Биотерапия опухолей ялкут с и потебня г п

3 минут на чтение

В последнее время наметился значительный прогресс в лечении раковых опухолей путем применения биотерапии. Она основана на введении в организм естественных полимерных молекул, которые активизируют работу защитных систем.

1. Описание
2. При каких типах рака применяется
3. Препараты
   1. Интерлейкины
   2. Интерфероны
   3. Моноклональные антитела
4. Показания
5. Противопоказания
6. Плюсы терапии
7. Побочные эффекты
8. Эффективность

Количество методов биотерапии все время увеличивается, но их широкое использование только начинается.

Описание

Биотерапия – это лечение злокачественных новообразований за счет активации работы защитных систем организма, то есть рост метастазов должен быть остановлен самим иммунитетом.

Метод основан на комплексном воздействии не только на опухоль, но и на организм в целом. При этом одновременно используются противоопухолевые вакцины, лекарственные препараты природного происхождения, достижения генной науки.

Введенные в организм полимерные молекулы способствуют вовлечению в противораковую борьбу иммунной системы, которая находит чужеродную клетку и уничтожает ее. Благодаря этому восстанавливаются поврежденные из-за роста раковых новообразований защитные механизмы, а в дальнейшем формируется противоопухолевый иммунитет.

Замедление роста опухолей благодаря методам биотерапии значительно улучшает самочувствие пациента, позволяет выиграть время для его дальнейшего лечения. К тому же продукты современных биотехнологий облегчают состояние больного после стандартных методов терапии.

При каких типах рака применяется

Выраженный лечебный эффект использования биопрепаратов наблюдается при таких новообразованиях, как лимфомы, меланомы, метастатические плевриты, а также рак груди, почек, мочевого пузыря, толстой и прямой кишки, при первичных опухолях головного мозга.

Препараты

В борьбе с раковыми новообразованиями широко применяются интерлейкины, интерфероны, моноклональные антитела и противоопухолевые вакцины, находящиеся на стадии разработки и в повседневной клинической практике широко не применяющиеся.

Интерлейкин выпускается на отечественом рынке в виде препарата Ронколейкин. В Европе или США применяется аналог – Пролейкин. Они оказывают иммунокоррегирующее и цитотоксическое воздействие на раковые клетки, что провоцирует длительный период ремиссии.

Ронколейкин хорошо переносится организмом и практически не имеет побочного эффекта. После терапии может возникнуть гриппоподобное состояние, не требующее дополнительного лечения. Через некоторое время симптомы проходят самостоятельно.

Представлены протеинами, основное действие которых заключается в определении устойчивости организма к чужеродным клеткам. Широко применяется Интрон и Роферон, которые часто комбинируют с химиотерапией.

Побочным эффектом применения интерферонов является небольшое повышение температуры, суставная или мышечная боль, а также озноб. Эти симптомы схожи с гриппозным состоянием и походят самостоятельно.

На любой антиген, попадающий в организм, иммунная система вырабатывает определенное количество антител. Но часто их бывает недостаточно для устранения злокачественных новообразований.

Тогда искусственным путем добавляются дополнительные антитела, такие как герцептин, эдреколомаб или мабтера. Они одновременно с иммунологическим воздействием на организм оказывают токсическое влияние непосредственно на клетки опухоли. Побочный эффект может возникнуть после первого введения препарата и проявляется ознобом, лихорадкой, головной или мышечной болью.

Показания

Иммунотерапия назначается для лечения злокачественных новообразований различной степени тяжести и форм. Особенно эффективна процедура на ранних этапах опухолевого процесса. В зависимости от массы опухолевой ткани определяется продолжительность применения биопрепаратов, от нескольких недель до года.

Биотерапевтические процедуры широко применяются как дополнительный метод лечения раковых новообразований. Необходимым условием их назначения является стабильное общее состояние пациента, возможность нормального питания и регулярного восполнения ресурсов организма.

Противопоказания

К противопоказаниям применения биотерапии относятся наличие у пациента ВИЧ-инфекций, гепатита, туберкулеза, воспалительных или инфекционных заболеваний (бронхит, пневмония, артрит, сепсис) в активной стадии. Биопрепараты могут быть назначены только после проведения противовоспалительной или антибактериальной терапии.

Плюсы терапии

По сравнению с лучевой или химиотерапией биопрепараты обладают следующими преимуществами:

• нетоксичность, а значит после их применения у пациента возникает меньше осложнений или побочных эффектов (например, снижение кроветворной функции костного мозга);
• остановка роста раковых клеток;
• длительные сроки ремиссии – положительное действие от препаратов длится по времени дольше, чем после химиотерапии;
• обезболивающий эффект даже в запущенных случаях;
• регенерация поврежденных тканей организма.

Побочные эффекты

Использование биотерапии при лечении раковых опухолей, как и другие методы, могут спровоцировать побочные эффекты, такие как озноб, чувство усталости, головная боль, лихорадка, зуд в местах введения инъекций, тошнота, рвота или скачки кровяного давления. По сравнению с лучевой или химиотерапией, этот метод не токсичен и не повреждает здоровые клетки.

Эффективность

Биотерапия опухолей относится к новым методам лечения новообразований, но уже имеются положительные тенденции. У многих пациентов после иммунотерапии наблюдалась долговременная ремиссия с улучшением общего состояния. Применение химиотерапии одновременно с биопрепаратами значительно повышает эффективность лечения рака груди или лимфом.

После завершения биотерапевтического курса пациенту необходимо регулярно посещать лечащего врача и сообщать о любых изменениях в самочувствии.

В последние годы в онкологии наблюдается существенный прогресс, связанный с революционными открытиями в молекулярной биологии.

Идентифицированы онкогены и гены-супрессоры, факторы роста, изучены основные аспекты генной и клеточной регуляции и роль ангиогенеза в развитии опухоли.

Определены ключевые элементы иммунной системы, участвующие в механизме распознавания и уничтожения опухолевых клеток.

Достигнуты успехи в гибридомной технологии получения моноклональных антител. На базе этих достижений разрабатывается принципиально новое, очень перспективное направление лечения больных злокачественными новообразованиями — биотерапия.

Под биотерапией (иммунотерапией) понимают метод лечения злокачественных новообразований, основанный на использовании модификаторов биологического ответа, непосредственно и косвенно влияющих на уменьшение объема опухолевой массы.

Сам термин отражает использование препаратов биогенного происхождения (цитокины, факторы роста, антитела) или ресурсов организма, усиленных с помощью этих препаратов (ЛАК-клетки), а также модифицированных опухолевых клеток, способных изменять реакции организма-носителя на опухоль с терапевтическим эффектом.

Эти вещества в качестве модификаторов биологических реакций свои эффекты реализуют через активацию противоопухолевого иммунитета, снижение трансформации и/или усиления дифференцировки опухолевых клеток, торможение процессов ангиогенеза и метастазирования, активацию апоптоза (антисенсы). Возможны модификации и других биопогических аспектов взаимоотношений организма и опухоли.

Общие свойства модификаторов биологического ответа, используемых в биотерапии рака:

• подавляют ростовые факторы, обусловливающие опухолевую профессию;
• повышают распознаваемость опухолевых клеток клетками иммунной системы:
• повышают цитотоксичность клеток иммунной системы (Т-, NK-клетки и макрофаги);
• блокируют процессы трансформации доброкачественных клеток в злокачественные;
• повышают восстановление числа иммуноцитов после химиолучевой терапии или на поздних стадиях развития злокачественных новообразований;
• регулируют апоптоз;
• блокируют неоангиогенез;
• снижают риск метастазирования.

Хотя цели и патогенетические подходы биотерапии характеризуются значительным разнообразием, предпринята попытка ее систематизации [S. Rosenberg, 1997]:

I группа — активная иммунотерапия:

• неспецифическая (BCG, левамизоп);
• специфическая (вакцинотерапия).

II группа — пассивная иммунотерапия:

• неспецифическая (цитокины);
• специфическая (моноклональные антитела, ЛАК-клетки);

III группа — непрямые методы биотерапии: удаление или блокирование факторов роста или ангиогенеза;

IV группа — высокодозная неаблативная химиотерапия с аллогенной трансплантацией стволовых клеток (указанная группа выделена позже).

Биотерапия представляет самостоятельный вид лекарственного лечения опухолей, который имеет существенные отличия от химиотерапии (табл. 9 18).

Таблица 9.18. Сравнительная характеристика био- и химиотерапии [Демидов Л.В. и соавт., 2006].

Успехи биотерапии дают основание рассматривать ее как четвертый способ воздействия на опухоль, наряду с хирургическим, лучевым и химиотерапевтическим.

В настоящее время наиболее изучены способы иммунологического воздействия на опухолевый процесс. Активно ведутся исследования по изменению фенотипа (дедифференцировке) опухолевых клеток и воздействию на апоптоз, ангиогенез и метастазирование.

Опухоли, при которых биотерапия нашла применение:

• Меланома кожи: терапия метастазов, профилактика развития метастазов
• Почечно-клеточный рак: терапия метастазов, профилактика развития метастазов
• Колоректальный рак: профилактика развития и терапия метастазов
• Гемобластозы: терапия основного заболевания
• Рак мочевого пузыря: терапия поверхностной формы, профилактика рецидива
• Рак молочной железы: терапия метастатических химиорезистентных форм
• Карциноид: терапия метастазов
• Гепатоцеллюлярная карцинома: терапия первичной опухоли и метастазов

Иммунотерапия злокачественных новообразований

Однако попытки иммунизации онкологических больных после радикальных операций при спонтанных опухолях для профилактики рецидивов и метастазов с помощью термически инактивированных нативных опухолевых клеток или их экстрактов оказывались, как правило, малоэффективными. Более того, в ряде исследований было отмечено увеличение частоты рецидивов и ускорение метастазирования опухолей.

Общеизвестно, что все компоненты иммунной системы, как и любой другой признак организма, генетически детерминированы. Но активность ее генов и соответствующий им уровень функционирования всех звеньев иммунитета зависят от конкретного на данное время антигенного окружения организма.

Антигены, в их числе и опухолевые, служат, таким образом, пусковым механизмом кооперированного многокомпонентного ответа систем иммунитета. Его биологический смысл состоит в защите организма от генетически чужеродных агентов, в том числе и опухолевых клеток.

Злокачественные новообразования занимают особое место в развитии вторичных иммунодефицитных состояний. В настоящее время не вызывает сомнений факт участия иммунной системы в канцерогенезе. Об этом свидетельствуют такие известные факты, как спонтанный регресс злокачественной опухоли, нередко весьма значительная продолжительность безрецидивного периода после ее хирургического удаления, многократно доказанная на различных моделях способность лимфоцитов больного лизировать опухолевые клетки, по крайней мере, in vitro.

Несомненно, что существующие на сегодняшний день методы лечения новообразований не позволяют уничтожить все опухолевые клетки в организме. Предполагается, что такую задачу может осуществить сам организм посредством спонтанной и/или индуцированной стимуляции (включения) иммунных механизмов защиты либо замещения подавленных компонентов иммунитета.

Эти положения является отправной точкой для различных методов воздействия на иммунитет онкологических больных. Однако посредством существующей системы иммунной противоопухолевой защиты организм может элиминировать сравнительно небольшое (до 10 6 ) количество опухолевых клеток, не сопоставимое с числом имеющихся в растущей опухоли.

Именно поэтому клинически выявляемые солидные опухоли практически недоступны эффективному воздействию иммунных механизмов, но, очевидно, что наибольшая эффективность иммунотерапии возможна после циторедуцирующих методов воздействия на опухоль.

Общеизвестно разделение иммунотерапии в онкологии на экстраиммунную и собственно иммунотерапию. Экстраиммунная терапия, с точки зрения онколога — это, прежде всего, снижение антигенной нагрузки на организм и устранение причин вторичного иммунодефицита путем удаления опухоли.

Собственно иммунотерапия при печении опухолей состоит в применении различных вариантов активного и/или пассивного воздействия на эффекторные механизмы врожденного и приобретенного иммунитета. При этом постулируются три общих подхода, согласно которым все методы противоопухолевой иммунотерапии разделяются на активные, пассивные и коррегирующие (рис. 9.39).

Рис. 9.39. Классификация методов иммунотерапии в онкологии

Различные методы биотерапии рака

Долгое время подавление пролиферации опухолевых клеток считалось главной целью химиотерапии. Однако сейчас стало очевидным, что рост опухоли существенно зависит не только от скорости пролиферации ее клеток, но и от скорости их гибели. Поэтому логично предположить, что в лечении рака направленная индукция апоптоза в опухолевых клетках может оказаться более эффективным подходом, чем подавление их пролиферации.

Одним из новых направлений в противоопухолевой терапии является разработка препаратов, избирательно стимулирующих апоптоз опухолевых клеток. Известно, что малигнизированные клетки обладают разнообразными антиапоптическими механизмами. Угнетение процесса апоптоза — главное условие возникновения и формированию злокачественной опухоли.

Как отмечалось ранее, процесс апоптоза регулируется определенными генами, активность которых может существенно изменяться в ходе канцерогенеза. Так, около 60% опухолей человека имеют в геноме мутации, инактивирующие проапоптический ген р53, а в более чем 50% опухолей отмечается активация антиапоптического гена BCL-2.

Кроме того, опухолевые клетки могут стать устойчивы к апоптозу, индуцированному цитостатиками и/или лучевой терапией, что делает применение этих средств малоэффективным. Поэтому разработка препаратов, действие которых избирательно направлено на гены р53 и BCL-2 и кодируемые ими белки, является перспективным направлением в онкологии

Традиционно считалось, что используемые цитостатики вызывают гибель опухолевых клеток путем повреждения тем или иным способом ДНК. Сейчас достоверно известно, что антибластическая активность многих из этих препаратов связана с их способностью индуцировать апоптоз.

В частности, выявлена различной степени индукция апоптоза у ряда противоопухолевых препаратов цитотоксического действия (адриамицин, винкристин, камптотецин, 5-фторурацип, доксорубицин, паклитаксеп, цисплатин, этопозид и др.). Поэтому отбор цитостатиков по способности индуцировать апоптоз (но не некроз) опухолевых клеток представляет собой важное направление в химиотерапии.

В настоящее время изучаются ряд лекарственных агентов, обладающих исходной способностью активировать апоптоз в злокачественных клетках. Так, успешно проходит клинические испытания препарат prevatac (exisulind), избирательно усиливающий апоптоз опухолевых клеток различного гистогенеза.

Другой препарат — апоптин (белок вируса анемии кур) — способен с высокой избирательностью индуцировать апоптоз в злокачественных клетках ряда опухолей, не затрагивая нормальные.

Поэтому не исключено, что именно апоптин станет одним из немногих противоопухолевых средств природного происхождения, не обладающих побочным действием на нормальные клетки. Среди различных индукторов апоптоза следует также отметить препарат rituxan уже широко используемый для лечения больных неходжкинской В-клеточной лимфомой.

Препарат представляет собой моноклональные антитела против поверхностного антигена В-клеточных лимфом, которые стабильно активируют апоптоз таких клеток. Как один из вариантов селективной индукции апоптоза в злокачественных клетках может быть антисенс-терапия.

Одним из современных направлений терапии рака является создание новых типов противоопухолевых лекарств, высокоспецифичных по отношению к клеткам опухоли и обладающих благоприятным профилем токсичности. Новым классом противоопухолевых препаратов являются антисенс-олигонуклеотиды.

Они представляют собой искусственно синтезированные, небольшие по количеству нуклеотидов последовательности, которые при попадании в опухолевую клетку обладают способностью связываться с участком информационной рнк определенного гена и блокировать синтез соответствующего белка.

Важным клиническим аспектом использования антисенс-терапии является эффективная внутриклеточная доставка олигонуклеотидов, поскольку для осуществления своей функции должны попасть в цитоплазму, а затем и в ядро клетки. В качестве носителя (вектора) антисенс-олигонуклеотида чаще всего используются ретровирусы и липосомы. Вирусные векторы более эффективны при внутриопухолевом их введении, поскольку при системном введении большая часть вирусных частиц элиминируется клетками иммунной системы.

Однако локальное введение вирусных носителей гена ограничивает их противоопухолевое действие на отдаленные метастазы. Поэтому различные типы липосом имеют преимущества в качестве носителя, хотя их способность поражать клетки-мишени значительно ниже, чем вирусных векторов.

Так, один из первых препаратов антисенс-терапии — генасенс — приводит к снижению выработки BCL-2 белка, стимулирует апоптоз клеток различных солидных и системных опухолей.

А введение генасенса в комбинации с химиопрепаратами повышает противоопухолевую активность последних. В настоящее время еще более 10 препаратов антисенс-терапии, находятся на разных фазах клинических исследований, которые подтверждают потенциальную противоопухолевую эффективность антисенс-олигонуклеотидов.

Таким образом, в последние годы достигнут значительный прогресс не только в выяснении молекулярных механизмов апоптотической гибели клеток, но и получены положительные результаты in vitro и in vivo по направленной индукции апоптоза в опухолевых клетках.

Результаты экспериментальных и клинических исследований окончательно определят целесообразность использования индукторов апоптоза в монотерапии или в комбинации с традиционными методами печения онкологических больных.

В настоящее время ведется активная разработка различных вариантов биотерапии, которые относят к наиболее перспективным методам достижения максимального эффекта в лечении злокачественных опухолей.

Угляница К.Н., Луд Н.Г., Угляница Н.К.

Обобщены данные об основных методах биотерапии пациентов со злокачественными опухолями, их преимуществах и перспективах применения.

В соответствии с современным определением (Rosenberg SA, 1997), биотерапия (Бт) включает в себя лечение пациентов с онкологическими заболеваниями путем активизации защитных систем организма или при помощи введения естественных полимерных молекул. Под определение средств Бт попадает широкий спектр разнообразных факторов, включающих наряду с противоопухолевыми вакцинами (ПВ) продукты современных биотехнологий с использованием моноклональных антител (МкАТ), цитокинов (Цк), клеточных факторов, а также средств, регулирующих активность генома, и другие молекулярные процессы жизнедеятельности клетки. Методы Бт вовлекают в противоопухолевую защиту иммунную систему, а также воздействуют на факторы и механизмы, контролирующие процессы ангиогенеза и апоптоза [1, 2].

Перспективы Бт — это не только создание со-

ских молекул за счет привлечения наноразмерных носителей — полимерных и металлических наночастиц, липосом, микрокапсул, липопротеинов и различных наносборок [5, 6].

Вакцинотерапия . Вакцины в онкологии — это биологические препараты для активной иммунопрофилактики и иммунотерапии при злокачественных новообразованиях, содержащие опухолевые антигены. На их введение система иммунитета отвечает каскадом реакций, которые в конечном итоге приводят к целенаправленному лизису опухолевых клеток. В настоящее время вакцинотерапия (Вт) является признанным методом лечения многих видов злокачественных опухолей. ПВ способны индуцировать иммунный ответ как против первичной опухоли, так и против метастазов [7–9].

предназначены для людей, принадлежащих к так называемым группам риска. Их действие направлено на индукцию специфического иммунного ответа, предупреждающего развитие опухолей, индуцированных онкогенными вирусами. К профилактическим можно отнести вакцины против вирусов гепатита В и С (гепатокарцинома) [10, 11] и против вирусов папилломы человека (рак шейки матки) [12, 13].

создаются на основе опухолевых клеток (ОК) или конструируются с использованием идентифицированных опухолеассоциированных антигенов (ОАА). Профилактическое применение вакцин этой группы невозможно из-за многочисленности различных видов опухолей и непредсказуемости их появления, потому такие ПВ используются для лечения больных с уже развившимися злокачественными новообразованиями [7, 9]. ПВ, предназначенные для клинического применения, должны быть безопасными, эффективными против широкого спектра опухолей одного гистологического типа, а также давать воспроизводимые результаты и сохранять стабильность свойств при длительном хранении [8, 14]. Важным фактором, определяющим эффективность ПВ, является размер опухоли, поэтому Вт целесообразно проводить для профилактики рецидивов и метастазов после максимального уменьшения опухолевой массы (хирургического ле-

чения) [7, 9]. Основную стратегию конструирования ПВ можно рассматривать как выявление мишеней иммунного ответа (ОАА), создание иммуногенных форм и условий для распознавания таких антигенов, а также индукцию пролиферации и повышение активности сенсибилизированных иммунокомпетентных клеток [10, 14]. Поэтому наиболее ответственным этапом создания ПВ является выбор антигенов, обладающих способностью стимулировать эффективные противоопухолевые иммунные реакции.

Несмотря на существенный прогресс в области идентификации ОАА, их использование для конструирования ПВ сопряжено с некоторыми трудностями, главной из которых является то, что значительная часть ОАА выявляется на определенных стадиях дифференцировки нормальных клеток в антенатальном и постнатальном периодах, поэтому к большинству этих антигенов организм толерантен [8, 9]. Трудности также вызывают способы индукции специфической реакции иммунной системы на ОК, особенно с учетом вариабельности биологических свойств опухоли (наличие клонов с различным потенциалом роста и степенью дифференцировки), что часто сопровождается изменением экспрессии ОАА на каждом этапе развития опухолевого процесса [14, 15].

Достижения молекулярной биологии делают процесс создания ПВ комплексным и разнообразным, однако не существует универсальной технологии, которая давала бы возможность получать наиболее эффективные ПВ. Вместе с тем выработаны категории параметров, по которым каждая вакцина может быть достаточно точно охарактеризована и воспроизведена.

Первая категория характеризует используемый биоматериал как источник ОАА. Определяющими параметрами являются антигенная основа вакцины (цельные ОК, вирусный онколизат, нативные или рекомбинантные пептиды, ганглиозиды и так далее), валентность по антигенам (моновалентная/ поливалентная) и антигенная гистосовместимость (аутологичная/аллогенная/ксеногенная) [7, 9, 14]. Вторая категория характеризует использование методов и технологий для усиления иммуногенности выбранного антигена. Она включает применение адъювантов, вирусных векторов, дендритных клеток (ДК), генных технологий [1, 14].

В настоящее время разработано огромное количество разнообразных ПВ, которые можно разделить на две основные группы [8, 14, 17]. Первую группу составляют вакцины из целых или лизированных аутологичных (клетки от больного, для которого готовится вакцина) или аллогенных (от разных пациентов или из нескольких клеточных линий) ОК: модифицированных физическими факторами (облучение, замораживание — оттаивание и др.) [17, 18]; модифицированных с помощью адъювантов различной природы — химических (денитрофенил, формалин) [19, 20], бактериальных (БЦЖ,

продукты синтеза Bacillus subtilis) [1, 20, 21], вирус-

ных (вирусы коровьей оспы, болезни Ньюкасла) [22]; модифицированных генами (ИЛ-2, ФНО, интерферонов, ГМ-КСФ, костимулирующих молекул, TAG7) [23–26].

Вторая группа ПВ базируется на генетически идентифицированных ОАА и включает: очищенные естественные или рекомбинантные ОАА [14, 27]; синтетические пептиды [28, 29]; ДНК [7, 23, 30]; рекомбинантные вирусы (аденовирусы, вирус оспы (vaccinia, avipox)) [30, 31] и бактерии (BCG и Lysteria) [9, 32]; белки теплового шока [33]; антиидиотипические вакцины (на основе идиотипических детерминант иммуноглобулинов) [34] и т.п. Каждый вариант вышеперечисленных ПВ может использоваться для смешивания, трансфекции или трансдукции антиген-презентирующих клеток или же применяться с разнообразными адъювантами или Цк [7, 9, 13].

Некоторые группы исследователей в качестве альтернативы цельноклеточным и моновалентным антигенным вакцинам применяют клеточные экстракты или полуочищенные протеины [29, 35]. Например, при меланоме используются секретированные белки или фрагменты клеточной мембраны (большие поливалентные иммуногены) [9, 17]. В качестве альтернативной вакцины также широко применяются шапероны, несущие наборы пептидов, включая опухоль-специфические белки, выделенные из аутологичных опухолей [7, 14, 33].

Особенно перспективными кандидатами для вакцинотерапии пациентов с распространенными формами злокачественных опухолей, в том числе и резистентными к стандартному лечению, являются активированные ДК, которые представляют лимфоцитам пептидные фрагменты ОАА в ассоциации с молекулами комплекса гистосовместимости (HLA) [9, 36]. Преимуществом таких вакцин является возможность индукции ответа против всех антигенов, имеющихся в опухоли, без необходимости их идентификации. Для нагрузки ДК ОАА разработаны различные методы, включая нагрузку синтетическими пептидами, опухолевыми лизатами, опухолевой РНК [17, 36]. Эффективность дендритно-клеточных ПВ широко продемонстрирована в экспериментальных и клинических исследованиях [7, 9, 37, 38].

Одним из многообещающих направлений представляется разработка ПВ на основе дендритом, которые получают с помощью гибридомной технологии при слиянии ОК и незрелых ДК. Они сохраня-

ют мощный антиген-презентирующий аппарат ДК и способны стимулировать цитотоксические лимфоциты с развитием полноценного противоопухолевого ответа [39]. Важно, что презентация антигена Т-лимфоцитам происходит в сочетании со всем широким спектром костимулирующих молекул, секретируемых ДК. Такая стратегия позволяет создавать ПВ на основе аутологичных ДК и аллогенных ОК, охарактеризованных по антигенному составу, поэтому нет необходимости типировать больных и ОК по HLA. Результаты экспериментальных исследований позволили перейти к клиническому испытанию дендритомных вакцин, получены результаты I–II фазы исследований [40, 41].

Завершая обзор различных стратегий конструирования ПВ, следует отметить возросший интерес к созданию ксеногенных вакцин, которые содержат антигены организмов другого вида и поэтому в большей степени позволяют преодолевать иммунологическую толерантность к ОАА [42, 43]. Большинство ОАА или белков-участников канцерогенеза (факторы роста, ангиогенеза) представлено эволюционно консервативными молекулами, следствием чего является высокая степень гомологии между этими белками у человека и животных, однако именно эти незначительные межвидовые различия можно успешно использовать при конструировании ПВ. Продемонстрирована высокая эффективность применения у больных меланомой и колоректальным раком ПВ, приготовленной на основе разрушенных клеток модельных опухолей мыши (меланомы В-16 и карциномы легкого Льюис) [44, 45].

На сегодняшний день наиболее изученными остаются аутологичные поликлональные ПВ, модифицированные с помощью различных методов и способов [7, 9, 17]. Число клинических испытаний различных ПВ за последние годы существенно увеличилось, однако оптимизм иммунологов и предварительные экспериментальные данные не всегда подтверждаются реальными клиническими результатами и не оправдывают затраченных усилий [1, 8, 9]. Следует отметить, что применение Вт требует индивидуального подхода к схеме комплексной терапии каждого больного, ее эффективность существенно зависит не только от распространенности опухолевого процесса, но и от интенсивности и вида предшествовавшего или сопутствующего лекарственного лечения [46, 47]. Важным представляется необходимость совершенствования систем доставки лекарственных форм ПВ, обеспечивающих формирование максимального уровня иммунного ответа.

В Институте экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины проведены масштабные исследования по конструированию и изучению эффективности ПВ, приготовленных из аутологичных ОК с помощью продуктов синтеза B. subtilis В-7025 [21, 48]. Проведены доклинические и три фазы клинических исследований ПВ — доказана эффективность примене-

ния ПВ в комплексной терапии больных колоректальным раком [48], раком легкого [21], желудка [48,

49], молочной железы [50], яичника, злокачественными опухолями головного мозга [51]. В экспериментальных и клинических исследованиях изучено влияние ПВ на характеристики специфического и неспецифического звеньев иммунной системы. Совокупность полученных результатов обосновывает применение разработанной ПВ в комплексной терапии больных онкологического профиля.

Моноклональные антитела. МкАТ — это белки (иммуноглобулины), вырабатываемые В-лимфоцитами в ответ на чужеродные вещества, селективно направленные против того или иного антигена, что является их существенным преимуществом по сравнению с классическими цитостатиками. За последние десятилетия созданы и изучены в предклинических исследованиях сотни МкАТ к различным антигенам, десятки из них дошли до стадии клинических испытаний, отдельные МкАТ получили разрешение на применение в качестве лекарственных средств. Максимален успех препаратов МкАТ, направленных либо против антигенов В-лимфоцитов (лечение пациентов с гемобластозами), либо против рецептора эпидермального фактора роста EGFR (лечение пациентов с солидными опухолями) [52, 54].

Ритуксимаб был первым противоопухолевым МкАТ, выпущенным швейцарской фирмой

В России разрабатывается препарат на основе МкАТ ICO-25 к муциноподобному антигену мем-

В настоящее время проводятся исследования других возможных мишеней для воздействия с помощью МкАТ. К таким антигенам относятся фибронектин, EpCAM, интегрин, CD30, CD89, опухолеспецифичный антиген клеток рака почки, простат-специфичный мембранный антиген, раково-эмбриональный антиген и другие [53, 70]. МкАТ против этих антигенов показали многообещающие предклинические результаты. Перспективным представляется и разрабатываемое комбинированное применение МкАТ и фотодинамической терапии [71].

Цитокины. Цк — биологически активные вещества пептидной природы, регулирующие широкий спектр процессов, протекающих в организме. Они вырабатываются преимущественно клетками иммунной системы, являясь одновременно и ее регуляторами; продуцентами Цк могут быть и эпителиоциты, а также эндотелиальные клетки. Цк участвуют в регуляции процессов эмбриогенеза, гемопоэза, иммунного ответа, мукозального гомеостаза, ангиогенеза, апоптоза, хемотаксиса [72]. Поскольку продукция Цк определяет развитие ряда заболеваний, ведется поиск возможностей их применения (или применения их антагонистов) в терапевтических целях.

Использование Цк с целью модуляции иммунного ответа является методом лечения при многих опухолях. За последние десятилетия накоплен огромный экспериментальный и клинический материал применения отдельных Цк в терапии злокачественных новообразований как важного дополняющего звена комплексного воздействия. Перспективным представляется сочетание Цк с другими средствами Бт (ПВ, МкАТ), химиопрепаратами [72–74]. Цк применяются в комплексных схемах, включающих адоптивную клеточную терапию или Вт [1, 14, 75], используются для конструирования генномодифицированных [23–25] и ДК ПВ [7, 9, 38]. Для противоопухолевой терапии наибольший интерес представляют интерлейкины (ИЛ) -1α, -2, -4, -12 [72, 74, 76]; интерфероны — (ИФ-α, ИФ-γ и их индукторы) [77, 78]; фактор некроза опухоли (ФНО-α) [79]; ГМ-КСФ [25, 80]. Показания к применению цитокинотерапии при различных формах новообразований существенно отличаются.

Генотерапия . Современные подходы к генной терапии при опухолях основаны, во-первых, на нормализации работы мутировавшего гена (онкогена или гена-супрессора) и, во-вторых, на обучении им-

мунной системы организма распознавать ОАА и активировать противоопухолевый иммунный ответ. Прогресс в генной биотехнологии позволил конструировать генные ПВ и другие биологически активные вещества [68, 81].

Вводя рекомбинантный ген или вирусный вектор в делящиеся клетки, можно восстановить утраченный генетический материал, исправить дефектные гены или усилить активность нужного гена [82]. Так, современные методы биотехнологии позволяют активировать гены-супрессоры злокачественного роста клеток, ускорить их апоптоз, повысить иммуногенность ОАА, увеличить способность эффекторных клеток распознавать ОК, изменять их обменные процессы [82, 83]. В целях снижения риска побочных эффектов, для внутриклеточной доставки генетического материала взамен вирусных векторов предлагаются наночастицы, например гидроксиапатита, хорошо адсорбирующие биомолекулы. Они могут применяться для увеличения специфичности терапии суицидными генами [84].

Таким образом, можно отметить, что Бт как направление клинической онкологии длительное время оставалась на уровне научных разработок, но за последние десятилетия смогла преодолеть порог, разделяющий экспериментальные исследования и клиническую практику. Вместе с тем ее развитие затрагивает и другое бурно развивающееся направление — молекулярную биологию и внедрение в онкологию средств, созданных с помощью методологии этой науки. Наряду с адаптивной клеточной терапией и Вт, активно разрабатываемыми в последние десятилетия, в настоящее время внимание исследователей все больше привлекает применение МкАТ, генотерапии, вирусных векторов. Обобщая доступные в настоящее время данные можно с уверенностью сказать, что комплексное использование современных методов Бт открывает принципиально новые возможности в онкологии.