Авелумаб при раке яичников

Про фессиональное
решение
про блем
меланомы

Об Ассоциации
- Документы
- Банковские реквизиты
- Правление
- Координационный Совет
- Члены ассоциации
Мероприятия
- Календарь событий
- План мероприятий 2020
Специалистам
- Клинические рекомендации
- Новости
- Информация для специалистов
- Видеоматериалы конференций
- Публикации
Пациентам
- Информация для пациентов
- Новости для пациентов
Партнеры
Контакты
Войти

Специалистам
Информация для специалистов
Положительное заключение по вопросу о целесообразности регистрации авелумаба для лечения метастатической карциномы Меркеля

Г. Дармштадт, Германия, и г. Нью-Йорк, США, 21 июля 2017 года – компаниями Merck и Pfizer Inc. (индекс на Нью-Йоркской фондовой бирже: PFE ) сегодня объявлено о том, что Комитет по лекарственным средствам, предназначенным для применения у человека (CHMP) при Европейском Агентстве по Лекарственным Средствам порекомендовал зарегистрировать авелумаб* (БАВЕНЦИО) в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с метастатической карциномой Меркеля (редким и агрессивным кожным злокачественным новообразованием). Европейской комиссией ( EC ) будут рассмотрены рекомендации CHMP ; решение ожидается в третьем квартале 2017 года.

Положительное мнение CHMP основано на результатах исследования JAVELIN Merkel 200, которое представляет собой международное многоцентровое открытое исследование II фазы в единственной группе, разделенное на 2 части:

· Часть A включала 88 пациентов с метастатической карциномой Меркеля, у которых произошло прогрессирование заболевания после по крайней мере одной линии химиотерапии, при этом у 59% пациентов сообщалось об одной предшествующей линии противоопухолевой терапии по поводу метастатической карциномы Меркеля (мКМ), и у 41% пациентов – о двух или более предшествующих линиях терапии. Поданные сведения охватывали минимум 18 месяцев наблюдения .

· Часть B на дату закрытия данных включала 39 пациентов с гистологически подтвержденной мКМ, которые ранее не получали системной терапии по поводу метастатического заболевания, при этом у 29 из них было завершены по крайней мере 12 недель наблюдения. Набор в Часть B этого исследования в настоящее время продолжается, в него планируется включить 112 ранее не получавших терапию пациентов.

Европейская комиссия ( EC ) ранее присвоила авелумабу (человеческому антителу к PD - L 1) статус орфанного препарата ( Orphan Drug Designation , ODD ) для лечения КМ. Для присвоения статуса орфанного препарата в EC лекарственное средство должно быть предназначено для терапии, профилактики или диагностики заболевания, представляющего собой угрозу для жизни либо вызывающего инвалидизацию, распространенность которого в Европейском союзе не превышает 5 случаев на 10000 человек.

Авелумаб был одобрен Управление по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств ( FDA ) в рамках процедуры ускоренной регистрации для лечения взрослых пациентов и подростков в возрасте от 12 лет и старше с метастатической карциномой Меркеля (мКМ); в мае 2017 года он был зарегистрирован для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком мочевого пузыря, у которых произошло прогрессирование заболевания по время или после завершения химиотерапии на основе препаратов платины, либо с прогрессированием заболевания в течение 12 месяцев после завершения неоадъювантной или адъювантной терапии на основе препаратов платины [1]. Данное показание утверждено в рамках процедуры ускоренной регистрации на основании данных/критериев по частоте ответов со стороны опухоли и длительности ответов. Дальнейшая регистрация по данному показанию может быть обусловлена подтверждением и описанием клинической эффективности в дополнительных исследованиях.

Программа клинических разработок авелумаба, известная под названием JAVELIN , состоит из по крайней мере 30 клинических исследований, в которой были изучены более 6000 пациентов с более чем 15 различными типами опухолей. Помимо метастатической КМ, изученные злокачественные новообразования включают рак молочной железы, рак желудка / зоны пищеводно-желудочного перехода, рак головы и шеи, ходжкинскую лимфому, меланому, мезотелиому, немелкоклеточный рак легкого, рак яичника, почечноклеточный рак и рак мочевого пузыря.

* Авелумаб не зарегистрирован ни по одному показанию ни на одном из рынков вне США. БАВЕНЦИО®- проприетарное наименование для исследуемого препарата авелумаб, поданное в Европейское агентство по лекарственным средствам.

О метастатической карциноме Меркеля (мКМ)

Метастатическая КМ – редкое агрессивное заболевание, при котором образуются злокачественные клетки в верхнем слое кожи, вблизи нервных окончаний [2,3]. КМ, известная также как нейроэндокринный рак кожи или трабекулярный рак кожи, часто развивается в областях кожи, в наибольшей степени подверженных воздействию солнечного света, включая голову и шею, а также верхние конечности [2,4]. Факторы риска развития КМ включают инсоляцию и инфицирование полиомавирусом клеток Меркеля. Риск повышен у мужчин европеоидной расы старше 50 лет [2,4]. КМ – это высокоиммуногенная злокачественная опухоль, вследствие чего более риск ее развития выше у пациентов с иммунодефицитами (например, у реципиентов трансплантатов солидных органов, пациентов с ВИЧ/СПИД, а также у людей с другими злокачественными новообразованиями, например, с хроническим лимфолейкозом) [2, 4]. Вместо КМ часто ставится ошибочный диагноз других видов рака кожи, а на коже, хронически повреждаемой под воздействием солнца, он растёт с экспоненциальной скоростью 6. Существующие виды лечения КМ в Европе включают оперативное вмешательство, лучевую терапию и химиотерапию [3]. Лечение метастатической (или IV стадии) КМ в основном паллиативное [3].

Об исследовании JAVELIN Merkel 200

Эффективность и безопасность авелумаба установлены в открытом международном многоцентровом исследовании II фазы JAVELIN Merkel 200, проводимом в единственной группе пациентов с разделением на 2 части:

· Часть A проводилась у 88 пациентов с гистологически подтвержденной мКМ, у которых произошло прогрессирование заболевания во время или после химиотерапии по поводу отдаленных метастазов. Ожидаемая продолжительность жизни в этой популяции пациентов должна была составлять более 3 месяцев. В целом, в Части A у 59% пациентов сообщалось об одной предшествующей линии противоопухолевой терапии по поводу мКМ, и у 41% – о двух или более линиях предшествующей терапии. Поданные сведения охватывали минимум 18 месяцев наблюдения. Основными параметрами эффективности в части А являлись наилучшие общие ответы и их длительность, согласно критериям RECIST (Критериям оценки ответа со стороны солидных опухолей - Response Evaluation Criteria in Solid Tumors ) в версии 1.1; оценка проводилась независимым центральным комитетом ( independent central review committee , IRC ), не обладающим информацией о характере лечения индивидуальных пациентов; вторичные конечные точки эффективности включали длительность ответа и выживаемость без прогрессирования (ВБП).

· Часть B на дату закрытия данных включала 39 пациентов с гистологически подтвержденным мКМ, которые ранее не получали системной терапии по поводу метастатического заболевания, при этом у 29 из них было завершены по крайней мере 12 недель наблюдения. Набор в Часть B этого исследования в настоящее время продолжается, в него планируется включить 112 ранее не получавших терапию пациентов. Основной конечной точкой эффективности является устойчивый ответ, определяемый как объективный ответ (полный или частичный ответ) длительностью по крайней мере 6 месяцев; вторичные конечные точки включают наилучший общий ответ, длительность ответа, выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость (ОВ).

Из исследования исключались пациенты с метастазами в ЦНС (в анамнезе или в настоящее время), с аутоиммунными заболеваниями, с наличием в анамнезе других злокачественных новообразований за последние 5 лет, после трансплантации органов, а также с медицинскими состояниями, по поводу которых требовалась системная иммуносупрессивная терапия, с активной ВИЧ-инфекцией, вирусными гепатитами B или C. Пациенты получали препарат авелумаб в дозе 10 мг/кг в виде внутривенных инфузий на протяжении 60 минут каждые 2 недели вплоть до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Об авелумабе

Показания

Авелумаб был одобрен Администрацией США по пищевым продуктам и лекарственным средствам ( FDA ) в рамках процедуры ускоренной регистрации для лечения ( i ) взрослых и педиатрических пациентов в возрасте от 12 лет и старше с метастатической карциномой Меркеля (мКМ); ( ii ) пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком мочевого пузыря, у которых произошло прогрессирование заболевания по время или после завершения химиотерапии на основе препаратов платины, либо с прогрессированием заболевания в течение 12 месяцев после завершения неоадъювантной или адъювантной терапии на основе препаратов платины. Данные показания были одобрены в рамках процедуры ускоренной регистрации на основании данных по частоте ответов со стороны опухоли и длительности ответов. Дальнейшая регистрация по этим показаниям может быть обусловлена подтверждением и описанием клинической эффективности в дальнейших исследованиях.

Важная информация о безопасности

Предупреждения и предостережения при применении препарата БАВЕНЦИО включают иммуноопосредованные нежелательные реакции (в частности, пневмонит, гепатит, колит, эндокринопатии, нефрит и нарушение функции почек, а также прочие нежелательные реакции), инфузионные реакции, а также токсичность в отношении эмбриона и плода.

Наиболее распространённые нежелательные реакции (встречавшиеся у не менее чем 20% пациентов) у больных, получавших авелумаб по поводу метастатической КМ, а также по поводу распространенного или метастатического рака уротелия, включали слабость, скелетно-мышечные боли, диарею, тошноту, инфузионные реакции, периферические отеки, снижение аппетита / гипофагию, инфекции мочевыводящих путей и сыпь.

О компании Pfizer Inc.: совместная работа для построения более здорового мира®

Литературные источники

1. BAVENCIO Prescribing Information. Rockland, MA: EMD Serono Inc.; 2017.

2. Schadendorf D et al. Merkel cell carcinoma: epidemiology, prognosis, therapy and unmet medical needs. European Journal of Cancer 2017;71;53–69

3. American Cancer Society. What is Merkel cell carcinoma?

4. Nghiem P. Systematic literature review of efficacy, safety and tolerability outcomes of chemotherapy regimens in patients with metastatic Merkel cell carcinoma. Future Oncology 2017;13(14):1263–1279.

6. NCCN Merkel Cell Carcinoma Guidelines version I. 2017.
www . nccn . org / professionals / physician _ gls / PDF / mcc . pdf . Доступ проверялся в июне 2017 года.

Бавенсио Bavencio, Авелумаб Avelumab

Принцип действия

Бавенсио является моноклональным антителом иммуноглобулина IgG1 (это указано в официальной инструкции к препарату). Попадая в организм, авелумаб связывает мембранные белки надсемейства иммуноглобулинов, которые отвечают за дифференцировку иммунных клеток, тем самым останавливая деление и рост. Также средство стимулирует CTL-клетки, которые уничтожают атипичные клетки собственного организма.

Клинические исследования

Эффективность и безопасность Авелумаб Merck Europe B.V. были определены в результате двухгодичного клинического исследования JAVELIN Merkel 200. В данном исследовании принимали участие пациенты в возрасте от 33 до 88 лет, которые ранее получали 1 (59,1%), 2 (29,5%), 3 и более (11,4%) химиотерапевтических обработок.

В ходе исследования пациенты получали Avelumab в дозировке 10 мг/кг массы тела в виде внутривенных инфузий один раз каждые 2 недели. Из группы, состоящей из 88 участников, у 33% ответ сохранился на протяжении 18 месяцев, у 13% — более 24 месяцев.

Что касается профиля безопасности Бавенсио, у 67 участников, согласно отзывам, зафиксированы общие несложные побочные эффекты, у 20 — проблемы с иммунитетом. Летальных исходов не было.

Клинические исследования Бавенсио не завершены и планируются до 2024 года, но уже сейчас онкологи рекомендуют купить средство для лечения метастатической карциномы Меркеля. Управление по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило лекарственное средство ускорено.

Способ применения

Купить Bavencio можно только по рецепту врача: в Москве препарат по хорошей цене предложен на нашем сайте. Выпускается средство в виде прозрачного, бесцветного или слегка желтоватый концентрированного раствора. Вводится лекарство внутривенно на протяжении 60 минут (доза 10 мг) один раз в 14 дней.

Терапия Авелумаб требует премедикации: в инструкция указано, что первые 4 инфузии предварительно сопровождаются введением парацетамола и антигистаминных препаратов. Премедикация последующих инфузий назначается по усмотрению врача. Модификация лечения не предусмотрена, если переносимость препарата хорошая.

Побочные эффекты

Полный перечень побочных эффектов, возникающих во время терапии Avelumab, указаны в инструкции по применению. Наиболее распространенные реакции — озноб, приливы крови, гипотензия, гипертермия, одышка, крапивница, охриплость, боли в мышцах и брюшной полости.

Реже у пациентов наблюдаются такие нежелательные реакции:

органы зрения: увеит;

сердечно-сосудистая система: миокардит;

обмен веществ и система пищеварения: отсутствие аппетита;

эндокринные расстройства: гипотиреоз, тиреоидит, острая адренокортикальная недостаточность, гипопитуитаризм, надпочечниковая недостаточность;

нервная система: головные боли, головокружение, периферическая невропатия;

желудочно-кишечные расстройства: тошнота и рвота, запоры, диарея, сухость во рту, вздутие живота, панкреатит, колит.

В редких случаях препарат может спровоцировать развитие сахарного диабета, гепатита, острой печеночной недостаточности.

Прежде чем назначить Авелумаб и выдать рецепт, чтобы купить препарат в аптеке, онколог должен ознакомить вас с возможными рисками и перечнем установленных побочных эффектов.

Во время терапии

Во время терапии Бавенсио необходимо исключить возможность зачатия. Поэтому женщинам и мужчинам репродуктивного возраста рекомендуется барьерная контрацепция на протяжении всего периода лечения и спустя 1 месяц после приема последней дозы.

Бавенсио передается от матери плоду: ценой лечения беременной женщины данным препаратом может стать патологическое развитие ребенка, замирание беременности. Также не рекомендуется совмещать химиотерапию с грудным вскармливанием. Возобновлять кормление можно не ранее одного месяца после последнего приема средства.

Где купить препарат

Вам назначили Avelumab и вы ищите, где купить средство в Москве? Обратившись к нам, вы получите полную консультацию о Bavencio: цена, наличие или сроки поставки в Москву. Мы гарантируем оригинальность Bavencio (о чем свидетельствует инструкция по применению ), соблюдение условий транспортировки и хранения, максимально быструю доставку нашими курьерами.

Применение для лечения других форм заболевания

Изначально Авелумаб разрабатывался для лечения редкой формы рака кожи — карцинома Меркеля, и отзывы пациентов свидетельствуют об эффективности такой терапии. Сегодня проводятся дополнительные исследования терапевтических свойств Avelumab относительно рака яичников, мочевого пузыря, почек, вилочковой железы, головы и шеи.

Аналоги и заменители

Bavencio не назначают пациентам с аллергией на авелумаб, маннитол, ледяную уксусную кислоту, полисорбат, едкий натр. Если у вас непереносимость какого либо из перечисленных компонентов, входящих в состав Avelumab, сообщите об этом онкологу и он подберет аналог с подобным фармакологическими свойствами.

Инструкция по применению

Условия транспортировки и хранения

Бавенсио хранят в оригинальной упаковке при температуре от 2 до 8 С0, в защищенном от солнца месте. Нельзя замораживать или разогревать средство.

После открытия содержимое флакона должно быть использовано (не подлежит хранению). Разбавленный раствор теряет свои химические и фармакологические свойства при комнатной температуре и выше в течении 24 часов. Есть высокие риски микробного загрязнения.

В этой радарной статье описаны сразу два исследования, набирающих в России пациентов с карциномами яичников. Во обоих исследованиях изучаются эффекты нового экспериментального моноклонального антитела против PD-L1 – препарат Avelumab.

Спонсор – Pfizer. Цель этого исследования III фазы – изучить эффективность и безопасность нового экспериментального моноклонального антитела против мишени PD-L1, препарата Avelumab. Он еще пока не одобрен ни для одного показания.

Участников этого исследования рандомизируют в три группы:

Паклитаксел + карбоплатин, а после — просто выжидание
Паклитаксел + карбоплатин, а после — консолидация ответа Авелумабом
Паклитаксел + карбоплатин + Авелумаб вместе, а после – консолидация Авелумабом

Комбинация паклитаксела с карбоплатином – это один из режимов, рекомендованных последней редакцией NCCN для первой линии лечения пациентов с раком яичников.

Другими словами, это американский стандарт.

Основные критерии участия в исследовании:

Гистологически подтвержденный диагноз эпителиального рака яичников или фаллопиевой трубы или первичного перитонеального рака III-IV стадии
Пациенты ранее не получали химиотерапии и биологических лекарств
Пациенты – кандидаты на первую линию комбинацией таксана с платиной
Есть образец опухоли для гистологического исследования (обычно есть)
По шкале ECOG – 0-1

Согласно сайту Минздрава набор пациентов предполагается здесь:

В России исследование стартовало в августе 2016 года, и набор пациентов еще идет.

Второе исследование – B9991009, JAVELIN Ovarian 200 или NCT02580058. Спонсор – Pfizer, препарат – опять Avelumab. Это исследование стартовало в России раньше – в апреле 2016 года.

Цель этого исследования III фазы – сравнить эффективность и безопасность авелумаба в режиме монотерапии против авелумаба в комбинации с липосомальным доксорубицином (Calyx®) и против одного только липосомального доксорубицина.

Соответственно, пациентов рандомизируют в три группы:

Авелумаб моно, 10 мг/кг в/в, каждые 2 недели
Авелумаб в том же режиме + Calyx® каждые 4 недели
Только Calyx® каждые 4 недели

Согласно NCCN, монотерапия липосомальным доксорубицином – это один из стандартных режимов для лечения пациентов с платинум-резистентным/рефрактерным раком яичников.

Главные критерии участия в исследовании:

Гистологически подтвержденный диагноз эпителиального рака яичников или фаллопиевой трубы или первичного перитонеального рака
Заболевание резистентно или рефрактерно к препаратам платины
Ранее пациент мог получить до трех линий терапии по поводу платина-чувствительного заболевания и ни одного по поводу платина-резистентного
Измеряемый очаг
Ранее не получал препаратов против PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4

Согласно сайту Минздрава, набор пациентов предполагается здесь:

Вопросы и замечания оставляйте в комментариях.

Содержание

1 Латинское название
2 Фармакологическая группа
3 Характеристика вещества
4 Фармакология
5 Применение
6 Авелумаб: Противопоказания
7 Применение при беременности и кормлении грудью
8 Авелумаб: Побочные действия
9 Взаимодействие
10 Авелумаб: Способ применения и дозы
11 Меры предосторожности
12 Условия хранения
13 Торговые наименования
14 МКБ-10

Авелумаб представляет собой антитело к белку PD-L1. Авелумаб является гуманизированным моноклональным антителом IgG1_лямбда, которое имеет молекулярную массу приблизительно 147 кДа.

Механизм действия

PD-L1 может быть экспрессирован на опухолевых клетках и опухолепроникающих иммунных клетках и может способствовать ингибированию противоопухолевого иммунного ответа в микроокружении опухоли. Связывание PD-L1 с рецепторами PD-1 и B7.1, обнаруженное на Т-клетках и антигенпредставляющих клетках, подавляет активность цитотоксических Т-клеток, пролиферацию Т-клеток и продуцирование цитокинов. Авелумаб связывает PD-L1 и блокирует взаимодействие между PD-L1 и его рецепторами PD-1 и B7.1. Это взаимодействие блокирует ингибирующие эффекты PD-L1 на иммунный ответ, приводящее к восстановлению иммунных реакций, включая противоопухолевые иммунные ответы. Было также показано, что авелумаб индуцирует антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность in vitro. В сингенных опухолевых моделях мыши блокирование активности PD-L1 приводило к уменьшению роста опухоли.

Фармакокинетика

Фармакокинетика авелумаба изучалась у 1629 пациентов, получавших дозы от 1 до 20 мг/кг каждые 2 недели. Данные показали, что экспозиция авелумаба увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне доз 10-20 мг/кг каждые 2 недели. Стабильные концентрации авелумаба достигались через приблизительно 4-6 недель (2-3 цикла) дозирования, а системное накопление было приблизительно в 1,25 раза.

Распределение

Геометрический средний объем распределения в стационарном состоянии после введения дозы 10 мг/кг, составлял 4,72 л.

Основным механизмом элиминации авелумаба является протеолитическая деградация. На основе популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с солидными опухолями общий системный клиренс составил 0,59 л/сут, а период полувыведения составил 6,1 дня у пациентов, получавших 10 мг/кг.

Авелумаб показан для лечения метастатической карциномы из клеток Меркеля у взрослых и детей старше.
Авелумаб показан для лечения распространенного или метастатического рака мочевого пузыря у пациентов, которые проявляют прогрессирование заболевания во время или после проведения платиносодержащей химиотерапии.

Авелумаб противопоказан при беременности и лактации.

Побочные реакции у ≥ 10% пациентов, получающих авелумаб в исследовании JAVELIN Merkel 200 Trial (метастатическая карцинома из клеток Меркеля): утомляемость, инфузионные реакции, периферические отеки, скелетно-мышечная боль, артралгия, понос, тошнота, запор, боль в животе, рвота, сыпь и зуд кожи, снижение аппетита, снижение веса, кашель, одышка, головокружение, головная боль, повышенное АД.

Побочные реакции у ≥ 10% пациентов с распространенным или метастатическим раком мочевого пузыря в исследовании JAVELIN Solid Tumor: тошнота, боль в животе, понос, запор, рвота, утомляемость, инфузионные реакции, периферические отеки, лихорадка, инфекции мочевыводящих путей, снижение веса, скелетно-мышечная боль, одышка, кашель, сыпь и зуд кожи, повышенное АД/гипертонический криз.

Рекомендуемая доза авелумаба составляет 10 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 60 минут каждые 2 недели до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Иммуно-опосредованный побочные реакции

Авелумаб может вызывать иммуно-опосредованные побочные реакции в том числе с летальным исходом. Среди них иммуно-опосредованный пневмонит, иммуно-опосредованный колит, иммуно-опосредованный гепатит, иммуно-опосредованные эндокринопатии и поражения почек.

Инфузионные реакции

Авелумаб может вызывать серьезные и опасные для жизни реакции, связанные с инфузией. Премедикация с антигистаминными препаратами и парацетамолом необходима перед первыми 4 инфузиями. Необходим мониторинг пациентов с признаками инфузионных реакций, включая пирексию, озноб, покраснение, гипотонию, одышку, боли в спине, боли в животе и крапивницу.

Хранить в холодильнике при температуре от 2 °C до 8 °C, в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать и не встряхивать.

Бавенсио: флакон 200 мг/10 мл; Merck KGaA

Эффективность терапии авелумабом (MSB0010718C) у больных метастатической карциномой Меркеля с прогрессированием заболевания после проведения химиотерапии (результаты рандомизированного исследования 2 фазы JAVELIN Merkel 200)

Карцинома Меркеля (КМ) – это редкий нейроэндокринный рак кожи, характеризующийся как агрессивным течением, так и высокой частотой рецидивирования и метастазирования. К сожалению, на сегодняшний день возможности терапии больных метастатической КМ с прогрессированием заболевания после 1 линии химиотерапии крайне ограничены. Известно, что при данном заболевании часто наблюдается повышенная экспрессия PD-L1. Авелумаб представляет собой полностью гуманизированное моноклональное анти-PD-L1 IgG1 антитело, эффективность которого была показана при различных видах злокачественных новообразований. Более того, терапия авелумабом обладала приемлемым профилем безопасности. Целью проведения данного клинического исследования 2 фазы (NCT02155647) явилось оценить, насколько монотерапия авелумабом может быть эффективной у больных метастатической КМ с прогрессированием заболевания после проведения химиотерапии. Все участники исследования получали авелумаб в дозе 10 мг/кг в/в каждые 2 недели. Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания, развития непереносимой токсичности или отказа пациента от участия в исследовании. Эффект оценивался каждые 6 недель. Основным критерием эффективности была частота объективного ответа (ЧОО). Помимо этого оценивались длительность ответа и показатель выживаемости без прогрессирования (ВБП). На момент среза данных (20 ноября 2015 г.) в исследование было включено 88 больных метастатической КМ. Медиана возраста составила 72,5 (33-88 лет). У 55,7% пациентов общесоматический статус по шкале ECOG был 0, у 44,3% – 1. У 65,9% была проведена 1 линия терапии по поводу метастатического процесса, у 34,1% – более 1. У 18/61 (29,5%) больных, получивших лечение ≥24 недель, ЧОО составила 29,5% (95% ДИ: 18,5-42,6). У 6 (9,8%) был полный ответ, у 12 (19,7%) – частичный ответ и у 7 (11,5%) – стабилизация заболевания. На момент среза данных у 15/18 (83,3%) участников исследования ответ сохранялся. Длительность ответа составила 2,8-14,6+ мес. (медиана не достигнута). У 14/18 больных ответ на лечение был выявлен к 7 неделе терапии. Медиана ВБП составила 2,6 мес. (95% ДИ: 1,4-4,2). Показатель 6-месячной ВБП составил 36% (95% ДИ: 23-49). Нежелательные явления, обусловленные проводимым лечением, были выявлены у 59 (67,0%) больных. Среди них чаще всего (≥10%) встречались утомляемость (21,6%) и реакции, связанные с введением препарата (13,6%). У 3 (3,4%) больных были выявлены нежелательные явления 3 степени.

Таким образом, терапия авелумабом обладала приемлемым профилем безопасности и была эффективной в лечении больных метастатической КМ с прогрессированием заболевания после проведения химиотерапии. Необходимо проведение дополнительных исследований с целью подтверждения полученных результатов.

Источник: Kaufman H, Russell J, Hamid O, et al. 2016 ASCO Annual Meeting. Abstract number 9508.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство, человеческий иммуноглобулин G1 (IgGl), моноклональное антитело, направленное против лиганда программируемой клеточной смерти 1 (PDL1). Авелумаб непосредственно связывается с PD-L1 и блокирует его взаимодействие с рецепторами PD-1 и В7.1. Таким образом, авелумаб устраняет подавляющие эффекты PD-L1 в отношении цитотоксических Т лимфоцитов CD8+, что приводит к восстановлению противоопухолевого Т-клеточного ответа. Авелумаб индуцирует опосредуемый натуральными клетками киллерами (NK) прямой лизис клетки опухоли с помощью активации антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (АЗКЦ).

Фармакокинетика

Авелумаб распределяется в общем кровотоке и в меньшей степени - во внеклеточном пространстве. V d в равновесном состоянии составлял 4.72 л. В связи с ограниченным внесосудистым распределением V d авелумаба в равновесном состоянии является небольшим. Как и для других антител, для авелумаба не характерно специфическое связывание с белками плазмы.

Общий системный клиренс составляет 0.59 л/сут. Согласно результатам анализа общий системный клиренс авелумаба снижается с течением времени: наиболее выраженное среднее максимальное снижение (коэффициент вариации), по сравнению с исходным состоянием среди разных типов опухолей составлял приблизительно 32.1% (КВ 36.2%).

Равновесная концентрация авелумаба достигалась приблизительно через 4-6 недель (2-3 цикла) повторного применения в дозах 10 мг/кг каждые 2 недели, с системным накоплением примерно в 1.25 раза. T 1/2 при рекомендуемой дозе составляет 6.1 сут, по данным популяционного фармакокинетического анализа.

Показания активного вещества АВЕЛУМАБ

Монотерапия у взрослых ранее леченных пациентов с метастатической карциномой Меркеля (МКМ).

Открыть список кодов МКБ-10

Код МКБ-10	Показание
C44	Другие злокачественные образования кожи

Режим дозирования

Терапия должен назначать и контролировать врач, имеющий опыт лечения онкологических заболеваний.

Рекомендуемая доза составляет 10 мг/кг в/в в течение 60 мин каждые 2 недели.

Применение авелумаба следует продолжать в соответствии с рекомендуемой схемой до тех пор, пока наблюдается эффект или не возникнут неприемлемые токсические эффекты. Пациенты с прогрессирующим заболеванием по результатам рентгеновского обследования, не связанным клиническим ухудшением, которое определялось, как отсутствие новых или усиления уже существовавших симптомов, отсутствие ухудшения общего состояния более 2 недель и отсутствие потребности в применении резервной терапии, могут продолжать лечение.

Побочное действие

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия, часто - лимфопения; нечасто - тромбоцитопения, эозинофилия.

Со стороны иммунной системы: нечасто - лекарственная реакция гиперчувствительности.

Аллергические реакции: нечасто - анафилактическая реакция гиперчувствительности, реакция гиперчувствительности.

Со стороны эндокринной системы: часто - гипотиреоз; нечасто - надпочечниковая недостаточность, гипертиреоз, аутоиммунный гипотиреоз, тиреоидит, аутоиммунный тиреоидит, острая недостаточность коры надпочечников, недостаточность функции гипофиза.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита, уменьшение массы тела; нечасто - сахарный диабет, сахарный диабет 1 типа.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, периферическая невропатия; нечасто - синдром Гийена-Барре.

Со стороны органа зрения: нечасто - увеит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - миокардит; часто - артериальная гипертензия, артериальная гипотензия; нечасто - гиперемия кожи.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель, одышка; часто - пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея, запор, рвота, боль в животе; часто - снижение аппетита, сухость во рту; нечасто - колит, аутоиммунный колит, энтероколит, кишечная непроходимость.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - аутоиммунный гепатит, печеночная недостаточность острой степени тяжести, печеночная недостаточность, гепатит.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в спине, артралгия; часто - миалгия; нечасто - миозит.

Со стороны кожи и или подкожных тканей: часто - сыпь, зуд, пятнисто-папулезная сыпь, сухость кожи; нечасто - зудящая сыпь, эритема, генерализованная сыпь, псориаз, эритематозная сыпь, пятнистая сыпь, папулезная сыпь, эксфолиативный дерматит, многформная эритема, пемфигоид, генерализованный зуд, экзема, дерматит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - тубулоинтерстициальный нефрит.

Общие расстройства: очень часто - утомляемость, повышение температуры тела, периферические отеки; часто - астения, озноб, гриппоподобное заболевание; нечасто - синдром системной воспалительной реакции.

Результаты лабораторных исследований: часто - повышение активности ГГТ, ЩФ, амилазы, липазы, концентрации креатинина в крови; нечсто - повышение актиновтси АСТ, АЛТ, КФК.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к авелумабу; детский возраст до 18 лет; нарушение функции почек и печени тяжелой степени тяжести.

Применение при беременности и кормлении грудью

Исследований по влиянию авелумаба на репродуктивную функции у животных не проводилось. Тем не менее, на моделях у беременных мышей было обнаружено, что ингибирование пути PD-L1/PD-1 приводит к снижению толерантности материнского организма к тканям плода, что сопровождается повышением частоты выкидышей. Эти результаты указывают на риск того, что применение авелумаба во время беременности может оказать неблагоприятное воздействие на плод, включая повышение частоты выкидышей и мертворожденных детей. Известно, что иммоноглобулины человека IgG1 проникают через плацентарный барьер. В связи с этим существует возможность проникновения авелумаба из организма матери в развивающийся плод. Авелумаб не рекомендуется применять при беременности, за исключением тех случаев, когда клиническое состояние женщины требует его назначения.

Неизвестно, выделяется ли авелумаб с грудным молоком у человека. Поскольку известно, что антитела могут секретироваться в грудное молоко, нельзя исключить риск для новорожденных и детей грудного возраста. Кормящим женщинам рекомендуется прекратить грудное вскармливание на время лечения авелумабом и минимум на 1 месяц после введения последней дозы в связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций у детей грудного возраста.

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Особые указания

У пациентов следует контролировать появление симптомов и признаков инфузионных реакций, в т.ч. повышения температуры тела, озноба, покраснения кожи, снижения АД, одышки, свистящего дыхания, боли в спине, боли в животе и сыпи. При развитии инфузионных реакций 3-й и 4-й степени тяжести следует прекратить инфузию и отменить авелумаб.

Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций на фоне применения авелумаба были обратимыми и прекращались после кратковременного или длительного прерывания терапии авелумабом, применения кортикостероидов и/или поддерживающей терапии.

При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции, следует провести полноценное обследование для подтверждения этиологии и исключения других причин. С учетом тяжести нежелательной реакции следует отменить авелумаб и назначить кортикостероиды. Если для лечения нежелательной реакции применяются кортикостероиды, дозу гормонов следует снижать в течение минимум 1 месяца после улучшения. У пациентов, у которых иммуноопосредованные реакции невозможно контролировать с помощью кортикостероидов, необходимо рассмотреть возможность назначения других системных иммунодепрессантов.

У пациентов, получавших авелумаб, наблюдались случаи пневмонита, в т.ч. один с летальным исходом. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов пневмонита и исключить другие причины, кроме пневмонита. При подозрении на пневмонит диагноз следует подтвердить с помощью рентгенографии. В случае развития пневмонита > 2-й степени тяжести следует назначить кортикостероиды (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). Применение авелумаба следует временно прекратить при развитии пневмонита 2-ой степени тяжести до устранения симптомов. И полностью отменить при развитии пневмонита 3-ей и 4-ой степени тяжести или рецидиве пневмонита 2-ой степени тяжести.

У пациентов, получавших авелумаб, наблюдались случаи гепатита, в т.ч. два с летальным исходом. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов изменения функции печени, появления симптомов гепатита, и исключить другие причины кроме гепатита. В случае развития гепатита > 2степени тяжести следует назначить кортикостероиды (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением).

Применение авелумаба следует временно прекратить при развитии гепатита 2 степени тяжести до его разрешения и полностью отменить при развитии гепатита 3 и 4 степени тяжести.

У пациентов, получавших авелумаб, наблюдались случаи колита. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов колита, и исключить другие причины кроме колита. В случае развития колита >2 степени тяжести следует назначить кортикостероиды (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). Применение авелумаба следует временно прекратить при развитии колита 2 или 3 степени тяжести до разрешения состояния, и полностью отменить при развитии колита 4 степени тяжести или рецидиве колита 3 степени тяжести.

У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов эндокринопатий. Авелумаб следует временно отменить при развитии эндокринопатий 3 и 4 степени тяжести до устранения симптомов.

Нарушения функции щитовидной железы могут возникнуть в любое время в ходе лечения. Требуется наблюдение за изменениями функции щитовидной железы до начала терапии и периодически в ходе лечения (на основании данных клинического обследования), а также выявлять симптомы и признаки заболеваний. При гипотиреозе применяют заместительную терапию, при гипертиреозе - антитиреоидные препараты по мере необходимости.

Применение авелумаб следует временно прекратить при развитии нарушений функции щитовидной железы 3 или 4 степени тяжести.

У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов надпочечниковой недостаточности в процессе терапии и после ее завершения. При развитии надпочечниковой недостаточности >3 степени тяжести следует назначить кортикостероиды (1-2 мг/кг/сут преднизона внутривенно или эквивалентную дозу внутрь) с последующим постепенным снижением до достижения дозы 10 мг/сут или менее. При развитии надпочечниковой недостаточности 3 или 4 степени тяжести следует временно отменить.

Авелумаб может вызвать развитие сахарного диабета 1 типа, включая диабетический кетоацидоз. У пациентов следует контролировать появление гиперг ликемии или других симптомов сахарного диабета. При развитии сахарного диабета 1 типа следует назначить инсулин. У пациентов с гипергликемией > 3-ей степени тяжести следует временно прервать терапию авелумабом и назначить гипогликемические препараты. После достижения контроля гликемии на фоне применения заместительной терапии инсулином лечение авелумабом следует возобновить.

Авелумаб может вызвать развитие нефрита. У пациентов следует контролировать повышение уровня креатинина в сыворотке крови до начала терапии и периодически в ходе лечения. При нефрите >2 степени тяжести следует назначить кортикостероиды (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). При развитии нефрита 2 или 3 степени тяжести терапию авелумабом следует временно прекратить до разрешения нефрита до >1 степени, а при развитии нефрита 4 степени тяжести, авелумаб следует отменить.

Другие клинически значимые нежелательные реакции были зарегистрированы менее чем у 1% пациентов: миокардит, в том числе миокардит с летальным исходом, миозит, недостаточность функции гипофиза, увеит и синдром Гийена-Барре. При подозрении на другие нежелательные реакции следует провести полноценное обследование для подтверждения этиологии и исключения других причин. С учетом тяжести других нежелательной реакции авелумаб следует отменить и назначить кортикостероиды. При уменьшении выраженности других нежелательных реакций до 1 степени тяжести или менее после снижения дозы кортикостероидов следует возобновить терапию авелумабом. При развитии рецидивов других нежелательных реакций 3 степени тяжести или развитии реакций 4 степени тяжести авелумаб следует полностью отменить.

Авелумаб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. На фоне применения была зарегистрирована утомляемость. Пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами, пока они не убедятся, что авелумаб не вызывает нежелательной реакции.

Читайте также: