Афлиберцепт при колоректальном раке

На конкретном примере проанализирована эффективность афлиберцепта во второй линии терапии FOLFIRI у пациентки с метастатическим колоректальным раком, получавшей в анамнезе оксалиплатин-содержащую схему с включением бевацизумаба.

В настоящее время лечение пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР) является одним из приоритетных направлений современной онкологии. Актуальность проблемы обусловлена высокими показателями заболеваемости и смертности. В структуре онкологической заболеваемости пациентов обоего пола в России КРР занимает третье место. На его долю приходится 11,5%. В 2015 г. в России зарегистрировано 16 395 новых случаев рака ободочной кишки и 23 287 летальных исходов от данного заболевания. Показатели заболеваемости КРР в нашей стране ежегодно увеличиваются. С 2005 по 2016 г. прирост показателей заболеваемости раком ободочной кишки составил 26,09%, раком прямой кишки – 8,95%. По данным за 2015 г., в Иркутской области показатель заболеваемости раком ободочной кишки составил 17,65 на 100 тыс. населения, показатель смертности – 8,37 на 100 тыс. населения [1].

Сегодня можно говорить об определенных успехах в лечении мКРР. В частности, с развитием молекулярно-генетического направления расширились возможности лекарственной терапии. Последние годы активно развивалась таргетная терапия злокачественных опухолей толстой кишки. Наиболее изученными мишенями представляются рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR) и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), которые часто гиперэкспрессируются в опухолях [2]. На эти мишени направлены две группы препаратов – моноклональные анитела к EGFR (цетуксимаб, панитумумаб), ингибиторы неоангиогенеза (бевацизумаб, афлиберцепт, регорафениб) [3]. С учетом центральной роли семейства VEGF в ангиогенезе, а также повышенной экспрессии VEGF во многих типах опухолей это семейство факторов роста стало важной терапевтической мишенью. Доступные в настоящее время анти-VEGF-препараты для лечения мКРР включают моноклональное антитело бевацизумаб, которое связывает VEGF-А, а также моноклональные антитела цетуксимаб и панитумумаб, которые опосредованно ингибируют ангиогенез, направленно взаимодействуя с рецептором эпителиального фактора роста (VEGFR). Несмотря на это, ответ пациентов на анти-VEGF-терапию недостаточен, клиническая польза непродолжительна. Нередко после начального ответа возобновляются рост опухоли и прогрессирование заболевания, что свидетельствует о способности опухолевых клеток функционально ускользать от терапевтического ингибирования ангиогенеза [4].

Развитие резистентности некоторых типов опухолей к долгосрочной антиангиогенной терапии способствовало поиску и разработке вариантов лечения, предназначенных для преодоления предполагаемых механизмов резистентности к антиангиогенной терапии.

Афлиберцепт, растворимый рекомбинантный гибридный белок, служит ловушкой для многочисленных ангиогенных факторов, блокирует проангиогенную сеть за счет связывания не только VEGF-А, но также VEGF-В и PlGF. Афлиберцепт создан путем соединения частей второго иммуноглобулинового (Ig) домена VEGFR-1 и третьего Ig-домена VEGFR-2 с F_c-фрагментом IgG1 человека [5].

Афлиберцепт зарегистрирован в России в 2014 г. Препарат предназначен для лечения мКРР, резистентного к оксалиплатин-содержащей химиотерапии или при прогрессировании опухоли после применения такой терапии в сочетании с режимом, включающим иринотекан, фторурацил и калия фолинат (FOLFIRI) [6].

Клинический случай

С октября 2014 г. появились жалобы на периодические боли в нижних отделах живота, примесь крови в кале при дефекации. В клинику обратилась в декабре 2014 г. При дообследовании выявлен рецидив опухоли с ростом в правый яичник. Признаки поражения забрюшинных лимфоузлов. От предложенного лечения в Иркутском областном онкологическом диспансере отказалась. Обратилась в клинику Германии, где 2 февраля 2015 г. были проведены гистерэктомия, удаление аппендикса, адгезиолизис. Гистологически недифференцированная инвазивная железистая аденокарцинома. Проведено генетическое исследование мутаций в генах RAS. Выявлена мутация KRAS во втором экзоне. Рекомендована ПХТ первой линии по схеме FOLFOX (оксалиплатин 85 мг/м 2 , двухчасовая инфузия в 1-й день, лейковорин 400 мг/м 2 внутривенно в течение двух часов с последующим болюсом 5-ФУ 400 мг/м 2 внутривенно струйно и 46-часовой инфузией 5-ФУ 2400 мг/м 2 , очередной курс на 15-й день) + таргетная терапия бевацизумабом (5 мг/кг каждые две недели) с оценкой эффективности после четырех курсов. Курсы ПХТ сопровождались гематологической, гастроэнтерологической токсичностью 1-й степени. По данным контрольного обследования, онкопатология не выявлена, полный регресс забрюшинных лимфоузлов. Количество курсов увеличили до восьми, последний – в июне 2015 г. При очередном контрольном обследовании в ноябре 2015 г. зафиксировано прогрессирование заболевания за счет метастатического поражения паравертебральных лимфоузлов, надпочечника, канцероматоза малого таза. Пациентке, согласно общепринятым рекомендациям, назначены ПХТ второй линии по схеме FOLFIRI (иринотекан 180 мг/м 2 , 90-минутная инфузия в 1-й день, лейковорин 400 мг/м 2 внутривенно в течение двух часов с последующим болюсом 5-ФУ 400 мг/м 2 внутривенно струйно и 46-часовой инфузией 5-ФУ 2400 мг/м 2 ) + таргетная терапия афлиберцептом (4 мг/кг). На момент проведения лечения состояние пациентки – 0–1 балла по шкале ECOG. Курсы лечения сопровождались гематологической токсичностью 1-й степени, гастроэнтероколитом 1-й степени. По данным контрольного обследования от 20 января 2016 г., после трех курсов лечения при оценке опухоли по критериям RECIST – стабилизация процесса. Лечение продолжено до восьми курсов, последний – 23 апреля 2016 г. По завершении лечения в мае 2016 г. проведена контрольная мультиспиральная томография органов грудной клетки, брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза. Состояние расценено как стабилизация процесса: новых очагов не обнаружено, забрюшинные лимфоузлы уменьшились. Состояние пациентки на момент завершения терапии по шкале ECOG – 1 балл. Жалоб по основному заболеванию нет. Поддерживающая терапия афлиберцептом не назначена из-за невозможности приобретения препарата. От предложенной поддерживающей терапии фторпиримидинами пациентка отказалась.

В декабре 2016 г. сохранялась стабилизация процесса: данные контрольной мультиспиральной томографии (август 2016 г.) не показали прогрессирования заболевания, раковый эмбриональный антиген – 1,7 нг/мл, статус по шкале ECOG – 0–1. Пациентка ведет активный образ жизни. Планируется продолжить наблюдение с оценкой состояния каждые три месяца.

Внедрение в клиническую практику препаратов группы ингибиторов VEGF при проведении второй линии химиотерапии позволило значительно улучшить результаты лечения пациентов с мКРР.

В рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании III фазы VELOUR оценивали эффективность и безопасность афлиберцепта в сочетании с FOLFIRI во второй линии терапии мКРР. В исследовании приняли участие 1226 больных мКРР, ранее получавших химиотерапию с оксалиплатином. 30,4% пациентов в первой линии был назначен бевацизумаб. Первые результаты исследования были опубликованы при медиане наблюдения 22,28 месяца. Общий эффект в группе афлиберцепта составил 19,8%, в группе плацебо – 11,1% (р = 0,0001). Медиана времени до прогрессирования также оказалась достоверно выше в группе FOLFIRI и афлиберцепта – 6,9 против 4,67 месяца (относительный риск 0,758; р = 0,00007). Показатели медианы общей выживаемости составили 13,5 и 12,1 месяца соответственно [7]. Последующее наблюдение продемонстрировало достоверное преимущество афлиберцепта перед плацебо при оценке общей выживаемости. К 18 месяцам этот показатель достиг 38,5% в группе афлиберцепта и 30,9% в группе плацебо, к 24 – 28,0 и 18,7%, к 30 месяцам – 22,3 и 12,0% соответственно. Таким образом, 30-месячная выживаемость в группе FOLFIRI и афлиберцепта в два раза превысила таковую в группе FOLFIRI и плацебо.

Положительный клинический эффект комбинации афлиберцепта и FOLFIRI сопровождается ожидаемым ростом числа нежелательных явлений, обусловленных как химиотерапией, так и ингибированием VEGF. Ряд нежелательных явлений, характерных для FOLFIRI (диарея, стоматит, инфекции, нейтропения и связанные с ней осложнения), при добавлении афлиберцепта усиливается. Токсичность, связанная с ингибированием VEGF (например, артериальная гипертензия, кровотечение из слизистых и протеинурия), также чаще наблюдалась в группе афлиберцепта. Перфорация желудочно-кишечного тракта, геморрагические осложнения и артериальная тромбоэмболия были редкими, но два последних нежелательных явления чаще имели место в группе афлиберцепта. Токсичность 3–4-й степени на фоне применения как афлиберцепта, так и химиотерапии отмечалась относительно редко, не носила кумулятивный характер и была обратимой [8]. Представленный клинический случай подтверждает эффективность афлиберцепта во второй линии терапии FOLFIRI у пациентки с мКРР, получавшей ранее оксалиплатин-содержащую схему с включением бевацизумаба. На фоне лечения зафиксирована стабилизация процесса, качество жизни – без ухудшения. Нежелательные явления 1–2-й степени корректировались самостоятельно.

Афлиберцепт – первый препарат, который достоверно увеличивает выживаемость у пациентов с оксалиплатин-содержащей химиотерапией в анамнезе, получавших FOLFIRI по поводу мКРР. Результаты клинических исследований демонстрируют эффективную противоопухолевую активность препарата и приемлемый профиль безопасности и переносимости.

Колоректальный рак (КРР) – одно из наиболее частых злокачественных заболеваний в Европе и одно из ведущих причин смерти от рака во всем мире [1]. В Ростовской области за 10 лет с 2001 по 2010 год заболеваемость КРР увеличилась на 20.2 % с 18.3 до 22.0 случаев на 100 тысяч населения [2, 3]. Спектр цитостатиков, активных при КРР, крайне ограничен и является неизменным в течение многих лет: это фторпиримидины, оксалиплатин и иринотекан. До начала эпохи таргетной терапии после назначения всех эффективных цитостатиков в комбинациях в течение первых 2 линий терапии метастатического КРР (мКРР), кроме повторного назначения применявшихся ранее препаратов, вариантов не было.

За последние годы лечение мКРР претерпело существенные изменения благодаря интенсивному развитию таргетной терапии. В настоящее время количество эффективных таргетных препаратов превышает количество активных цитостатиков: появились и вошли в клиническую практику такие препараты, как бевацизумаб, цетуксимаб, панитумумаб, афлиберцепт, регорафениб. Новые возможности терапии мКРР требуют планирования лечебной тактики изначально с учетом проведения в перспективе не менее 2 линий терапии и выбора оптимальной комбинации режима химиотерапии (ХТ) и таргетного препарата на каждом этапе лечения. Применение двойных комбинаций цитостатиков (FOLFOX, XELOX, FOLFIRI) с добавлением моноклональных антител – бевацизумаба, цетуксимаба, панитумумаба – позволило достичь медианы выживаемости до прогрессирования (PFS) при мКРР около 10 мес. в первой и около 7 мес. во второй линиях терапии 4.

Применение моноклональных антител к EGFR (epidermal growth factor receptor) значительно расширило терапевтические возможности в отношении мКРР [6, 8] при наличии дикого типа генов RAS. ГенRAS является одним из звеньев сигнального пути EGFR-RAS-BRAF-MEK-MAPK, регулирующего клеточную пролиферацию, ангиогенез, апоптоз и др. Наличие мутаций RAS обеспечивает постоянную активацию данного сигнального пути и нейтрализацию эффекта блокирующих EGFR таргетных препаратов [9], поэтому они назначаются только при отсутствии мутаций RAS. Из анти-EGFR моноклональных антител в настоящее время доступны два препарата: цетуксимаб и панитумума. Монотерапия анти-EGFR антителами показала себя эффективным вариантом в третьей и последующих линиях терапии у пациентов без мутации RAS и позволила достичь медианы продолжительности жизни 8–10 мес. [10,11].

Однако объединенный анализ исследований FIRE-3, CALGB/SWOG80405 и PEAK показал, что применение анти-EGFR антител в первой линии в сочетании с химиотерапией у пациентов с отсутствием мутаций в генах KRAS, NRAS и BRAF ассоциируется с лучшими показателями общей выживаемости [12], и именно этот вариант лечения рассматривается сейчас как стандартный. Наш собственный опыт показывает, что присоединение блокаторов EGFR к химиотерапии мКРР на 2–4 линиях терапии позволяет достичь показателей выживаемости, сравнимых с терапией 1 линии 13. Что касается выбора препарата при сравнении панитумумаба и цетуксимаба, констатирована одинаковая эффективность и идентичный спектр токсичности двух препаратов [16, 17].

Другой вариант таргетной терапии для лечения мКРР – это антиангиогенная терапия, основанная на блокаде VEGF (vascular endothelial growth factor). Первым препаратом этой группы, вошедшим в клиническую практику, стал бевацизумаб, представляющий собой моноклональное антитело к рецепторам VEGF А. Блокируя VEGF A, бевацизумаб приводит к быстрому снижению плотности микрососудистого русла, нормализует структурно и функционально измененные сосуды, что улучшает проникновение химиотерапевтических препаратов в опухоль; ингибирует механизмы ее неоваскуляризации 18. Препарат показал эффективность при мКРР в сочетании с химиотерапией как в 1, так и во 2 линиях терапии вне зависимости от статуса RAS 23. Поэтому применение бевацизумаба в 1 и последующих линиях терапии мКРР при наличии мутации RAS в настоящее время является стандартным вариантом лечения.

В то же время, у пациентов с диким типом RAS анти-EGFR препараты целесообразно применять именно в 1 линии терапии мКРР [24], а не после блокаторов ангиогенеза, поскольку в этом случае снижается эффективность лечения [25]. Таким пациентам рекомендуется назначение антиангиогенных препаратов во 2 линии терапии.

Сравнительно недавно для 2 линии терапии мКРР в клиническую практику вошел новый антиангиогенный препарат афлиберцепт. В отличие от бевацизумаба, афлиберцепт эффективно блокирует несколько ростовых факторов – все изоформы VEGF (А и В), а также плацентарный фактор роста (placenta growth factor, PIGF). В 2011 г. были представлены результаты рандомизированного исследования III фазы по оценке эффективности афлиберцепта в сравнении с плацебо во второй линии терапии больных мКРР в комбинации с FOLFIRI. Было показано, что добавление антиангиогенного препарата улучшает медиану продолжительности жизни (13,5 мес. против 12,1 мес.; р = 0,0032), медиану времени до прогрессирования (6,9 мес. против 4,7 мес.; р=0,00007) и увеличивает частоту достижения объективного эффекта (19,8 % против 11,1%; р=0,0001) [26]. Таким образом, афлиберцепт стал первым таргетным препаратом, который при использовании во 2-й линии терапии в комбинации с режимом FOLFIRI достоверно увеличил все показатели эффективности. При этом препарат был активен у всех пациентов с мКРР, независимо от того, получали ли они бевацизумаб в первой линии терапии [27].

Как видно из вышеизложенного, при современной тактике лечения мКРР пациенты за первые две линии противоопухолевой лекарственной терапии уже могут получить практически все имеющиеся активные препараты, что вновь делает вопрос проведения третьей и последующих линий терапии и других возможностей увеличения продолжительности жизни пациентов с мКРР актуальным.

Обсуждаются вопросы длительности анти-EGFR терапии и целесообразности ее продолжения при смене линии химиотерапии в связи с прогрессированием процесса. Представлены данные рандомизированного исследования 2 фазы CAPRI-GOIM об эффективности цетуксимаба в комбинации с FOLFOX в качестве второй линии терапии у больных метастатическим колоректальным раком с диким типом RAS, которые ранее получали цетуксимаб в комбинации с FOLFIRI в первой линии терапии. В группе пациентов с отсутствием мутаций в генах KRAS, NRAS, BRAF и PIK3CA, получавших ранее цетуксимаб, комбинация цетуксимаба и химиотерапии приводила к достоверно лучшим результатам выживаемости без прогрессирования [28]. Анализ собственного опыта продолженного применения блокаторов EGFRв процессе проведения 1–4 линий терапии показал достоверное увеличение медианы общей выживаемости с 13.4 до 25.8 месяцев (р=0.045) у тех пациентов, которым была продолжена терапия блокаторами EGFR в течение 2 последовательных линий терапии (с 1 по 4) со сменой линии цитостатиков при прогрессировании процесса [13,15] без увеличения дерматологической токсичности. Подобный подход нуждается в дальнейшем изучении, поскольку расширяет терапевтические возможности в плане увеличения показателей выживаемости при мКРР с диким типом RAS без привлечения дополнительных лекарственных агентов и увеличения токсичности проводимого лечения.

Антиангиогенная терапия является клинически значимой терапевтической опцией для лечения мКРР во 2 и последующих линиях вне зависимости от генетического статуса опухоли. Однако в ряде работ было отмечено, что при прогрессировании заболевания происходит увеличение уровней и других факторов роста, задействованных в ангиогенезе, и других ростовых факторов: увеличение уровня различных факторов роста, включая bFGF (фактор роста фибробластов), PGF (плацентарный фактор роста), HGF (фактор роста гепатоцитов) и PDGF (тромбоцитарный фактор роста) [29], что требует назначения препаратов более широкого спектра действия.

Регорафениб — пероральный мультикиназный ингибитор, блокирующий различные пути внутриклеточной передачи сигнала, препятствуя опухолевой прогрессии как напрямую через механизм онкогенеза (блокируя тирозинкиназы KIT, PDGFR, RET), так и опосредованно через микроокружение опухоли (PDGFR-b, FGFR) и неонангиогенез (VEGFR-1-3, TIE-2) [30, 31]. Эффективность препарата при мКРР была подтверждена в многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании III фазы CORRECT [32]. В исследование были включены 760 пациентов, которые рандомизировались на терапию регорафенибом или плацебо в комбинации с наилучшим поддерживающим лечением. Около половины пациентов получили не менее четырех линий предшествующей терапии. В результате проведенной терапии регорафенибом относительный риск смерти от мКРР снизился на 23 % (р = 0,005): медиана общей выживаемости составила 6,4 против 5,0 мес. в группе плацебо. Терапия была эффективной во всех группах больных независимо от мутационного статуса опухоли, количества проведенных курсов предшествующей терапии (более или менее трех), включавшей в себя и антиангиогенную терапию.

Согласно результатам другого рандомизированного исследования III фазы CONCUR со схожим дизайном, риск прогрессии заболевания или смерти в группе регорафениба был на 51 % ниже группы плацебо (р

Роль афлиберцепта в лечении метастатического колоректального рака

Афлиберцепт – один из последних таргетных препаратов, доказавших эффективность в лечении больных метастатическим колоректальным раком. Препарат зарегистрирован для второй линии лечения в комбинации со схемой FOLFIRI после применения оксалиплатин-содержащих режимов химиотерапии. В обзоре представлены общие сведения об опухолевом ангиогенезе, механизме действия афлиберцепта, результатах применения антиангиогенной терапии в первой и второй линиях лекарственного лечения диссеминированного колоректального рака.

Опухолевый ангиогенез развивается за счет нескольких механизмов. Наиболее изучены рецепторы VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor, рецептор сосудистого эндотелиального фактора роста) и их лиганды (VEGF – vascular endothelial growth factor, сосудистый эндотелиальный фактор роста). Среди рецепторов ангиогенеза наиболее важным считается VEGFR-2, в повышенном количестве экспрессируемый эндотелиальными клетками и циркулирующими костномозговыми эндотелиальными клетками-предшественниками. Лиганды VEGF представлены группой структурно близких молекул VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, а также PlGF (placental growth factor) [1]. Наиболее мощным медиатором опухолевого ангиогенеза является VEGR-A, также называемый просто VEGF. Несмотря на меньшую аффинность VEGF и VEGFR-2 по сравнению со сродством VEGF и VEGFR-1, именно рецептор VEGFR-2 отвечает за наиболее мощный ангиогенный сигнал [2]. Стимуляция VEGFR приводит к активации нескольких внутриклеточных сигнальных путей. Наиболее важными из них считаются MAPK (PLCgamma-PKC-Raf kinase-MEK-mitogen-activated protein kinase), ведущий к пролиферации, и PI3K (phosphatidy-linositol 3'-kinase) – Akt, увеличивающий выживание эндотелиальных клеток.

В сложный механизм неоангиогенеза также вовлечены рецепторы tie-2 и Notch. Рецепторы tie-2 отвечают за стабилизацию и созревание новых капилляров и экспрессируются на эндотелиальных клетках. Рецепторы tie-2 работают совместно с рецепторами VEGFR. Главными лигандами tie-2 являются ангиопоэтин-1 и ангиопоэтин-2. Ангиопоэтин-1 работает как агонист, а ангиопоэтин-2 – как антагонист. Рецепторы Notch представлены группой notch-1, notch-2, notch-3, notch-4. Они стимулируются трансмембранными лигандами соседних клеток групп jagged и DLL (deltalike ligand). Лиганд DLL4 экспрессируется исключительно эндотелиальными клетками, а экспериментальная блокада сигнального пути notch-DLL4 играет критически важную роль. Экспрессия DLL4 имеет сложную регуляцию: VEGF приводит к повышению уровня DLL4, в свою очередь DLL4 осуществляет обратную отрицательную связь, предотвращая излишний ангиогенез.

В опухолевом ангиогенезе также принимают участие клетки, циркулирующие в кровотоке. В частности, популяции CD45+-гемопоэтических клеток экспрессируют эндотелиальные маркеры VEGFR, tie-2. Кроме гемопоэтических CD45- негемопоэтические предшественники эндотелиальных клеток, а также нейтрофилы и макрофаги могут обладать проангиогенным эффектом.

Клиническое применение антиангиогенных препаратов началось менее 10 лет назад [3]. Первым антиангиогенным препаратом был бевацизумаб, а первой опухолью с доказанной эффективностью – колоректальный рак [4]. На сегодняшний день уже три антиангиогенных препарата – бевацизумаб, афлиберцепт, регорафениб – доказали эффективность в лечении диссеминированного колоректального рака (дКРР).

Афлиберцепт – гибридный рекомбинантный белок, состоящий из экстрацеллюлярных доменов VEGFR1, VEGFR2 и Fc фрагмента человеческого IgG1. В результате афлиберцепт связывает лиганды VEGF-A и VEGF-B.

В предклинических исследованиях было показано, что афлиберцепт связывает VEGF-A приблизительно в 100 раз быстрее, чем бевацизумаб, и с более высокой аффинностью. Афлиберцепт также связывает PlGF. Считается, что PlGF может оказывать влияние на развитие резистентности к анти-VEGF-терапии. Таким образом, афлиберцепт не является аналогом бевацизумаба, а его создание стало результатом попытки увеличения эффективности антиангиогенной терапии.

Современная тактика лечения больных дКРР должна строиться на основании поставленной цели [5]. Клинические рекомендации ESMO выделяют четыре клинические группы: 1) группа больных, которым возможно выполнение R0-резекции; 2) больные с потенциально резектабельными метастазами опухоли; 3) группа с нерезектабельными метастазами опухоли, но требующая, как и при потенциально резектабельных метастазах опухоли, применения агрессивной лекарственной терапии; 4) пациенты с небольшим распространением метастазов и их медленным ростом, лечение которых требует лишь торможения прогрессирования опухоли. Но современная тактика не ограничивается только правильным выбором цели лечения. В нее встроены современные хирургические и лекарственные достижения, а именно: активное внедрение современной хирургии и появление новых противоопухолевых препаратов. Еще к одним существенным факторам относится применение полного спектра противоопухолевых лекарственных препаратов в процессе всего лечения.

Только выполнение всех указанных условий – правильно выбранная цель, применение современных достижений и полного спектра лекарственных препаратов – обеспечивает достижение современной медианы выживаемости больных дКРР в 30 месяцев. Интенсивная лекарственная терапия включает, как правило, анти-VEGF или анти-EGFR антитела, которые применяются совместно с различными схемами химиотерапии. В отличие от анти-EGFR антител анти-VEGF антитела применяются вне зависимости от мутационного статуса RAS в опухоли.

Единственным препаратом, зарегистрированным в настоящее время в первой линии лечения дКРР, является бевацизумаб. Его эффективность доказана рядом рандомизированных клинических исследований. Впервые эффективность добавления бевацизумаба к стандартной химиотерапии продемонстрирована в исследовании AVF2107, сравнившим химиотерапию по схеме IFL с комбинацией IFL и бевацизумаба [4]. Лечение комбинацией IFL и бевацизумаба проведено 411 больным, 402 – только IFL. Медиана общей выживаемости составила 20,3 и 15,6 месяца соответственно, относительный риск – 0,66.

В исследовании BICC-C, также изучавшем бевацизумаб и иринотекан в качестве первой линии лечения, больные получали FOLFIRI или mILF с бевацизумабом. Лечебные группы были небольшими, т.к. бевацизумаб был добавлен после изменения протокола. Тем не менее достигнуто статистически значимое увеличение общей выживаемости для режима mILF с бевацизумабом по сравнению с химиотерапией без бевацизумаба [6].

Эффективность бевацизумаба в комбинации с оксалиплатин-содержащими режимами не столь очевидна. Так, не удалось достичь улучшения общей выживаемости больных в нескольких исследованиях, например в протоколе NO16999, сравнившем добавление бевацизумаба к режимам FOLFOX и XELOX [7]. Добавление бевацизумаба статистически значимо увеличило только медиану выживаемости без прогрессирования в группе с бевацизумабом по сравнению с химиотерапией без бевацизумаба: 9,4 и 8,0 месяцев соответственно, относительный риск – 0,83. Применение бевацизумаба было эффективным при сочетании только с фторпиримидинами: капецитабином и лейковорином/5-фторурацилом. В рандомизированном исследовании MAX 471 больной получил лечение капецитабином в монотерапии, капецитабином с бевацизумабом или капецитабином, митомицином С и бевацизумабом. Медиана выживаемости без прогрессирования увеличилась с 5,7 до 8,5 месяцев при добавлении бевацизумаба (относительный риск – 0,63) [8]. В другом рандомизированном исследовании, опубликованном F.F. Kabbinavar и соавт., показано статистически значимое увеличение общей выживаемости (ОВ) с 12,9 до 16,6 месяца при применении бевацизумаба в комбинации с химиотерапией лейковорином и 5-фторурацилом по сравнению с химиотерапией без бевацизумаба (относительный риск – 0,79) [9].

Несмотря на далеко не полный список исследований с включением бевацизумаба, необходимо упомянуть последние протоколы FIRE-3 и CALGB 80405, наиболее обсуждаемые на последних конгрессах [10, 11]. Оба исследования были посвящены прямому сравнению эффективности бевацизумаба и цетуксимаба в комбинации со стандартной химиотерапией FOLFIRI и mFOLFOX6. В FIRE-3 включены пациенты только с опухолями без мутаций во 2-й экзоне KRAS. Ожидалось, что применение цетуксимаба может быть более эффективно для таких пациентов, что и было продемонстрировано при анализе ОВ: 25,0 месяцев в группе с бевацизумабом по сравнению с 28,7 в группе с цетуксимабом. В то же время не было отмечено разницы в частоте объективного эффекта и медиане времени до прогрессирования, что свидетельствует о высокой собственной эффективности FOLFIRI с бевацизумабом. В исследование CALGB 80405 также включены пациенты с опухолями без мутаций во 2-й экзоне KRAS. Медиана ОВ пациентов в обеих группах была одинаковой, достигнув 30 месяцев, в т.ч. в группе с бевацизумабом.

На основании рекомендаций ESMO первая линия химиотерапии должна применяться как можно дольше, в т.ч. за счет повторения (реиндукции) эффективной схемы химиотерапии. Вторая линия лечения подразумевает смену основного препарата в схеме химиотерапии [5]. Во второй линии терапии доказана эффективность двух антиангиогенных препаратов: бевацизумаба и афлиберцепта. Оба препарата показали достоверное увеличение ОВ во второй линии лечения дКРР. Бевацизумаб является стандартным препаратом второй линии для пациентов, не получавших лечение им в первой линии, а также после его эффективного применения ранее. Эффективность бевацизумаба после успешного применения в первой линии лечения показана в открытом рандомизированном исследовании ML18147 [12]. В исследование включены пациенты после любой стандартной химиотерапии первой линии с включением бевацизумаба. Выбор второй линии химиотерапии осуществлен лечащим врачом в соответствии со стандартами, принятыми в клиниках, участвовавших в исследовании (220 преимущественно европейских клиник). Лечение проводилось в режимах FOLFOX, FOLFIRI, FUFOX, CAPIRI, другими иринотекан- и оксалиплатин-содержащими комбинациями. Основным принципом второй линии лечения была смена оксалиплатина на иринотекан или наоборот. Больные рандомизировались в две группы: только стандартная химиотерапия или ее сочетание с бевацизумабом. Всего 820 больных приняли участие в исследовании: 409 больных – химиотерапия с бевацизумабом и 411 – только химиотерапия. При оценке эффективности лечения химиотерапия с включением бевацизумаба по сравнению с контрольной группой показала статистически значимое преимущество: медиана ОВ составила 11,2 и 9,6 месяца соответственно, относительный риск – 0,81.

Необходимо отметить, что дизайн протокола ML18147 не позволял включать больных с некоторыми неблагоприятными прогностическими факторами, например с ранним прогрессированием опухоли на первой линии химиотерапии (менее 3 месяцев), с длительностью химиотерапии первой линии менее 3 месяцев и после 3 месяцев прекращения бевацизумаба. В протоколе VELOUR применялись более широкие критерии включения [13]. В исследовании в качестве антиангиогенного препарата применялся афлиберцепт. Препарат назначался в комбинации с режимом FOLFIRI после химиотерапии первой линии с оксалиплатином. Допускалось применение в первой линии бевацизумаба. В исследование включены 1226 больных: 612 – в группу FOLFIRI с афлиберцептом и 614 – только FOLFIRI. В результате показано преимущество комбинации афлиберцепта и FOLFIRI по сравнению с контрольной группой: медиана ОВ 13,5 и 12,1 месяца соответственно, относительный риск – 0,81. Двухлетняя выживаемость в группе FOLFIRI с афлиберцептом составила 28% по сравнению с 18,7% в группе FOLFIRI без афлиберцепта. Кроме того, объективный ответ в группе FOLFIRI c афлиберцептом был значительно выше, чем в группе только химиотерапии (19,8 против 10,8%).

Недавно опубликованный подгрупповой анализ исследования VELOUR помог уточнить клинические критерии наиболее эффективного применения афлиберцепта [14]. Среди включенных в исследование больных, 10% имели неблагоприятный прогноз в связи с быстрым прогрессированием (в течение 6 месяцев) после окончания адъювантной химиотерапии с включением оксалиплатина. Прогностически неблагоприятная подгруппа включала кроме раннего прогрессирования индекс функционального состояния меньше ноля и более одной локализации метастазирования. Прогностически благоприятная подгруппа исключала больных с ранним прогрессированием после адъювантной химиотерапии. Кроме того, функциональное состояние должно было соответствовать нулю вне зависимости от распространения болезни или быть равным единице при не более чем одной локализации поражения. В результате проведенного анализа показано, что эффективность добавления афлиберцепта к FOLFIRI для больных с благоприятным прогнозом была существенно выше, чем в общей группе пациентов. Так, медиана ОВ увеличилась с 13,5 до 16,2 месяца при медиане времени до прогрессирования, равной 7,2 месяца (4,8 месяца в контрольной группе). Частота объективного эффекта также была выше и составила 24% (19,8% в общей группе).

Таким образом, антиангиогенная терапия при дКРР существенно улучшает результаты лечения. Новый препарат афлиберцепт показал хорошую эффективность во второй линии лекарственной терапии дКРР. Принимая во внимание общую выживаемость в исследовании VELOUR, афлиберцепт в комбинации с FOLFIRI рекомендуется для применения во второй линии лекарственной терапии дКРР.

Читайте также: