диагноз Ph-позитивного острого лимфобластного лейкоза не может быть основан только на методе молекулярной детекции химерного транскрипта. Цитогенетическое или FISH (метод флуоресцентной гибридизации in situ) исследования являются обязательными. Методом полимеразной цепной реакции определяется вариант химерного транскрипта, который в дальнейшем используется для мониторинга минимальной остаточной болезни.

Полная ремиссия – это состояние кроветворной ткани, при котором в пунктате костного мозга обнаруживается 5% и менее бластных клеток при нормальном соотношении всех ростков кроветворения, при количестве нейтрофилов в периферической крови более 1,0×10 9 /л, при количестве тромбоцитов более или равном 100×10 9 /л, при отсутствии экстрамедуллярных очагов лейкемического роста. Констатация морфологически полной ремиссии (соответственно, оценка резистентности) осуществляется либо после первой фазы индукционной терапии, либо после второй. При отсутствии полной ремиссии после завершения двух этапов индукционной терапии регистрируется рефрактерная форма острого лимфобластного лейкоза. В этой связи необходимо подчеркнуть, что у ряда пациентов после завершения второй фазы индукционной терапии на фоне восстановления кроветворения после цитостатического воздействия в ранние сроки после его завершения может определяться увеличенный процент бластных клеток (до 10–12 %). В этом случае (особенно если полная ремиссия была зафиксирована после первой фазы индукционной терапии) через неделю на фоне восстановленного кроветворения целесообразно выполнить повторную стернальную пункцию.

Полная ремиссия подразделяется на три основных типа: 1) цитогенетическая, 2) молекулярная, 3) с неполным восстановлением показателей периферической крови, когда число нейтрофилов менее 1×10 9 /л, а тромбоцитов менее 10×10 9 /л. Последняя категория оговаривается специально, поскольку, по ряду данных, прогноз у таких пациентов несколько хуже. При этом эксперты не рекомендуют констатировать у таких пациентов полную ремиссию. Тем не менее вне клинических исследований эту формулировку ответа применяют редко.

Частичная ремиссия (частичный ответ) – этот термин рекомендуют использовать только в клинических исследованиях I–II фазы, оценивающих противоопухолевую эффективность, токсичность, переносимость новых препаратов и определяющих оптимальные дозы этих препаратов.

Резистентная форма – эта форма заболевания, которая констатируется при отсутствии полной ремиссии после завершения двух фаз индукционной терапии.

Рецидив – это состояние констатируется при обнаружении в пунктате костного мозга более 5 % бластных клеток. Рецидив заболевания не констатируется при обнаружении в очередном контрольном пунктате костного мозга более 5 % бластных клеток, но менее 10 %, в тех случаях, когда пункция костного мозга производится в ранние сроки после курса химиотерапии или использовались ростовые гемопоэтические факторы с целью сокращения периода нейтропении, при этом анализ периферической крови нормальный и отсутствуют экстрамедуллярные поражения. Вторая диагностическая пункция осуществляется через 7–10 дней после первой. Если сохраняется процент бластных клеток выше 5 или отмечается их увеличение (например, с 7 до 13 %), то констатируется рецидив.

Ранний рецидив – эта форма рецидива называется в том случае, если он регистрируется раньше, чем через полгода от момента окончания поддерживающей терапии или на терапии после достижения ремиссии. Поздним считается тот рецидив, который возникает через полгода и более от окончания поддерживающей терапии. Рецидивом также является и внекостномозговое поражение (нейролейкемия, поражение яичек, увеличение селезенки и т. д.) даже при отсутствии изменений в крови и костном мозге. Внекостномозговые рецидивы (особенно поражение центральной нервной системы) при использовании современных протоколов лечения встречаются приблизительно в 4–8 % случаев. Если констатирован изолированный внекостномозговой рецидив, то, кроме локальной терапии (лечение нейролейкемии, облучение/удаление яичка, удаление лейкемического очага в яичнике и т. д.), обязательно проведение и системной индукционной терапии по протоколам, предусмотренным для таких рецидивов.

Минимальная остаточная болезнь, или минимальная резидуальная болезнь – это небольшая популяция опухолевых клеток, которая не может быть зафиксирована с помощью светового микроскопа, но обнаруживается более тонкими методами исследования, выявляющими 1 лейкемическую клетку на 10 4–6 исследуемых. Основными методами детекции минимальной остаточной болезни являются проточная цитометрия и полимеразная цепная реакция. Методы стандартного цитогенетического исследования и метод FISH не используются в целях оценки минимальной остаточной болезни.

Цитогенетическая ремиссия – это полная клинико-гематологическая ремиссия, при этом методами стандартной цитогенетики не выявляются исходные аномалии кариотипа; кариотип должен быть нормальным, а число проанализированных метафаз должно составлять не менее 20. Цитогенетическая ремиссия – новое понятие, появившееся при регулярном использовании методов цитогенетики для исследований пунктатов костного мозга в период полной ремиссии.

Цитогенетический рецидив – это рецидив, который констатируется при наличии в пунктате костного мозга митозов с хромосомными аберрациями, которые обнаружены в дебюте заболевания на фоне сохраняющейся клинико-гематологической ремиссии.

Молекулярная ремиссия – это полная клинико-гематологическая ремиссия при отсутствии в костном мозге исходно определявшихся методом полимеразной цепной реакции молекулярных маркеров острого лейкоза с чувствительностью метода 10 –4 . Это также новое понятие, ставшее в настоящее время ключевым. Следует отметить, что может быть достигнута цитогенетическая ремиссия, но при этом молекулярные маркеры могут еще определяться.

Молекулярный рецидив – это появление исходно определявшихся молекулярных маркеров острых лейкозов в двух повторных анализах (проведенных с коротким интервалом времени) на фоне сохраняющейся клинико-гематологической ремиссии.

Важным и одним из самых точных способов оценки эффективности терапии острых лейкозов являются применение статистических методов и построение кривых выживаемости пациентов, которым проводили то или иное лечение. Чаще всего оценивают общую, безрецидивную, бессобытийную выживаемость и вероятность сохранения полной ремиссии (или обратное понятие – вероятность развития рецидива).

Общая выживаемость. Для оценки общей выживаемости анализируют временные параметры всех пациентов, включенных в исследование. Точкой отсчета является день начала терапии. Событием считается только смерть пациента от любой причины (ранняя летальность, смерть в период ремиссии от любой причины, смерть в период рецидива). Событие на кривой выживаемости графически отображается ступенькой, идущей вниз. Пациентов, живых во время проведения анализа, расценивают как случай и отмечают на кривой черточкой, т. е. цензурируют. Пациентов, судьба которых неизвестна, цензурируют в тот момент, когда было известно, что они живы. Больных, отказавшихся от лечения, цензурируют в день отказа от терапии.

Безрецидивная выживаемость. При оценке безрецидивной выживаемости учитывают данные только тех пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия. Точкой отсчета считается дата достижения полной ремиссии. Событиями считаются рецидив или смерть от любой причины (в период консолидации или поддерживающего лечения, от рецидива, в период ремиссии от другой причины, например, суицида). Цензурируют только тех пациентов, которые были живы и находились в полной ремиссии в момент проведения анализа. Больных, судьба которых неизвестна, цензурируют в тот момент, когда было известно, что они живы в полной ремиссии. Пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия, но они отказались от лечения в ремиссии, цензурируют в день отказа от терапии.

Вероятность сохранения полной ремиссии (обратное от вероятности развития рецидива). При оценке вероятности сохранения полной ремиссии учитываются данные только тех пациентов, у которых достигнута полная ремиссия. При этом точкой отсчета служит дата достижения полной ремиссии. Событием считается только рецидив заболевания. Цензурируют всех больных, кто жив в полной ремиссии в момент проведения анализа. Пациенты, умершие в период полной ремиссии от осложнений, связанных с лечением, или от других причин, цензурируют в день смерти, как больных, находившихся в полной ремиссии. Пациентов, судьба которых неизвестна, цензурируют на тот момент, когда было известно, что они живы в полной ремиссии. Пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия и которые отказались от лечения в период ремиссии, цензурируют в день отказа от терапии.

Вероятность сохранения полной ремиссии является тем показателем, который позволяет оценивать истинную противоопухолевую эффективность какой-либо терапии без учета таких субъективных моментов, как выхаживание пациентов от осложнений, связанных с самим лечением.

Бессобытийная выживаемость. Этот показатель оценивает выживаемость всех больных, включенных в анализ, с момента начала терапии. Событием считается ранняя летальность, факт недостижения полной ремиссии через два месяца от начала лечения, смерть в период ремиссии от осложнений химиотерапии или других причин, а также рецидив заболевания. Цензурируют только пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия в течение первых двух курсов химиотерапии, и они остаются живыми, сохраняя полную ремиссию, на момент проведения анализа.

Индукция – это период начального лечения, целью которого является максимально быстрое и существенное сокращение опухолевой массы и достижение полной ремиссии, называется периодом индукции (обычно 1–2 курса). Именно в этот период на фоне применения цитостатических средств количество лейкемических клеток в костном мозге уменьшается примерно в 100 раз, т. е. в момент констатации полной ремиссии в костном мозге морфологически определяется менее 5 % опухолевых клеток.

Консолидация. Второй этап терапии острых лейкозов – закрепление достигнутого противоопухолевого эффекта (разное количество, в зависимости от протокола). Задачей этого периода является по возможности еще большее уменьшение числа остающихся после индукции лейкемических клеток.

Поддерживающее лечение – это продолжение цитостатического воздействия в меньших дозах, чем в период индукции ремиссии, на возможно остающийся опухолевый клон.

Лейкоз/лимфома Беркитта – это высокоагрессивное лимфопролиферативное заболевание из иммунологически зрелых В-клеток с преимущественно экстранодальной локализацией. Клинически выделяют 3 варианта лимфомы Беркитта: эндемический, спорадический и ВИЧ-ассоциированный.

Эндемический вариант лимфомы Беркитта – это вариант лимфомы Беркитта характерен для темнокожих детей-аборигенов экваториальной Африки и мигрантов из Африки в Новую Гвинею. В клинической картине часто наблюдается поражение лицевого скелета: верхней и нижней челюстей, орбиты, а также почек, яичек, яичников, слюнных, молочных желез и центральной нервной системы.

Спорадический вариант лимфомы Беркитта – это типичная лимфома Беркитта по морфологическим, иммунофенотипическим и цитогенетическим признакам, возникающая вне эндемичной зоны.

Иммунодефицит-ассоциированный вариант лимфомы Беркитта – это лимфома Беркитта, возникающая на фоне иммунодефицитных состояний (у пациентов с ВИЧ-инфекцией, после трансплантации органов, у пациентов с первичными иммунодефицитами). Чаще всего встречается у ВИЧ- инфицированных пациентов, причем на ранних этапах развития (до снижения CD 4+ -клеток).

Читайте также: