Бендамустин при лимфоме ходжкина

С.С. Шкляев, Н.А. Фалалеева, Т.И. Богатырева, А.Ю. Терехова, М.А. Данилова

Для переписки: Станислав Сергеевич Шкляев, канд. мед. наук, ул. Королева, д. 4, Обнинск, Калужская обл., Российская Федерация, 249036; тел.: +7(484)399-30-31; e-mail: staniss1@yahoo.com

Для цитирования: Шкляев С.С., Фалалеева Н.А., Богатырева Т.И. и др. Бендамустин в лечении пациентов с рецидивами и рефрактерным течением лимфомы Ходжкина (обзор литературы и собственные данные). Клиническая онкогематология. 2020;13(2):136–49.

РЕФЕРАТ

Цель. Оценить эффективность бендамустина в сочетании с дексаметазоном при рецидивах и рефрактерной лимфоме Ходжкина (ЛХ).

Материалы и методы. В статье представлен обновленный обзор литературы, а также данные проспективного наблюдательного клинического исследования у 47 больных ЛХ (17 мужчин и 30 женщин в возрасте 20–65 лет, медиана 36 лет) с рецидивами после стандартной или высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток. Схема лечения: бендамустин по 120 мг/м 2 в/в в 1-й и 2-й дни, дексаметазон по 20 мг внутрь в 1–4-й день. Повторный курс назначали через 21 день после начала предыдущего. Лучевую терапию проводили выборочно только на массивные очаги рецидива либо на очаги деструкции костей с болевым синдромом.

Заключение. Лечение бендамустином в сочетании с дексаметазоном — относительно малотоксичный и эффективный способ продления жизни больных ЛХ с рефрактерным к химиотерапии течением опухоли и повторными рецидивами при условии отсутствия В-симптомов ко времени начала противоопухолевого воздействия.

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, бендамустин, рефрактерное к химиотерапии течение, рецидивы.

Получено: 15 декабря 2019 г.

Принято в печать: 20 марта 2020 г.

Читать статью в PDF

Hodgkin T. On some morbid appearances of the absorbent glands and spleen. J Royal Soc Med. 1832;MCT-17(1):68–114. doi: 1177/095952873201700106.

Wilks Sir S. Cases of enlargement of the lymphatic glands and spleen (or Hodgkin’s disease), with remarks. Guy’s Hosp 1865;11:56–67.

Lakhtakia R, Burney I. A Historical Tale of Two Lymphomas: Part I: Hodgkin lymphoma. Sultan Qaboos Univ Med J. 2015;15(2):e201–е206.

Vadakara JB, Andrick B. Current advances in Hodgkin’s lymphoma. Chron Dis Transl Med. 2019;5(1):15–24. doi: 10.1016/j.c2019.02.003.

Brockelmann PJ, Boll B. Moving things forward in Hodgkin lymphoma. F1000Research. 2018;7:1786. doi: 10.12688/f1000research.16077.1.

Богатырева Т.И., Павлов В.В. Лечение лимфомы Ходжкина. В кн.: Терапевтическая радиология: национальное руководство. Под ред. А.Д. Каприна, Ю.С. Мардынского. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. С. 525–46.

[Bogatyreva TI, Pavlov VV. Treatment of Hodgkin’s lymphoma. In: Kaprin AD, Mardynskii YuS, eds. Terapevticheskaya radiologiya: natsionalnoe rukovodstvo. (Therapeutic radiology: national guidelines.) Moscow: GEOTAR-Media Publ.; pp. 525–46. (In Russ)]

Shah GL, Moskowitz CH. Transplant strategies in relapsed/refractory Hodgkin lymphoma. 2018;131(15):1689–97. doi: 10.1182/blood-2017-09-772673.

LaCasce AS. Treating Hodgkin lymphoma in the new millennium: relapsed and refractory disease. Hematol Oncol. 2019;37(Suppl. 1):87–91. doi: 10.1002/hon.2589.

Eichenauer DA, Aleman BMP, Andre M, et al. Hodgkin lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2018;29(Suppl. 4):iv19–iv29. doi: 10.1093/annonc/mdy080.

Богатырева Т.И., Павлов В.В., Шкляев С.С. Рецидивы лимфомы Ходжкина: возможности продления жизни без высокодозной химиотерапии. Врач. 2012;11:5–8.

[Bogatyreva TI, Pavlov VV, Shklyaev SS. Relapsed Hodgkin’s lymphoma: life prolongation options without high-dose chemotherapy. Vrach. 2012;11:5–8. (In Russ)]

Bogatyreva T, Terekhova A, Shklyaev S, et al. Long-term treatment outcome of patients with refractory or relapsed Hodgkin’s lymphoma in the anthracycline era: a single-center intention-to-treat analysis. Ann Oncol. 2018;29(Suppl. 8): abstract 1021. doi: 10.1093/annonc/mdy286.016.

Kalaycio M. Bendamustine: a new look at an old drug. Cancer. 2009;115(3):473–79. doi: 10.1002/cncr.24057.

Ozegowski W, Krebs D. III. ω-[Bis-(β-chlorathyl)-amino-benzimidazolyl-(2)]-propion-bzw.-buttersauren als potentielle Cytostatika. J Prakt Chem. 1963;20(3–4):178–86. doi: 10.1002/prac.19630200310.

Ozegowski W, Krebs D. IMET 3393, gamma-(1-methyl-5-bis-(ss-chlrathyl)-amino-benzimidazlolyl(2)-buttersaure-hydrochlorid, ein neues Zytostatikum aus der Reihe der Benzimidazol-Loste. Zbl Pharm. 1971;110:1013–9.

[Shklyaev SS, Pavlov VV. Hodgkin’s lymphoma and a “new old” bendamustine. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(2):139–47. (In Russ)]

Anger G, Fink R, Fleischer J, et al. Vergleichsuntersuchungen zwischen Cytostasan und Cyclophosphamid bei der chronischen Lymphadenose, dem Plasmozytom, der Lymphogranulomatose und dem Bronchialkarzinom. Dt Gesundh Wesen. 1975;30:1280–5.

Hoche D, Wutke K, Anger G, et al. Vergleichende Untersuchung zur Wirksamkeit des DBVCy-Protocolls mit dem ABVD-Protokoll beim fortgeschrittenen Hodgkin Lymphom. Arch Geschwulstforsch. 1984;54(4):333–42.

Herold M, Anger G, Hoche D, et al. Vorlaufige Ergebnisse einer zyklisch-alternierenden Chemotherapie (CVPP/DBVCy) bei fortgeschrittenem Morbus Hodgkin. Med Klin. 1987;82(10):345–9.

Moskowitz AJ, Hamlin PA Jr, Gerecitano J, et al. Bendamustine is highly active in heavily pre-treated relapsed and refractory Hodgins lymphoma and serves as a bridge to allogeneic stem cell transplant. Blood. 2009;114(22):720. doi: 10.1182/blood.v114.22.720.720.

Moskowitz AJ, Hamlin PA Jr, Perales MA, et al. Phase II Study of Bendamustine in Relapsed and Refractory Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2013;31(4):456–60. doi: 10.1200/JCO.2012.45.3308.

D’Elia GM, De Anelis F, Breccia M, et al. Efficacy of bendamustine as salvage treatment in a heavily pre-treated Hodgkin lymphoma. Leuk Res. 2010;34(11):e300–e301. doi: 10.1016/j.leukers.2010.06.011.

De Flippi R, Aldinucci D, Galati D, et al. Effect of bendamustine on apoptosis and colony-initiating precursors in Hodgkin lymphoma cells. J Clin Oncol. 2011;29(15 Suppl):e18559. doi: 10.1200/jco.2011.29.15 e18559.

Leoni LM, Bailey B, Reifert J, et al. Bendamustine (Treanda) displays a distinct pattern of cytotoxicity and unique mechanistic features compared with other alkylating agents. Clin Cancer Res. 2008;14(1):309–17. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-1061.

Leoni LM, Niemeyer CC, Kerfoot C, et al. In vitro and ex vivo activity of SDX-105 (bendamustine) in drug-resistant lymphoma Proc Am Assoc Cancer Res. 2004;45:278, abstract 1215.

Friedberg JW, Cohen P, Chen L, et al. Bendamustine in patients with rituximab-refractory indolent and transformed non-Hodgkin’s lymphoma: results from a phase II multicentere, single-agent study. J Clin Oncol. 2008;26(2):204–10. doi: 10.1200/JCO.2007.12.5070.

Konstantinov SM, Kostovski A, Topashka-Ancheva M, et al. Cytotoxic efficacy of bendamustine in human leukemia and breast cancer cell lines. J Cancer Res Clin Oncol. 2002;128(5):271–8. doi: 10.1007/s00432-002-0331-8.

Leoni LM, Hartley JA. Mechanism of action: the unique pattern of bendamustine-induced cytotoxicity. Semin Hematol. 2011;48(Suppl. 1):S12–23. doi: 10.1053/j.seminhematol.2011.03.003.

Furukawa Y, Hiraoka N, Wada T, et al. Mechanisms of action and clinical effectiveness of the newly approved anti-cancer drug bendamustine. Nihon Yakurigaku Zasshi (Folia Pharmacol Jpn). 2011;138(1):26–32. doi: 10.1254/fpj.138.26.

De Filippi R, Cillo M, Crisci S, et al. Continuous Exposure to Bendamustine (BDM) Results in Stable Upregulation of CD30 and Increased Sensitivity to Brentuximab Vedotin (BV) in Tumor Cells of Hodgkin Lymphoma (HL). 2015;126(23):2479. doi: 10.1182/blood.V126.23.2479.2479.

Cosenza M, Civallero, Marcheselli M, et al. Ricolinostat, a selective HDAC6 inhibitor, shows anti-lymphoma cell activity alone and in combination with bendamustine. Apoptosis. 2017;22(6):827–40. doi: 10.1007/s10495-017-1364-4.

Adams H, Fritzsche FR, Dirnhofer S, et al. Class I histone deacetylases 1, 2 and 3 are highly expressed in classical Hodgkin’s lymphoma. Expert Opin Ther Targets. 2010;14(6):577–84. doi: 10.1517/14728221003796609.

Magyari F, Simon Z, Barna S, et al. Successful administration of rituximab-bendamustine regimen in the relapse of Hodgkin lymphoma after autologous hemopoietic stem cell transplantation. Hematol Oncol. 2012;30(2):98–100. doi: 10.1002/hon.1004.

Jones RJ, Gocke CD, Kasamon YL, et al. Circulating clonotypic B cells in classic Hodgkin lymphoma. Blood. 2009;113(23):5920–6. doi: 10.1182/blood-2008-11-189688.

Rummel MJ, Chow KU, Hoelzer D, et al. In vitro studies with bendamustine: enhanced activity in combination with rituximab. Semin Oncol. 2002;29(4 Suppl. 13):12–4. doi: 10.1053/sonc.2002.34873.

Mian M, Farsad M, Pescosta N, et al. Bendamustine salvage for the treatment of relapsed Hodgkin’s lymphoma after allogeneic bone marrow transplantation. Ann Hematol. 2013;92(1):121–3. doi: 10.1007/s00277-012-1525-z.

Moskowitz A, Perales M, Kewalramani T, et al. Outcomes for patients who fail high dose chemoradiotherapy and autologous stem cell rescue for relapsed and primary refractory Hodgkin lymphoma. Br J Haematol. 2009;146(2):158–63. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.07727.x.

Ghesquieres H, Stamatoullas A, Casasnovas O, et al. Clinical experience of bendamustine in relapsed or refractory Hodgkin Lymphoma: a retrospective analysis of the French compassionate use program in 28 patients. Leuk Lymphoma. 2013;54(11):2399–404. doi: 10.3109/10428194.2013.776165.

Anastasia A, Carlo-Stella C, Corradini P, et al. Bendamustine for Hodgkin lymphoma patients failing autologous or autologous and allogeneic stem cell transplantation: a retrospective study of the Fondazione Italiana Linfomi. Br J Haematol. 2014;166(1):140–2. doi: 10.1111/bjh.12821.

Zinzani PL, Vitolo U, Viviani S, et al. Safety and efficacy of single-agent bendamustine after failure of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma: experience with 27 patients. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2015;15(7):404–8. doi: 10.1016/j.clml.2015.02.023.

Corazzelli G, Angrilli F, D’Arco A, et al. Efficacy and safety of bendamustine for the treatment of patients with recurring Hodgkin lymphoma. Br J Haematol. 2013;160(2):207–15. doi: 10.1111/bjh.12120.

Sala E, Crocchiolo R, Ganolfi S, et al. Bendamustine combined with donor lymphocytes infusion in Hodgkin’s lymphoma relapsing after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(9):1444–7. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.05.024.

Howell M, Gibb A, Radford R, et al. Bendamustine can be a bridge to allogeneic transplantation in relapsed Hodgkin lymphoma refractory to brentuximab vedotin. Br J Haematol. 2017;179(5):841–3. doi: 10.1111/bjh.14257.

Santoro A, Mazza R, Pulsoni A, et al. Bendamustine in Combination With Gemcitabine and Vinorelbine Is an Effective Regimen As Induction Chemotherapy Before Autologous Stem-Cell Transplantation for Relapsed or Refractory Hodgkin Lymphoma: Final Results of a Multicenter Phase II Study. J Clin Oncol. 2016;34(27):3293–9. doi: 10.1200/JCO.2016.66.4466.

Visani G, Malerba L, Stefani PM, et al. BeEAM (bendamustine, etoposide, cytarabine, melphalan) before autologous stem cell transplantation is safe and effective for resistant/relapsed lymphoma patients. Blood. 2011;118(12):3419–25. doi: 10.1182/blood-2011-04-351924.

Frankiewicz A, Sadus-Wojciechowska M, Najda J, et al. Comparable safety profile of BeEAM (bendamustine, etoposide, cytarabine, melphalan) and BEAM (carmustine, etoposide, cytarabine, melphalan) as conditioning before autologous haematopoietic cell transplantation. Wspolczesna Onkologia. 2018;22(2):113–7. doi: 10.5114/wo.2018.77046.

O’Connor OA, Lue JK, Sawas A, et al. Brentuximab vedotin plus bendamustine in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma: an international, multicentre, single-arm, phase 1–2 trial. Lancet Oncol. 2018;19(2):257–66. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30912-9.

Kalac M, Lue JK, Lichtenstein E, et al. Brentuximab vedotin and bendamustine produce high complete response rates in patients with chemotherapy refractory Hodgkin lymphoma. Br J Haematol. 2018;180(5):757–60. doi: 10.1111/bjh.14449.

LaCasce AS, Bociek RG, Sawas A, et al. Brentuximab vedotin plus bendamustine: a highly active first salvage regimen for relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2018;132(1):40–8. doi: 10.1182/blood-2017-11-815183.

Chen RW. Is there a place for the combination of brentuximab vedotin and bendamustine in treatment of patients with relapsed/refractory Hodgkin lymphoma? Ann Transl Med. 2018;6(11):238. doi: 10.21037/atm.2018.05.40.

Gordon LI. Getting to transplant in Hodgkin lymphoma: BVB. Blood. 2018;132(1):1–3. doi: 10.1182/blood-2018-05-848366.

Picardi M, Della Pepa R, Giordano C, et al. Brentuximab vedotin followed by bendamustine supercharge for refractory or relapsed Hodgkin lymphoma. Blood Adv. 2019;3(9):1546–52. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000123.

Friedberg JW, Ferero-Torres A, Bordoni RE, et al. Frontline brentuximab vedotin in combination with dacarbazine or bendamustine in patients aged ≥ 60 years with HL. Blood. 2017;130(26):2829–37. doi: 10.1182/blood-2017-06-787200.

Anastasia A, Pulsoni A, Re A, et al. Mobilization of Hematopoietic Stem Cells by a Bendamustine-Containing Regimen in Hodgkin’s Lymphoma. Blood. 2012;120(21):1914. doi: 10.1182/blood.V120.21.1914.1914.

Saleh K, Dany A, Koscielny S, et al. A retrospective, matched paired analysis comparing bendamustine containing BeEAM versus BEAM conditioning regimen: results from a single center experience. Leuk Lymphoma. 2018;59(11):2580–7. doi: 10.1080/10428194.2017.1403019.

Prusila REI, Haapasaari K-M, Marin K, et al. R-Bendamustine in the treatment of nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma. Acta Oncol. 2018;57(9):1265–7. doi: 10.1080/0284186X.2018.1450522.

Yu WY, Geng M, Hao J, et al. Clinical Features and Prognosis Analysis of Hodgkin Lymphoma: A Multicenter Retrospective Study Over a Decade of Patients in China. Clin Lymph Myel Leuk. 2017;17(5):274–82. doi: 10.1016/j.clml.2017.02.005.

Pavlov VV, Falaleeva NA, Bogatyreva TI, et al. Bendamustine in heavily pre-treated Hodgkin lymphoma patients. HemaSphere. 2018;2(S1):47. doi: 1097/01.hs9.0000547962.13629.cb.

Полный текст:

Аннотация
Об авторах
Список литературы
Cited By

Введение. Фолликулярная лимфома (ФЛ) является наиболее распространенным типом индолентных лимфом и составляет 20–30 %всех впервые диагностированных неходжкинских лимфом. Высокий риск рецидива и пожилой возраст больных обусловливают сложность выбора индукционной терапии при ФЛ. В ряде исследований было показано, что курс ритуксимаб – бендамустин (R–B) в сравнении с курсом R–CHOP увеличивает беспрогрессивную выживаемость (БПВ) больных ФЛ и обладает меньшей токсичностью, однако в этих исследованиях не изучались эффективность и токсичность курса R–B в зависимости от различных цитологических типов ФЛ.

Цель исследования – оценка эффективности и токсичности курса R–B (с поддержкой R) в целом и в зависимости от различных цитологических типов ФЛ, оценка общей выживаемости (ОВ) и БПВ (неблагоприятные события: прогрессия, рецидив, смерть); определение факторов риска неблагоприятного события в целом и летального исхода в частности. Основной конечной точкой данного исследования выбрана БПВ.

Материалы и методы. Данное проспективное многоцентровое исследование проведено с июня 2013 по июнь 2018 г., в нем приняли участие 74 пациента с ФЛ. Проанализированы данные 66 пациентов, у которых лечение было проведено в полном объеме: мужчин – 23/66 (35 %) (медиана и средний возраст соответственно 57 и 55 лет) и женщин – 43/66 (65 %) (медиана и средний возраст: 59 и 57 лет), 32/66 больных были старше 60 лет. У 49/66 (74 %) пациентов диагностирован цитологический тип ФЛ 1, у 10/66 (15 %) – тип 2, у 7/66 (11 %) – тип 3А. По характеру роста опухоли распределение оказалось следующим: нодулярный характер роста у 34/66 (52 %) больных, нодулярно-диффузный – у 28/66 (42 %), диффузный – у 4/66 (6 %). Индекс пролиферативной активности составил 27 % (1–70 %). В случаях ФЛ цитологического типа 3А значения Ki-67 были в интервале от 50 до 70 %, что свидетельствует об агрессивности опухоли. У 26/66 (39 %) пациентов наблюдались экстранодальные очаги: в 4/66 случаях – орбита и слезный аппарат, в 2/66 – околоушная железа, в 5/66 – легкие, в 4/66 – кишечник, в 2/66 – желудок, в 2/66 – поджелудочная железа, в 2/66 – матка, в 2/66 – кожа, в 1/66 – подкожная клетчатка, в 3/66 – позвонки, в 1/66 – решетчатый лабиринт и носовые ходы, в 1/66 – почки, в 1/66 – корень языка. В 23/26 (88 %) случаях экстранодального поражения наблюдалось генерализованное поражение лимфатических узлов, экстранодальных очагов и костного мозга. Анализ ассоциации цитологического типа с клиническими особенностями опухоли показал, что при цитологическом типе 1–2 экстранодальные очаги встречались в 37 % случаев (у 22/59 пациентов), при типе 3А – в 57 % (у 4/7 пациентов). Наличие bulky при цитологическом типе 3А отмечалось чаще, чем при типе 1–2: 3/7 (43 %) против 20/59 (34 %). У 37/66 (56 %) пациентов определялось поражение костного мозга, при этом у 38/59 (64 %) из них был цитологический тип опухоли 1–2 и только в 1 случае – 3А (1/7 (14 %)) По критериям FLIPI пациенты разделились следующим образом: в I группе риска – 15/66 (23 %) больных, во II – 20/66 (30 %), в III–IV – 17/66 (26 %), в группе крайне высокого риска (5 баллов) – 14/66 (21 %). В группе высокого и крайне высокого риска по FLIPI в 25/59 (42 %) случаях диагностирован цитологический тип опухоли 1–2, в 7/7 (100 %) – цитологический тип 3А. Более чем у половины пациентов наблюдалось наличие В-симптомов (37/66) (56 %). Из 7 пациентов (7/66), имеющих цитологический тип 3А, В-симптомы были в 5 случаях (5/7 (71 %)), при цитологическом типе 1–2 – в 32/59 (54 %). Иммунохимическое исследование белков сыворотки крови и мочи проведено в 38/66 (57 %) случаях (при цитологическом типе 1–2 исследование проведено у 31/59 пациентов, при типе 3А – у всех пациентов (7/7)) Повышение концентрации сывороточного β2-микроглобулина отмечалось у 21/31 (68 %) больного c цитологическим типом опухоли 1–2 и во всех 7 случаях цитологического типа 3А (100 %). Активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ) превышала нормальное значение у 35/66 (53 %) пациентов (274–2754 Ед/л), из них только у одного пациента – выше 1000 Ед/л (2754 Ед/л). У 33/59 (56 %) при цитологическом типе 1–2, у 6/7 (86 %) пациентов с цитологическим типом 3А активность ЛДГ была выше нормальных значений. (В данном исследовании факторы риска неблагоприятного события одновременно являются и его предикторами.)

Заключение 1. Определены независимые отрицательные предикторы ОВ и БПВ при ФЛ. 2. Из выявленных предикторов неблагоприятного события больший риск (по результатам многофакторного анализа) ассоциирован с цитологическим типом опухоли 3А. 3. Индекс FLIPI обладает прогностической ценностью для определения не только ОВ, но и БПВ (причем в редуцированном дихотомическом виде: 5 баллов против всех остальных вместе взятых). 4. Увеличение интервала времени между первыми проявлениями фолликулярной лимфомы (увеличение лимфатического узла/появление опухолевого образования) и началом терапии свыше некой пороговой величины (оценочно равной примерно 22 мес) ассоциировано (по результатам однофакторного анализа) с ростом риска неблагоприятного события. Одна из причин увеличения этого интервала времени связана с выжидательной врачебной тактикой, принятой при медленном развертывании клинической картины заболевания. Полученный результат показывает, что низкая скорость развития клинической картины заболевания не коррелирует с низким риском неблагоприятных событий и, следовательно, не может быть определяющим фактором при принятии решения о начале терапии. 5. В выборе индукционной терапии решающим фактором является морфология опухоли. 6. После достижения полной/частичной ремиссии ФЛ существует постоянный риск рецидива заболевания (к 3 годам от окончания ПХТ риск рецидива составляет 11 % (95 % ДИ 3–19)). 7. Курс R–B эффективно санирует костный мозг. 8. После 4 курсов R–B возможна успешная мобилизация стволовых клеток для проведения трансплантации аутологичных стволовых клеток крови. 9. Схема лечения R–B эффективна и имеет сравнительно низкую токсичность, поэтому целесообразна в терапии пожилых больных.

СМОТРЕТЬ ДРУГИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Год утверждения 2017

Профессиональные ассоциации

Национальное гематологическое общество
Российское профессиональное общество онкогематологов

1. Краткая информация

Лимфома Ходжкина – В-клеточная лимфома с выраженным реактивным полиморфно-клеточным микроокружением.

Клеточные популяции лимфомы Ходжкина:

Ходжкина,
Березовского-Рид-Штернберга,
лакунарные,
мумифицированные,
LP-клетки.

классическую лимфому Ходжкина
нодулярную лимфому Ходжкина с лимфоидным преобладанием.

Заболеваемость на 100 тыс. населения в год:

РФ - 2.1 (3149 первичных);
в странах ЕС – 2.2;
США – 2.8.

Смертность на 100 тыс. населения в год:

в странах ЕС – 0.7.

Возможна в любом возрасте, но преимущественно в 16-35 лет и преобладают женщины.

Лимфома Ходжкина (С81):

C81.0 Лимфоидное преобладание

C81.1 Нодулярный склероз

C81.2 Смешанно-клеточный вариант

C81.3 Лимфоидное истощение

C81.7 Другие формы болезни Ходжкина

C81.9 Болезнь Ходжкина неуточненная

Стадирование по классификации Ann Arbor.

Факторы риска (ФР) GHSG:

1. массивное средостение - max более 1/3 Ømax грудной клетки на прямой R`
2. стадия Е
3. СОЭ>30 мм/час при стадии B и СОЭ>50мм/час при стадии А по Панченкову
4. ≥ 3 областей лимфатических коллекторов

Факторы риска (ФР) EORTC/GELA:

1. массивное средостение
2. возраст ≥ 50 лет
3. ускорение СОЭ
4. ≥ 4 областей лимфатических коллекторов

ранние стадии с благоприятным прогнозом:

I-II, без ФР (по GHSG);
I-II, выше диафрагмы, без ФР (по EORTC/GELA).

стадии с неблагоприятным прогнозом:

I-II + С/D, но без A и B факторов риска (по GHSG);
I-II, выше диафрагмы, с 1 или более ФР (по EORTC/GELA).

распространенные стадии (можно использовать МПИ):

I-II с A и B, III-IV (по GHSG);
III-IV (по EORTC/GELA).

Международный прогностический индекс (каждый фактор = 1)

Альбумин Гемоглобин 3
Лимфопения 3

2. Диагностика лимфомы Ходжкина

Жалобы могут отсутствовать, часто заболевание выявляют при случайном обследовании.

Бессимптомное увеличение плотных лимфоузлов, чаще шейно-надключичных и аксиллярных.

При продвинутой стадии ЛХ возможны жалобы, связанные с вовлечением органов и тканей.

слабость,
потливость,
потеря веса,
кожный зуд,
болезненность в лимфоузлах после употребления алкоголя.

всех доступных периферических лимфоузлов,
печени,
селезенки,
осмотр миндалин и полости рта.

Физикальная оценка функции:

органов дыхания,
кровообращения,
пищеварения,
мочевыделения,
неврологического статуса.

Определение наличия В-симптомов.

Определение статуса по ECOG (0-4).

Диагноз устанавливается только на основании морфологического исследования биоптата!

Биопсия лимфоузла или очага поражения с морфологическим исследованием методами:

Все варианты классической ЛХ:

одинаковый иммунофенотип;
CD30 (при отсутствии диагноз сомнителен);
CD15 в 85%;
PAX 5 - в 95% случаев;
в опухолевых клетках возможен вирус Эпштейна-Барр (LMP1/EBER);
опухолевые клетки могут экспрессировать пан-В-клеточный маркер CD20;
без экспрессии CD45 и CD3.

Дополнительные маркеры для диффдиагностики с диффузной ВККЛ:

нет экспрессии CD79a;
нет BCL-6;
нет или слабая ядерная реакция В-клеточного транскрипционного фактора BoB.1.

При классической ЛХ необходимо указать:

гистологический вариант
особенности иммунофенотипа - экспрессия CD20, EBV.

Морфологическая классификация лимфомы Ходжкина ВОЗ, 2008 г.

нодулярный склероз, типы I и II;
смешанно-клеточный;
богатый лимфоцитами;
лимфоидное истощение.

Иммунофенотип опухолевого субстрата классической ЛХ:

CD30+;
CD15+;
CD20-/+ (20-40%);
CD45-;
PAX5 слабая ядерная экспрессия;
BоB.1-

Нодулярная ЛХ с лимфоидным преобладанием отличается от классической ЛХ клинически и иммуноморфологически:

CD20+;
CD45+;
CD30-;
CD15- (в единичных случаях +);
BCL-6+/-;
1+;
J-chain+;
BоB.1+

Гистологическое исследование трепанобиоптата костного мозга (двухсторонний из тазовых костей)

Биопсия дополнительных очагов поражения при невозможности другими способами исключить их опухолевую природу.

Обязательная повторная биопсия и морфологического исследования экстранодальных ЛУ или очагов при рецидиве или прогрессировании, кроме ПЭТ-негативных резидуальных образований.

Анализы:

Развернутый клинический анализ крови.
Общий анализ мочи.
Биохимический анализ крови (ЛДГ, мочевая кислота, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, билирубин, АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза, электролиты, кальций).
Коагулограмма.
Электрофорез белков сыворотки крови.
Определение группы крови, резус-фактора.
Маркеры вирусных гепатитов В и С, ВИЧ.
У женщин детородного возраста тест на беременность.

КТ шеи, грудной клетки, органов брюшной полости и малого таза с контрастированием.

УЗИ периферических лимфатических, внутрибрюшных и забрюшинных узлов и органов брюшной полости – для контроля динамики.

ЭКГ и Эхо-КГ при планировании ХТ с доксорубицином и блеомицином.

Исследование фракции сердечного выброса и ФВД.

МРТ костей скелета;
ПЭТ;
консультация гинеколога;
консультация специалистов (исключение туберкулеза, ЛОР-пособие и т.п.).

Аналогично первичному для установления стадии рецидива.
Повторная биопсия при рецидивах или не характерных для ЛХ проявлениях.

3. Лечение лимфомы Ходжкина

2 цикла ABVD, если при ПЭТ-КТ:

не более 2 зон поражения,
отсутствие экстранодального поражения,
без массивных конгломератов,
без ускоренного СОЭ.

При ответе на ПХТ - ЛТ на зоны исходного поражения СОД 30 Гр РОД 2 Гр 5 дней в неделю.

Можно ограничится 4 ABVD при ПЭТ/КТ критериях ранней стадии, остальным - 6 циклов ABVD.

Консолидирующая ЛТ на зоны исходного поражения СОД 30 Гр.

Для увеличения 3-летней выживаемости, свободной от неудач лечения, у соматически сохранных больных моложе 50 лет возможно:

2 цикла ВЕАСОРР-эскалированный + 2 цикла ABVD + ЛТ СОД 30 Гр.

Стандарт - ПХТ + ЛТ на зоны больших опухолевых массивов, оставшихся после ХТ.

Главная задача - достижение полных и стойких ремиссий на 1-й линии.

До 60 лет, без симптомов интоксикации + МПИ 0-2:

при полной ремиссии после 4-х циклов - 6 циклов ABVD + ЛТ СОД 30-36 Гр;
при частичной ремиссии после 4-х циклов - 8 циклов ABVD + ЛТ СОД 30-36 Гр;
при частичной ремиссии после 4-х циклов - 6 циклов ABVD + ЛТ СОД 30-36 Гр на остаточные >2,5 см по КТ/ПЭТ-КТ.

До 50 лет с симптомами интоксикации + МПИ 3-7 для увеличения выживаемости:

8 циклов ВЕАСОРР-14 + ЛТ резидуальных СОД 30-36 Гр;
6 циклов ВЕАСОРР-эскалированный + ЛТ резидуальных СОД 30-36 Гр;
6 циклов ЕАСОРР-14 + ЛТ резидуальных СОД 30-36 Гр;
ПХТ на фоне КСФ;
для уменьшения тумор-лизис синдрома при ECOG 2 и более начало с предфазы – 1 введения винкоалкалоидов в монорежиме или со стероидами 1-3 дня, интервал до плановой ПХТ 10-14 дней.

Соматически сохранные 50-60 лет без тяжелых сопутствующих + МПИ 3-7:

8 циклов ВЕАСОРР-14 + ЛТ резидуальных СОД 30-36 Гр;
6 циклов ЕАСОРР-14 + ЛТ резидуальных СОД 30-36 Гр.

Лечение в полных дозах, если в день введения:

нейтрофилы >1 000/мм 3
тромбоцитов >100 000/мм 3
пик падения уже пройден.

При нейтропении к плановому дню (15-й) – продолжение КСФ до нейтрофилов >1 000/мм 3 при ежедневных анализах крови, далее анализы через день.

Снижение до 75% от исходной дозы (кроме винкристина, блеомицина и преднизолона):

нейтропения дольше дополнительных 14 дней,
повторная отсрочка курса более 10 дней.

Если к плановому введению тромбоциты ниже необходимого:

исследование крови в 3, 7, 10 и 14 дни
лечение возобновляется при достижении параметров.

полная при восстановлении тромбоцитов в дополнительные 14 дней;
редукция на 75% (кроме винкристина, блеомицина и преднизолона) при не восстановленных за дополнительные 14 дней.

не включаются в поле облучения при прорастании из средостения и ПР ХТ;
включение участков по КТ или ПЭТ (+) при ЧР ХТ;
ЛТ не проводится при ПР ПХТ множественных очагов в обоих легких;
локально 20-30 Гр при исходных 1-2 крупных очагах ЧР ХТ и ПЭТ (-);
36 Гр по размерам очагов при исходных 1-2 крупных ЧР ХТ и ПЭТ (+).

ЛТ после ХТ на остаточные ПЭТ (+) очаги;
ЛТ независимо от ПЭТ при исходном поражении позвонка с мягкотканым компонентом и неврологической симптоматикой.

ЛТ 30-36 Гр при исходном поражении.

После 1-й линии не применяется.

Высокодозная ХТ с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ВДХТ с аутоТГСК):

до 50 лет с хорошим общим статусом и с рефрактерным течением ЛХ;
для больных с первым ранним рецидивом;
для больных во втором позднем рецидиве без анамнеза ЛТ на грудину, поясничный отдел позвоночника и кости таза, без высоких доз алкилирующих.

определения химиочувствительности
уменьшения опухолевой массы
мобилизации стволовых клеток

При рецидиве после аутоТГСК у молодых с сохранной химиочувствительностью возможны режимы сниженной токсичности с последующей аллоТГСК.

При противопоказаниях к ВДХТ и паллиативно:

гемцитабин- и CCNU-содержащих схем,
бендамустин в монорежиме,
и/или локальная лучевая терапия.

При цитопении с паллиативной целью возможны метрономные режимы на фоне сопроводительной терапии.

При классической ЛХ для подготовки к ВДХТ с аутоТГСК (при отсутствии) или к аллоТГСК 4-8 курсов брентуксимаба ведотина:

неудача ВДХТ с аутоТГСК;
не менее 2-х режимов ХТ без эффекта.

При противопоказаниях к ВДХТ - 8-16 курсов брентуксимаба в случае ответа на лечение.

При классической ЛХ с высоким риском рецидива после ВДХТ - брентуксимаб ведотин в монорежиме после ВДХТ с аутоТГСК.

Самостоятельная редкая лимфома, заболеваемость 1,5 на 1 млн.

Отличается от классической:

иммунофенотипом
клинической картиной
индолентным течением
при распространенных стадиях и поражении лимфоидных органов ниже диафрагмы может трансформироваться в богатую Т-клетками ДВККЛ.

При интенсивной экспрессии CD20 добавление ритуксимаба к стандартной терапии 1-й линии.

Лучевая терапия СОД 30-36 Гр - стандарт при I-IIA стадий (без массивного поражения).

ХТ R-CHOP, R-CVP ± ритуксимаб + ЛТ СОД 30-36 Гр:

при массивном опухолевом поражении,
при III-IV стадиях.

При интенсивной экспрессии CD20 рецепторов - лечение локальных рецидивов НЛХЛП без признаков трансформации монотерапией ритуксимабом.

В ряде случаев ВДХТ консолидация с аутоТГСК.

Оценка эффективности лечения:

после 2, 4 циклов ХТ,
после окончания химиотерапевтического этапа,
после завершения всей программы лечения.

Режим наблюдения при полной ремиссии:

каждые 3 месяца в первый год;
каждые 6 месяц на 2-й год;
с 3-го года ежегодно.

При полной ремиссии:

регулярный осмотр и опрос;
лабораторные данные;
рентгенологический контроль ОГК;
УЗИ брюшной полости и периферических лимфатических коллекторов;
функция щитовидной железы при ЛТ на шейно-надключичные ЛУ;
при 1-м контроле через 3 мес. КТ всех зон исходного поражения с контрастированием;
возможно ПЭТ при остаточных опухолях >2,5 см для подтверждения полноты ремиссии;
КТ при подозрении на рецидив.

Регулярный скрининг для исключения второго онкологического заболевания.

При регрессии менее 75%, стабилизации или прогрессировании проводится полное рестадирование, а при сомнении в выраженности эффекта – биопсия остаточной опухоли.

Больные старше 60 лет 15-35%.

Преобладают пациенты с:

распространенными стадиями;
с В-симптомами;
выраженной коморбидной отягощенностью;
плохим исходным состоянием по ECOG;
с Эпштейн-Барр – позитивным статусом.

у пожилых - 24%
связанная с ней смертность – 18%.

Ассоциированная с терапией смертность:

BEACOPP - 21%,
BACOPP - 12%,
VEPEMB - 3-7%.

Предпочтительна комбинированная химиолучевая терапия без абсолютных противопоказаний:

IIB + факторы риска,
III-IV стадии.

Соматически сохранные пациенты ≥ 65 лет:

кандидаты на более интенсивные программы ХТ;
при легочной патологии не более 2 циклов с блеомицином или программы без него;
ССЗ и/или риск кардиальных осложнений исключают программы с антрациклинами;
при ССЗ целесообразна замена антрациклинов на митоксантрон или идарубицин из расчета: 50мг/м2 DOX - 12 мг/м2 MXT/IDA, 25 мг/м2 DOX - 5 мг/м2$
ССЗ-патология требует минимизации объема ЛТ на средостение;

требуют снижения риска токсических осложнений;
возможны программы CHOP-21 и CVP;
при серьезных противопоказаниях к ПХТ - метрономная терапия типа РЕРС;
моноХТ винбластин 10 мг в/в 1 раз в 10 дней, этопозид 50 мг/м2, эндоксан 50 – 150 мг курсами по 7 – 14 дней.

Лучевая терапия СОД 26-30 Гр:

на остаточные очаги опухоли с консолидирующей целью;
самостоятельно при I-II стадиях без дополнительных факторов риска;
с учетом коморбидности на лимфоколлекторы брюшной полости и пах.

Тенденция к уменьшению объёмов и подведенных доз.

ЛТ после завершения программы ХТ, оптимальный интервал – 2-4 недели, не более 6 недель.

До начала ХТ совместная консультация гематологов-онкологов и радиологов.

Выбор объёма ЛТ определяется с учётом данных ПЭТ-КТ.

Консолидирующая ЛТ на зоны исходного поражения.

GTV (gross tumor volume) - объём поражения до ХТ по ПЭТ-КТ.

При планировании проводить слияние изображений ПЭТ-КТ или МРТ и КТ при симуляции.

На выбор CTV (clinical target volume) влияет:

качество полученных изображений;
потенциальное субклиническое распространение;
ограничение со стороны смежных органов.

объединяют в один при расстоянии
раздельными объёмами при расстоянии >5 см;
при опухоли в средостении или верхних отделах брюшной полости на движение опухоли дополнительные отступы 1,5-2 см.

4. Реабилитация при лимфоме Ходжкина

Мало изученная проблема.

Индивидуализация реабилитационных мероприятий.

Единственной возможной рекомендацией остается симптоматическое и патогенетическое лечение нежелательных явлений терапии.

5. Профилактика лимфомы Ходжкина