Автореферат по раку щитовидной железы

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.

Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.

На правах рукописи

КОМБИНИРОВАННЫЕ И РАСШИРЕННЫЕ

ОПЕРАЦИИ ПРИ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОМ

РАКЕ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Научный консультант:

доктор медицинских наук

профессор Романчишен Анатолий Филиппович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Трофимов Владислав Михайлович

доктор медицинских наук профессор Лазарев Сергей Михайлович

доктор медицинских наук профессор Матякин Евгений Григорьевич

Ведущее учреждение

ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский

Автореферат разослан “___” _________ 2010 г.

Ученый секретарь совета

доктор медицинских наук профессор

Сазонов Андрей Борисович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Цель исследования. На основании анализа 35-летнего опыта клиники избрать оптимальный объем хирургического лечения больных местно-распространенным РШЖ.

Задачи исследования:

Научная новизна работы:

- По материалам специализированной клиники, обладающей весьма значительным опытом хирургического лечения больных РЩЖ (2593 наблюдения), сформирован эффективный тактический подход в отношении больных местно-распространенными формами рака данной локализации.

- Установлены показатели выживаемости больных “запущенным” РЩЖ в зависимости от характера и степени экстратиреоидной инвазии; объема и типа хирургических вмешательств; морфологической структуры опухолей.

- Сформированы показания к применению и разработаны различные варианты хирургических вмешательств для удаления метастазов рака щитовидной железы в средостении путем частичной продольной и продольно-поперечной стернотомии.

- Разработана клинико-анатомическая классификация местно-распространенного РЩЖ.

- Установлена возможность и доказаны преимущества двухэтапного хирургического подхода при расширенных хирургических вмешательствах при местно-распространенных формах рака щитовидной железы у больных из группы высокого операционного риска.

Положения, выносимые на защиту.

1. Современные методы лучевой диагностики (ультразвуковое исследование, уточняющие компьютерная и магнитно-резонансная томография) позволяют оценить степень распространения инвазивных карцином ЩЖ на шее и в средостении, а также избрать рациональный объем хирургических вмешательств и дальнейшего лечения.

2. Комбинированные и расширенные хирургические вмешательства при местно-распространенном дифференцированном РЩЖ обеспечивают излечение или продление жизни большинства пациентов.

3. Комбинированные и расширенные операции при запущенном РШЖ более эффективны при органосохраняющем подходе в отношении гортани, трахеи, пищевода и возвратных нервов.

4. При распространении карцином на медиастинальный лимфатический коллектор хорошим лечебным эффектом обладает медиастинальная лимфаденэктомия через продольно-поперечную частичную стернотомию, несмотря на тяжесть и травматичность подобных вмешательств.

5. Паллиативные хирургические вмешательства способны обеспечить значительное продление жизни (и даже выздоровление при комбинированном характере лечения) у больных местно-распространенным дифференцированным РЩЖ.

6. У пациентов из группы высокого операционного риска (пожилой возраст, тяжелая сопутствующая патология, обширное распространение опухоли с нарушением жизненно-важных функций) обосновано разделение хирургического лечения на этапы, что улучшает непосредственные результаты лечения и не ухудшает отдаленные результаты.

Практическая ценность.

Выполненная работа позволила избрать оптимальные диагностические алгоритмы для выявления местного распространения РЩЖ.

Разработать хирургическую тактику при “запущенном” РЩЖ в зависимости от клинико-анатомических и морфологических особенностей.

Обосновать рациональность рекомендованных объемов хирургических вмешательств и видов послеоперационного лечения больных при местно-распространенных дифференцированных опухолях щитовидной железы.

Уточнить многие детали техники расширенных и комбинированных вмешательств при местно-распространенном РЩЖ.

Показать преимущества двухэтапного хирургического подхода при расширенных операциях у больных из группы высокого операционного риска и, тем самым, снизить послеоперационную летальность.

Реализация и апробация работы. Полученные данные используются в практической работе Санкт-Петербургского центра эндокринной хирургии и онкологии, который работает на базах 3-го хирургического отделения Мариинской больницы, 2-го и 3-го хирургических отделений Клинической больницы им. Л.Г.Соколова №122, внедрены в преподавательскую деятельность кафедры госпитальной хирургии с курсами травматологии и военно-полевой хирургии ГОУ ВПО СПбГПМА.

Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 36 печатных работ, из них 1 монография, 1 глава в монографии, 1 глава в руководстве по эндокринной хирургии, 7 работ опубликованы в перечне журналов, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 225 листах машинописного текста. Работа состоит из 7 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация содержит 27 таблиц и 105 рисунков. Библиографический список содержит ссылки на 475 литературных источников (99 отечественных и 376 зарубежных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

За период с 1973 по 2007 годы в клиниках Санкт-Петербургского центра хирургии и онкологии органов эндокринной системы (на базах Мариинской больницы и ЦМСЧ-122) оперированы 2593 пациента со злокачественными опухолями ЩЖ. Удельный вес больных РЩЖ среди всех оперированных по поводу заболеваний этого органа составил 10,1 %. В исследование включались лишь пациенты с папиллярным, фолликулярным и медуллярным РЩЖ (2115 наблюдений).

Среди пациентов со злокачественными новообразованиями ЩЖ у большинства (1951 наблюдение) рак не относился к категории местно-распространенного. Этим больным производились вмешательства только на ЩЖ и центральной группе лимфоузлов, в ряде случаев – в сочетании с односторонней модифицированной шейной лимфаденэктомией. Местное распространение карцином отмечалось у 464 больных, что составило 21,9 % от общего числа больных РЩЖ (табл. 1).

Частота местно-распространенных форм среди больных раком щитовидной железы

Среди 464 пациентов местно-распространенным РЩЖ было 89 (19,2 %) мужчин и 375 (80,8 %) женщин. В общей группе больных РЩЖ этот показатель соответствовал 11,9 % и 88,1 %. То есть, при местно-распространенном РЩЖ удельный вес лиц мужского пола был значительно больше. Соотношение мужчин и женщин составило 1: 4,2, в общей группе больных – 1: 6,4. Таким образом, дифференцированный РЩЖ у мужчин имел более агрессивное течение, так как в обследованной группе их было значительно (р

Примечание: Число наблюдений превышает количество больных, поскольку у ряда пациентов отмечалось несколько жалоб.

Ультразвуковое исследование выполнено 379 (81,7 %) пациентам. Этот метод оказался малоэффективным в установлении местного распространения опухоли. Относительно низкие разрешающая способность и различие эхографической плотности соседних структур не позволяли при сонографии отчетливо установить факт прорастания опухоли во внетиреоидные структуры шеи, степень распространения новообразования за грудину. Также при ультразвуковом исследовании была малодоступна для визуализации область средостения. При оценке информативности ультразвукового исследования с помощью четырехпольной таблицы чувствительность метода оказалась невысокой – 20,8 %, специфичность эхографии составила 74,5 %.

Рентгенография шейно-загрудинного пространства с контрастированием пищевода выполнена 447 (96,3 %) пациентам основной группы. В большинстве наблюдений этот метод позволял лишь установить степень распространения опухоли за грудину и наличие компрессии органов шеи и средостения. Визуализация пространства ниже верхней грудной апертуры была преимуществом рентгенологического метода перед ультразвуковым исследованием. Вместе с тем, рентгенография обладала более низкой разрешающей способностью и чрезвычайно малыми различиями в рентгенологической плотности между нормальными и опухолевыми тканями. Наличие инвазии опухолью окружающих органов и тканей при рентгенографическом исследовании установить было практически невозможно. Чувствительность рентгенографии в установлении выхода опухоли за пределы органа была очень низка и составила 10,5 %. О специфичности метода судить было невозможно, поскольку в контрольной группе ни в одном из наблюдений не было высказано предположения о местном распространении новообразования.

Компьютерная томография выполнена 132 (28,4 %) больным местно-распространенным РЩЖ. Данное исследование позволяло более точно определять наличие выхода опухоли за пределы органа. Относительно отчетливо выявлялась инвазия окружающих мышц, гортани и трахеи, пищевода, сосудисто-нервного пучка. Исследование позволяло установить наличие или отсутствие капсулы опухоли, метастатическое поражение лимфатических узлов шеи и средостения, уровень распространения опухоли за грудину, отсутствие границы между опухолью и окружающими тканями. Компьютерная томография была недостаточно информативна при относительно небольших размерах новообразования, при дифференциации инвазии и сдавления возвратных гортанных нервов. Чувствительность компьютерной томографии при диагностике местного распространения РЩЖ была равна 71,9 %, специфичность составила 80,0 %.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Комбинированные хирургические вмешательства у больных местно распространенным раком щитовидной железы.

Комбинированные операции выполнены 193 пациентам (исключая пациентов, у которых операции сочетали в себе расширенные и комбинированные – эти больные анализированы отдельно). Среди больных была 141 (73,1 %) женщина и 52 (26,9 %) мужчины. Соотношение мужчин и женщин равнялось 1:2,7. Возраст пациентов варьировал от 17 до 77 лет и в среднем составил 61,2 ± 3,7 г. У большинства (178 или 92,2 %) больных вмешательства производились в плановом порядке. В 15 наблюдениях (7,8 %) операции выполнены по неотложным и срочным показаниям. Более чем в трети случаев (40,4 %) первичная опухоль соответствовала градации Т3 согласно последней редакции классификации TNM (табл. 4) – то есть, наблюдалась инвазия ближайших окружающих мышц. В 51,3 % наблюдений первичные опухоли соответствовали градации Т4a. Более обширная инвазия (T4b) наблюдалась у 8,3 % пациентов.

Стадии первичной опухоли по TNM у обследованных больных

У 121 (62,7 %) пациента до или во время операции выявлялись метастазы в шейных лимфатических узлах (табл. 5).

Состояние регионарных лимфатических узлов у больных обследованной группы

В большинстве этих наблюдений одномоментно производилась шейная лимфаденэктомия – при условии переносимости вмешательства пациентом. В 11 (5,7 %) наблюдениях, у пожилых больных или пациентов, отягощенных тяжелой соматической патологией, операции выполнялись в два этапа – шейная лимфаденэктомия производилась через 2-3 месяца.

Наиболее часто необходимость в комбинированных операциях возникала при медуллярной карциноме – более чем у каждого четвертого пациента (29,6 %), при папиллярном и фолликулярном раке этот показатель составлял соответственно 7,5 % и 8,0 %. У абсолютного большинства пациентов наблюдалось распространение опухоли на ближайшие анатомические структуры (табл. 6) – мышцы шеи и трахею (соответственно 78,8 % и 36,2 %). Реже отмечалась инфильтрация возвратных нервов (24,3 %), еще реже – инвазия гортани, пищевода, кожи, сосудисто-нервного пучка шеи и сосудов средостения. В 154 наблюдениях (79,8 %) опухоль одновременно поражала два и более внетиреоидных анатомических образования.

Органы и ткани, пораженные опухолью у обследованных больных

Удельный вес среди 193 больных (%)

Прилежащие мышцы шеи

Глотка и пищевод

Сосуды шеи и средостения

Кожа с подкожной клетчаткой

Примечание: Число наблюдений превышает количество больных, поскольку у ряда пациентов отмечалась инвазия нескольких внетиреоидных структур.

Нами предложено распространить классификацию H.Grillo (1992) и выделять четыре степени инвазии не только трахеи (рис. 1), но и других полых органов шеи – гортани и пищевода. При первой степени опухоль прорастает адвентициальный слой, при второй – опухоль проникает в хрящевой или мышечный слой, при третьей степени инвазия достигает подслизистой оболочки, и при четвертой степени опухоль достигает слизистого слоя и выходит в просвет органа. Схожие классификации разработаны и предложены H.Grillo (1992) и Y.Fujimoto с соавт. (1986) лишь для трахеи.

Щитовидный хрящ Гортань

Опухоль Щитовидная железа Опухоль

I степень II степень

III степень IV степень

I степень II степень

III степень IV степень

Рисунок 1. Применяемая в клинике классификация степени инвазии а.) трахеи (H.Grillo, 1992), б) гортани и в) пищевода опухолями ЩЖ.

В большинстве случаев (154 или 76,7 %) комбинированные операции были радикальными и у 39 (23,3 %) пациентов полностью удалить опухоль было невозможно. В таких случаях комбинированные операции носили паллиативный характер. У 15 (7,8 %) больных комбинированные вмешательства выполнялись в срочном порядке связи с выраженными расстройствами жизненно важных функций организма, в первую очередь – дыхания. При выраженном сдавлении дыхательных путей, особенно в неотложных ситуациях, интубацию трахеи удавалось выполнить только с помощью фиброэндоскопии.

При дооперационных эндоскопических исследованиях гортани, трахеи и пищевода распространение опухоли до слизистой оболочки включительно было обнаружено в 7 наблюдениях (женщины в возрасте 25, 27, 38, 44 и 54 лет). В 5 из них ранее уже предпринимались неудачные попытки хирургического, лучевого и медикаментозного лечения. Но РЩЖ рецидивировал и прогрессировал, вызывая нарушение проходимости дыхательных путей и верхних отделов пищеварительного тракта. У 2 наиболее молодых пациенток была выполнена циркулярная резекция инвазированных опухолью шейных отделов трахеи и пищевода с последующей пластикой последнего кожными лоскутами и полной трахеостомией. Местные изменения тканей на шее после наружного облучения не позволяли использовать для пластики пищевода фрагмент кишки. Пациентки прожили после операций 4,5 и 2,5 года и погибли вследствие генерализации опухолевого процесса. Третьей пациентке, 38 лет, после курса дистанционной лучевой терапии произведена циркулярная резекция гортани и шейных отделов трахеи и пищевода в связи с рецидивом низкодифференцированного папиллярного РЩЖ. Послеоперационный период осложнился формированием свища глотки. После его устранения проведены два курса терапии радиоактивным йодом. Больная продолжила работу в качестве фармацевта и прожила после повторной операции более 5 лет. Двум другим больным (44 и 54 лет) распространенным папиллярным РЩЖ с инвазией всей толщи стенки гортани ранее были предприняты попытки тиреоидэктомии вместе с органосохраняющими боковыми резекциями хрящей гортани и лимфаденэктомиями. В опухолях отсутствовал захват радиоактивного йода, поэтому проводились курсы дистанционного облучения. Через 2 и 3 года выявлены рецидивы рака в стенках гортани, в связи с чем произведены ларингэктомии. Продолжительность жизни пациенток после повторных операций составила соответственно 5 и 6 лет. Вторая пациентка погибла от генерализации РЩЖ, первая – вследствие развития внетиреоидной опухоли (рак яичников).

Еще один пациент 53 лет с папиллярной карциномой перенес удаление гортани с тремя верхними кольцами трахеи в связи с прорастанием опухолью всех слоев этих органов. В настоящее время больной живет без признаков рецидива 10 лет, проводится лишь заместительная терапия левотироксином. Больная 57 лет, с папиллярной карциномой верхнего полюса правой доли ЩЖ, врастающей в гортань, оперирована в клинике дважды. Первоначально выполнена тиреоидэктомия с центральной и боковой лимфаденэктомией и органосохраняющая резекция правой полвины гортани и глотки. Проведена послеоперационная лучевая терапия. Через год после лечения выявлен рецидив опухоли. Повторная операция – ларингэктомия. Через 6 лет произошла генерализация процесса, ставшая причиной смерти пациентки.

Степень инвазии полых органов шеи и средостения опухолями ЩЖ

I –III степень инвазии

(до подслизистого слоя)

IV степень (до слизистой оболочки, проникновение в просвет органа)

Рак щитовидной железы (РЩЖ) занимает 5 место в структуре заболеваемости злокачественными заболеваниями у женщин и 9 место в структуре общей заболеваемости злокачественными новообразованиями в США. Ежегодно от этой патологии умирают менее 2000 человек. На протяжении нескольких десятилетий показатели смертности остаются стабильными. Наиболее часто встречающаяся форма РЩЖ, дифференцированный РЩЖ (ДРЩЖ), возникает из фолликулярных клеток щитовидной железы (ЩЖ). Выделено 2 гистотипа ДРЩЖ – папиллярный и фолликулярный РЩ. Большинство пациентов излечиваются от этой патологии или заболевание имеет индолентное течение. Небольшой процент больных имеют метастазы, не отвечающие на терапию радиоактивным йодом или тироксином [4].

В России за последнее десятилетие отмечается неуклонный рост заболеваемости РЩЖ. В структуре заболеваемости злокачественными заболеваниями женского населения страны в 2014 году рак щитовидной железы составил 2.8 %. К примеру, в 2004 году в России было выявлено 1141 человек с впервые установленных диагнозов РЩЖ. В 2014 эта цифра составила 1655 человек. Динамика стандартизованных показателей заболеваемости РЩЖ в России характеризуется приростом на 13,11 % за 10 лет (2004–2014). Самые высокие показатели заболеваемости РЩЖ приходятся на возрастную группу от 52 до 54 лет [1].

Показатели выживаемости у больных ДРЩЖ высокие. У них, как привило, не бывает отдалённых метастазов и не отмечено локального роста. В 85 % случаев эти больные преодолевают порог 10-летней выживаемости [4].

Большинству пациентов с диагнозом дифференцированного РЩЖ показано оперативное лечение первичной опухоли. Объем операции (гемитиреоидэктомия, тиреоидэктомия или удаление ЩЖ с лимфодиссекцией) определяется согласно предоперационному риску рецидива. Так же назначается и терапия радиоактивным йодом после тиреоидэктомии. Локальные или отдалённые метастазы могут выявляться у 10 % больных дифференцированным РЩЖ. В этих случаях имеются различные варианты лечения. Терапия может включать назначение нескольких сеансов терапии радиоактивным йодом, удаление метастаза хирургически, и /или ДЛТ [5]. Несмотря на лечение, одна – две трети пациентов с метастатическим дифференцированным РЩЖ становятся резистентными к радионуклидной терапии. Радиойодрезистентность случается менее, чем у 5 % пациентов с РЩЖ. Эта группа пациентов имеет плохой прогноз, 10–летняя выживаемость составляет 10 % , а средняя продолжительность жизни от выявления метастазов колеблется в диапазоне от 3 до 5 лет. Пациентам с распрострарнённым, прогрессирующим и радиойодрезистентным ДРЩЖ назначается таргетная терапия мультикиназными ингибиторами (МКИ) [4]. На настоящий момент одобрены 2 МКИ – сорафениб и ленватиниб. Практическое применение МКИ в клинике варьирует в зависимости от локальных рекомендаций и опыта лечащего врача [3]. Существуют некоторые аспекты назначения этих препаратов в клинической практике. Наиболее важными задачами в клинике являются установление факта радиойодрефрактерности и отбор кандидатов для системной терапии [10].

Гистологические особенности ПРЩЖ

Недавно проведённые исследования указывают, что некоторые варианты ПРЩЖ (диффузно-склерозирующий, высококлеточный и инсулярный варианты) проявляют себя либо как высокоагрессивные опухоли, либо как дифференцированный ПРЩЖ или недифференцированная карцинома ЩЖ, с высокой частотой метастазирования, рецидивов, радиойодрезистентностью.

Фолликулярный вариант ПРЩЖ сложно отличить от фолликулярной аденомы. Отличия выявляются на уровне цитологических признаков. По этой причине в сложных случаях необходимо определять иммуногистохимические и молекулярные маркеры для установления диагноза. Прогноз при этом типе опухоли такой же, как и при ПРЩЖ, за исключением случаев диффузного или многоузлового фолликулярного варианта с более агрессивным течением. Прогноз зависит от степени инвазии. Высококлеточный вариант составляет лишь 1 % ПРЩЖ, имея боле агрессивное течение в отличие от типичного ПРЩЖ. Он представлен клетками, которые в 2–3 больше в длину, чем в ширину. Исходя из имеющихся данных, при этом варианте распространение за пределы ЩЖ наблюдается в 33 % случаев. Также поражение лимфоузлов чаще наблюдается у мужчин, чем у женщин. Мутация BRAF обнаружена у 93 % пациентов с высококлеточным типом и в 77 % случаев типичного ПРЩЖ. Диффузно-склерозирующий вариант ПРЩЖ составляет 0.7–6.6 % ПРЩЖ. Зачастую этот вариант встречается в педиатрической практике и у пациентов, подвергшихся воздействию излучения [8]. Наиболее частые мутации – T1799A миссенс – мутация в 15 экзоне гена BRAF и мутация RET/PTC, ведущие к активации сигнального каскада RAS-RAF-MAPK [10]. Этот подтип связан с высокой частотой отдалённых метастазов, плохим прогнозом, женским полом и молодым возрастом [9]. Инсулярный РЩЖ встречается в 0.3 % ПРЩЖ. Зачастую эта опухоль выявляется у пожилых пациентов в возрасте от 48–61 года. Характерна для мужчин [10]. Распространяется за пределы ЩЖ в 47.3 % случаев, лимфоузлы вовлечены в 61.9 % случаев, около 30 % пациентов имеют отдалённые метастазы [6].

Молекулярные особенности ДРЩЖ

За последние тридцать лет наблюдается значимый прорыв в понимании влияния соматических генных нарушений на клинические исходы у больных ДРЩЖ. Большинство этих генетических реаранжировок и мутаций влияют на инициацию опухолевого роста, но не на прогрессирование. Реаранжировки RET/PTC были описаны среди первых молекулярных нарушений при ДРЩЖ. Наиболее распространённые реаранжировки – RET/PTC 1 и RET/PTC3. Перестройка RET/PTC 1 характерна для молодых пациентов и ассоциирована с высокой частотой метастатического поражения лимфоузлов. С другой стороны, реаранжировка RET/PTC 3 встречается в детском возрасте и ассоциирована с предшествующим облучением. Онкогены RAS кодируют 3 белка (H-, K-, and N-RAS). Наиболее часто при ДРЩЖ выявляются точковые мутации в кодонах 12 или 61. Активация этих белков увеличивает пролиферативную активность клеток ЩЖ и снижает экспрессию тиреоглобулина, тиреопероксидазы и NIS протеина. Мутации RAS встречаются с одинаковой частотой в аденомах ЩЖ, ДРЩЖ и анапластических опухолях. Около 15 %–20 % папиллярных опухолей ЩЖ могут иметь мутации онкогена RAS, в основном фолликулярного варианта, которые инкапсулировнаы и имеют низкую частоту метастазирования в лимфоузлы [4]. Высокая частота этой мутации выявлена у больных ДРЩЖ с отдалёнными метастазами, чувствительными к радиойоду. Несмотря на способность к накоплению препарата, радиойодтерапия оказывается неэффективной у большинства пациентов с ДРЩЖ, чувствительным к радиойоду и имеющим мутацию RAS [7]. Тем не менее, наличие мутации RAS может служить предиктором эффективности терапии МКИ селюметинибом у больных радиойодрефрактерным ДРЩЖ. Описаны случаи более агрессивного течения ДРЩЖ при наличии этой мутации.

Мутации в гене B-RAF (V600E) обнаружены у 30 %–70 % больных папиллярным РЩЖ. Установлено, что опухоли с этой мутацией чаще распространяются за пределы ЩЖ, метастазируют в лимфоузлы, чаще рецидивируют и меньше поглощают радиойод. Также описано ,что B-RAF мутация может присутствовать в различных участках опухоли.

Сигнальный каскад фосфоинозитид – 3 – киназы (PI3K) регулирует рост, подвижность и выживаемость клеток. Активирующие мутации гена PI3K в основном присутствуют в клетках фолликулярного и анапластического рака. Тем не менее, амплификация PI3K встречается в 13 % фолликулярных аденом, 16 % папиллярного РЩЖ, 30 % фолликулярного РЩЖ и в 50 % анапластического РЩЖ.

Недавно при ДРЩЖ обнаружена гиперэкспрессия гена обратной транскриптазы теломеразы (TERT), которая играет значимую роль в иммортальности клеток. Также обнаружены соматические точковые мутации, которые повышают активность теломеразы. TERT мутации обнаружены в 11 % случаев при фолликулярном РЩЖ и в 16 %–40 % случаев папиллярного рака ЩЖ (зачастую ассоциированы с B-RAF мутациями). Гиперэкспрессии или мутации гена TERT коррелируют с более агрессивным течением опухолей, чем при наличии мутаций B-RAF. Эти пациенты имеют высокий риск рецидива заболевания.

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) гиперэкспрессирован как в самой опухоли, так и в кровеносных сосудах опухоли. Его основной рецептор – VEGFR-2– гиперактивирован при ДРЩЖ и вовлечен в неопластический рост, прогрессирование и агрессивность. На сегодняшний день это основная мишень многих МКИ при радиойодрефрактерном ДРЩЖ [4].

Возможности таргетной терапии при ДРЩЖ

Сорафениб – это МКИ одобренный для лечения первичного рака почки, распространённой гепатоцеллюлярной карциномы и распространённого прогрессирующего ДРЩЖ. Мишени Сорафениба – C-RAF, B-RAF, VEGF – рецептор (VEGFR)-1, -2, -3, PDGF receptor (PDGFR)-β, RET, c-kit, and Flt-3. Препарат ингибирует рост опухоли, прогрессию, метастазирование и ангиогенез, а также нарушает механизмы защиты клетки от апоптоза [4].

В июле 2014 года опубликовано первое рандомизированное, двойное слепое, плацебо-конролируемое исследование (DECISION) по анализу эффективности стандартной дозы сорафениба 800 мг у больных радиойдрефрактерным местнораспространённым или метастатическим ДРЩЖ. Популяция включила 417 пациентов (207 в группе сорафенибва и 210 в группе плацебо) с медианой наблюдения 16.2 месяца. Выживаемости без прогрессирования (ВБП) была длиннее на 5 месяцев в группе больных, получавших сорафениб в сравнении с пациентами, получавшими плацебо (10.8 и 5.8 месяцев соответственно, отношение рисков [ОР] 0.587, 95 % ДИ 0.454–0.758; P

Рак щитовидной железы – злокачественное узловое образование, способное образовываться из эпителия, естественно функционирующего в железе.

Рак щитовидной железы составляет более четверти всех злокачественных новообразований в области головы и шеи. За последние десятилетия, по данным ВОЗ, заболеваемость РЩЖ в мире выросла в 2 раза. Рак щитовидной железы ежегодно является причиной смерти 1% всех больных, умирающих от злокачественных опухолей. Среди всех злокачественных новообразований, это заболевание составляет 0.5 — 3.5 %. То есть на 100 000 населения РЩЖ заболевают в среднем 0.5-0.6 мужчин и 1.2-1.6 женщин.

В России самые высокие показатели заболеваемости отмечаются в Брянской области: 4.9 на 100 000 мужчин и 26.3 на 100 000 женщин. Также наиболее неблагополучные районы в отношении заболеваемости РЩЖ — Архангельская, Саратовская, Свердловская и Магаданская области.

Факторы риска развития рака щитовидной железы

Основные факторы риска:

Йодная недостаточность
Ионизирующее излучение (Радиация)
Наследственность (Семейный анамнез)

К факторам риска также относится наличие у пациентов узловых образований в щитовидной железе, т.е. узловые зобы, рецидивирующие их формы, узловые формы хронических тироидитов.

Регионы мира с пониженным содержанием йода в воде и пищевых продуктах, являются эндемичными для узлового зоба, на фоне которого нередко развивается рак щитовидной железы. В Российской Федерации эндемичными районами считаются Алтайский край и республика Адыгея.

С момента обнаружения данного физического явления и до настоящего момента роль этого фактора, как причины развития РЩЖ, резко возросла. Действие данного фактора, прежде всего, связано с попаданием в организм радиоактивных изотопов йода ( 131 I, 125 I). Так, было установлено, что жители Хиросимы и Нагасаки, которые попали под облучение после взрыва атомных бомб, болели раком щитовидной железы в 10 раз чаще, чем остальные японцы.

В России был отмечен резкий рост заболеваемости РЩЖ, особенно у детей, в регионах, которые подверглись радиоактивному загрязнению после аварии на Чернобыльской АЭС, это Брянская, Тульская, Рязанская области.

Риск развития РЩЖ выше в семьях, где отмечались случаи этого заболевания. Наследственная форма рака связана с наследственными синдромами множественной эндокринной неоплазии (МЭН).

Типы рака щитовидной железы

По гистологическим формам классифицируются четыре типа рака щитовидной железы: папиллярный, фолликулярный, медуллярный и анапластический.

Папиллярный рак — наиболее благоприятный тип. Встречается у детей и взрослых, чаще заболевают в 30-40 лет. Является преобладающей формой РЩЖ у детей. Опухоль чаще возникает в одной из долей и лишь у 10-15% пациентов отмечается двустороннее поражение.

Папиллярная карцинома отличается достаточно медленным ростом. Метастазирует в лимфоузлы шеи, отдаленные метастазы в другие органы наблюдаются редко.

Фолликулярный рак встречается у взрослых с пиком заболеваемости в 50-55-м возрасте. Этот вид опухоли характеризуется медленным ростом. В поздних стадиях образует метастазы в лимфатических узлах шеи, а также в костях, печени и легких. Метастазы фолликулярного рака сохраняют способность захватывать йод и синтезировать тиреоглобулин.

Медуллярный рак может быть как самостоятельным заболеванием, так и компонентом МЭН синдрома. Чаще определяется в пожилой возрастной группе пациентов с узловым зобом. Характеризуется быстрым ростом с инвазией в близлежащие органы и ранним метастазированием.

Анапластический рак чаще возникает у пожилых пациентов с узловым зобом. Его отличает агрессивная форма и раннее метастазирование. Быстрый рост опухолевого узла может приводить к его некротическому распаду, изъязвлению и может служить источником кровотечений.

Гистогенетическая классификация рщж

ИСТОЧНИК РАЗВИТИЯ	ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА ОПУХОЛИ
	доброкачественные	злокачественные
А-клетки	Папиллярная аденома

Симптомы

Заболевание может проявляться различными симптомами. Они зависят от стадии, распространенности опухолевого процесса и развившихся осложнений. Небольшие опухоли щитовидной железы обычно не сопровождаются клинической симптоматикой и выявляются случайно при ультразвуковом исследовании. Первой причиной обращения к врачу может послужить увеличение одного шейного лимфатического узла, который при дальнейшем обследовании оказывается метастазом РЩЖ.

Симптомы рака щитовидной железы часто схожи с симптомами простуды, ангины, инфекционных заболеваний:

Припухлость на шее. Небольшие узлы на шее может выявить только врач, но иногда припухлость можно заметить во время глотания.
Увеличение шейных лимфоузлов. Однако, этот симптом часто сопровождает простуду или ангину и не связан со злокачественным процессом.
Изменение тембра голоса. Иногда большой узел щитовидной железы давит на гортань, это может вызвать охриплость.
Одышка. Причиной может явиться то, что увеличившаяся щитовидная железа вызывает сужение просвета трахеи.
Затруднение глотания. Также узел щитовидной железы может сдавливать пищевод.
Боль в шее или горле. Развитие рака щитовидной железы редко вызывает боль, но в сочетании с другими симптомами это сигнал незамедлительно обратиться к врачу.

Большая часть подобных симптомов связана с появлением узла щитовидной железы, который в более чем 95% случаев оказывается доброкачественным. Узлы щитовидной железы довольно частое явление, и в пожилом возрасте риск их появления увеличивается. При обнаружении узелков в области щитовидной железы следует обратиться к врачу.

Диагностика

Ультразвуковая диагностика позволяет обнаружить опухолевые образования от 2-3 мм, определить точное топографическое расположение в железе, визуализировать инвазию капсулы, оценить размеры и состояние лимфатических узлов шеи.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) позволяет получить детальную топографо-анатомическую картину опухоли и ее соотношение с органами и структурами шеи. Это необходимо при планировании хирургического лечения в случае инвазии опухоли в соседние структуры.

Компьютерная томография применяется для определения метастатического поражения легких и костей.

Сцинтиграфия щитовидной железы с 125 I, 131 I применяется в основном для выявления остаточной тиреоидной ткани после хирургического лечения, а также для диагностики рецидивов. Она позволяет оценить способность метастазов захватывать йод при планировании радиойодтерапии.

Остеосцинтиргафия позволяет оценить наличие/отсутствие метастатического поражения костей скелета.

Тонкоигольная аспирационная биопсия выполняется преимущественно под контролем УЗИ, позволяет прицельно получить материал для цитологического исследования, что позволяет в большинстве случаев верифицировать диагноз. ТАБ подозрительных лимфатических узлов дает возможность установить метастатический характер поражения.

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) выявляет очаги повышенной метаболической активности, выполняется для диагностики метастазов РЩЖ, не накапливающих йод и не выявляемых при сцинтиграфии.

Кальцитонин: гормон щитовидной железы, вырабатывается С-клетками. (Норма-0-11,5 пг/мл). Значительное повышение уровня гормона наблюдается при медуллярном раке, уровень повышения связан со стадией заболевания и размерами опухоли.

Тиреоглобулин: определение уровня при дифференцированном раке щитовидной железы позволяет контролировать возникновение рецидива опухоли. После тиреоидэктомии уровень тиреоглобулина должен приближаться к нулю.

Стадирование рака щитовидной железы

Лечение

Основной метод лечения больных раком щитовидной железы – хирургическое лечение в сочетании с курсами радиойодтерапии, таргетной терапией и супрессивной гормонотерапией, а также дистанционной гамма-терапией по показаниям.

Объем оперативного вмешательства зависит в первую очередь от стадии заболевания, от того, насколько распространился злокачественный процесс. Кроме того, лечение определяется морфологическим вариантом опухоли и возрастом пациента.

У больных папиллярным и фолликулярным раком при небольших стадиях может выполняться гемитиреоидэктомия — удаление одной доли с оставлением или резекцией перешейка железы. При распространении опухоли (T1-3N0M0) производят тотальное удаление щитовидной железы. На поздних стадиях злокачественного процесса производят экстрафисциальную тотальную тиреоидэктомию с удалением лимфоузлов.

Если диагностирован медуллярный, недифференцированный и папиллярный рак, во всех случаях показано тотальное удаление железы — тиреоидэктомия.

Если лимфатические узлы шеи поражены метастазами, выполненяют шейную лимфаденэктомии, в некоторых случаях — расширенную шейную лимфаденэктомию с резекцией соседних органов и структур, в зависимости от распространенности процесса.

Радиойодтерапия После хирургического лечения пациентам с РПЖ назначают проведение радиойодтерапия для уничтожения возможных микрометастазов и остатков тиреоидной ткани (используется 131 I).

Дистанционная лучевая терапия: стандартом лечения является проведение неоадъювантной (предоперационной) терапии для больных с недифференцированным и плоскоклеточным РЩЖ.

Супрессивная гормональная терапия (СГТ) назначается пациентам с папиллярным и фолликулярным РЩЖ в качестве компонента комплексного лечения после операции, чтобы подавить секрецию тиреотропного гормона (ТТГ).

Химиотерапия показана при медуллярном и недифференцированном РЩЖ.

Таргетная терапия применяется для лечения медуллярного и радиойодрезистентных форм дифференцированного РЩЖ.

Наблюдение и прогноз

Сроки наблюдения

1й год после лечения – 1раз в 3 мес
2 – 3й год после лечения – 1 раз в 4 мес
4 – 5й год после лечения – 1 раз в 6 мес
6й и последующие годы после лечения – 1 раз в год

Прогноз

5-летняя выживаемость:	10-летняя выживаемость:
Папиллярный рак	95,3%	94,2%
Фолликулярный рак	90,1%	85,7%
Медуллярный рак	87,8%	80%

Читайте также: