Симптомы миелоидный лейкоза у детей

Острый лейкоз – онкологическое заболевание кроветворной системы. Субстрат опухоли при лейкозах составляют бластные клетки.

Все клетки крови происходят из одного источника – стволовых клеток. В норме они созревают, проходя дифференцирование и развиваясь по пути миелопоэза (ведет к образованию эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов) или лимфопоэза (ведет к образованию лимфоцитов). При лейкозах же стволовая клетка крови мутирует в костном мозге на ранних этапах дифференцирования и в дальнейшем не может завершить развитие по одному из физиологических путей. Она начинает неконтролируемо делиться и образует опухоль. Со временем патологические незрелые клетки вытесняют нормальные клетки крови.

Исследование красного костного мозга – самый главный и точный метод диагностики острого лейкоза. Для заболевания характерна специфическая картина – увеличение уровня бластных клеток и угнетение образования эритроцитов.

Синонимы: острая лейкемия, рак крови, белокровие.

Причины и факторы риска

Точные причины возникновения лейкоза не известны, но установлен ряд факторов, способствующих его развитию:

радиотерапия, радиационное облучение (об этом говорит массивный рост лейкоза на территориях, где проводилось тестирование ядерного оружия или в местах техногенных ядерных катастроф);
вирусные инфекции, угнетающие иммунную систему (Т-лимфотропный вирус, вирус Эпштейна – Барр и др.);
влияние агрессивных химических соединений и некоторых лекарственных средств;
табакокурение;
стрессы, депрессия;
наследственная предрасположенность (если один из членов семьи страдает от острой формы лейкоза, риск проявления его у близких увеличивается);
неблагоприятная экологическая обстановка.

Формы заболевания

В зависимости от скорости размножения злокачественных клеток лейкоз классифицируют на острый и хронический. В отличие от других заболеваний острый и хронический являются разными типами лейкоза и не переходят один в другой (т. е. хронический лейкоз не продолжение острого, а отдельный вид заболевания).

Острые лейкозы подразделяют в соответствии с видом раковых клеток на две большие группы: лимфобластные и нелимфобластные (миелоидные), которые дальше делятся на подгруппы.

Лимфобластный лейкоз в первую очередь поражает костный мозг, далее – лимфатические узлы, вилочковую железу, лимфатические узлы и селезенку.

В зависимости от того, какие клетки-предшественники лимфопоэза преобладают, острый лимфобластный лейкоз может иметь следующие формы:

пре-В-форма – преобладают предшественники B-лимфобластов;
В-форма – преобладают B-лимфобласты;
пре-Т-форма – преобладают предшественники Т-лимфобластов;
Т-форма – преобладают Т-лимфобласты.

Средняя продолжительность лечения при остром лейкозе составляет два года.

При нелимфобластном лейкозе прогноз более благоприятен, чем при лимфобластном. Злокачественные клетки так же сначала поражают костный мозг, и только на поздних стадиях затрагивают селезенку, печень и лимфоузлы. Нередко при данной форме лейкоза страдает и слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта, что приводит к серьезным осложнениям вплоть до язвенных поражений.

Острые нелимфобластные или, как их еще называют, миелоидные лейкозы, подразделяются на следующие формы:

острый миелобластный лейкоз – характерно появление большого количества предшественников гранулоцитов;
острый монобластный и острый миеломонобластный лейкозы – в основе лежит активное размножение монобластов;
острый эритробластный лейкоз – характеризуется повышением уровня эритробластов;
острый мегакариобластный лейкоз – развивается вследствие активного размножения предшественников тромбоцитов (мегакариоцитов).

В отдельную группу выделяются острые недифференцированные лейкозы.

Стадии заболевания

Клиническим проявлениям предшествует первичный (латентный) период. В этом периоде лейкоз, как правило, протекает незаметно для пациента, не имея выраженных симптомов. Первичный период может длиться от нескольких месяцев до нескольких лет. На протяжении этого времени первая переродившаяся клетка размножается до такого объема, которое вызывает угнетение нормального кроветворения.

С появлением первых клинических проявлений заболевание переходит в начальную стадию. Симптомы ее не отличаются специфичностью. На этой стадии исследование костного мозга более информативно, чем анализ крови, обнаруживается повышенный уровень бластных клеток.

На стадии развернутых клинических проявлений появляются истинные симптомы заболевания, которые обусловлены угнетением кроветворения и появлением в периферической крови большого количества незрелых клеток.

Современное лечение химиопрепаратами обеспечивает 5 лет без рецидива у детей в 50–80% случаев. При отсутствии рецидива в течение 7 лет есть шанс на полное излечение.

В этой стадии выделяют следующие варианты течения заболевания:

пациент не предъявляет жалоб, выраженная симптоматика отсутствует, но в анализе крови обнаруживаются признаки лейкоза;
у пациента отмечается значительное ухудшение самочувствия, но нет выраженных изменений со стороны периферической крови;
и симптоматика, и картина крови говорят об остром лейкозе.

Ремиссия (период стихания обострения) может быть полной и неполной. О полной ремиссии можно говорить при отсутствии симптомов острого лейкоза и бластных клеток в крови. Уровень бластных клеток в костном мозге не должен превышать 5%.

При неполной же ремиссии происходит временное стихание симптоматики, однако уровень бластных клеток в костном мозге не уменьшается.

Рецидивы острого лейкоза могут возникать как в костном мозге, как и вне его.

Последней, самой тяжелой стадией течения острого лейкоза является терминальная. Она характеризуется большим количеством незрелых лейкоцитов в периферической крови и сопровождается угнетением функций всех жизненно важных органов. На этой стадии заболевание практически неизлечимо и чаще всего заканчивается летальным исходом.

Симптомы острого лейкоза

Симптомы острого лейкоза проявляются анемическим, геморрагическим, инфекционно-токсическим и лимфопролиферативным синдромами. Каждая из форм заболевания имеет свои особенности.

Для острого миелобластного лейкоза характерно небольшое увеличение селезенки, поражение внутренних органов тела и повышенная температура тела.

При развитии лейкозного пневмонита очаг воспаления находится в легких, главные симптомы в таком случае – кашель, одышка и повышение температуры тела. У четверти больных с миелобластным лейкозом наблюдают лейкозный менингит с жаром, головной болью и ознобами.

По статистике, безрецидивная выживаемость после трансплантации костного мозга составляет от 29 до 67% в зависимости от вида лейкоза и некоторых других факторов.

На поздней стадии может развиться почечная недостаточность, вплоть до полной задержки мочи. В терминальной стадии заболевания на коже появляются розовые или светло-коричневые образования – лейкемиды (лейкозы кожи), а печень становится более плотной и увеличивается. Если лейкоз затронул органы желудочно-кишечного тракта, наблюдаются сильные абдоминальные боли, вздутие живота и жидкий стул. Могут образоваться язвы.

Для лимфобластной формы острого лейкоза характерно значительное увеличение селезенки и лимфатических узлов. Увеличенные лимфоузлы становятся заметными в надключичной области, сначала с одной стороны, а потом с обеих. Лимфатические узлы уплотняются, не вызывают болезненных ощущений, но могут затронуть соседние органы.

При увеличении лимфоузлов, расположенных в районе легких, появляется кашель и одышка. Поражение мезентериальных лимфатических узлов в брюшной полости может вызывать сильные боли в животе. У женщин могут наблюдаться уплотнение и боли в яичниках, чаще с одной стороны.

При остром эритромиелобластном лейкозе на первое место выходит анемический синдром, который характеризуется снижением гемоглобина и эритроцитов в крови, а также повышенной утомляемостью, бледностью и слабостью.

Особенности протекания острого лейкоза у детей

У детей острые лейкозы составляют 50% от всех злокачественных болезней, и именно они являются наиболее частой причиной детской смертности.

Прогноз острого лейкоза у детей зависит от нескольких факторов:

возраст ребенка на момент возникновения лейкоза (наиболее благоприятный у детей от двух до десяти лет);
стадия заболевания на момент диагностики;
форма лейкоза;
пол ребенка (у девочек прогноз более благоприятный).

У детей прогноз при остром лейкозе более благоприятен, чем у взрослых, что подтверждается данными статистики.

Если ребенок не получит специфического лечения, вероятен летальный исход. Современное лечение химиопрепаратами обеспечивает 5 лет без рецидива у детей в 50–80% случаев. При отсутствии рецидива в течение 7 лет есть шанс на полное излечение.

Для предупреждения рецидива детям с острым лейкозом нежелательно проводить физиотерапевтические процедуры, подвергаться интенсивной инсоляции и менять климатические условия проживания.

Диагностика острого лейкоза

Нередко острый лейкоз обнаруживается по результатам анализа крови при обращении пациента по другому поводу – в лейкоцитарной формуле обнаруживается так называемый бластный криз, или лейкоцитарный провал (отсутствие промежуточных форм клеток). Также наблюдаются изменения и в периферической крови: в большинстве случаев у пациентов с острым лейкозом развивается анемия с резким показателем снижения эритроцитов и гемоглобина. Отмечается падение уровня тромбоцитов.

Что касается лейкоцитов, то здесь может наблюдаться два варианта: как лейкопения (снижение уровня лейкоцитов в периферической крови), так и лейкоцитоз, (повышение уровня этих клеток). Как правило, в крови обнаруживаются и патологические незрелые клетки, однако они могут отсутствовать, их отсутствие не может являться поводом для исключения диагноза острого лейкоза. Лейкоз, при котором в крови обнаруживается большое количество бластных клеток, называется лейкемическим, а лейкоз с отсутствием бластных клеток – алейкемическим.

Исследование красного костного мозга – самый главный и точный метод диагностики острого лейкоза. Для заболевания характерна специфическая картина – увеличение уровня бластных клеток и угнетение образования эритроцитов.

В отличие от других заболеваний острый и хронический являются разными типами лейкоза и не переходят один в другой (т. е. хронический лейкоз не продолжение острого, а отдельный вид заболевания).

Другим важным диагностическим методом является трепанобиопсия кости. Срезы костей направляют на биопсию, которая позволяет выявить бластную гиперплазию красного костного мозга и таким образом подтвердить заболевание.

Лечение острого лейкоза

Лечение острого лейкоза зависит от нескольких критериев: от возраста пациента, его состояния, стадии заболевания. План лечения составляется для каждого пациента индивидуально.

В основном заболевание лечится при помощи химиотерапии. При ее неэффективности прибегают к трансплантации костного мозга.

Химиотерапия состоит из двух последовательных шагов:

этап индукции ремиссии – добиваются уменьшения бластных клеток в крови;
этап консолидации – необходим для уничтожения оставшихся раковых клеток.

Далее может последовать реиндукция первого шага.

Средняя продолжительность лечения при остром лейкозе составляет два года.

Трансплантация костного мозга обеспечивает больному здоровые стволовые клетки. Трансплантация состоит из нескольких этапов.

Поиск совместимого донора, забор костного мозга.
Подготовка пациента. В ходе подготовки проводят иммуносупрессивную терапию. Ее цель – уничтожение лейкозных клеток и подавление защитных сил организма, чтобы риск отторжения трансплантата был минимальным.
Собственно трансплантация. Процедура напоминает переливание крови.
Приживление костного мозга.

Чтобы трансплантированный костный мозг полностью прижился и стал выполнять все свои функции, требуется около года.

По статистике, безрецидивная выживаемость после трансплантации костного мозга составляет от 29 до 67% в зависимости от вида лейкоза и некоторых других факторов.

Возможные осложнения и последствия

Острый лейкоз может спровоцировать разрастание раковых опухолей в местах скопления лимфоузлов, геморрагический синдром и анемию. Осложнения острого лейкоза бывают опасными и часто заканчиваются летальным исходом.

Прогноз при остром лейкозе

У детей прогноз при остром лейкозе более благоприятен, чем у взрослых, что подтверждается данными статистики.

При нелимфобластном лейкозе прогноз более благоприятен, чем при лимфобластном.

При лимфобластном лейкозе пятилетняя выживаемость у детей составляет 65–85%, у взрослых – от 20 до 40%.

Острый миелобластный лейкоз более опасен, показатель пятилетней выживаемости у пациентов младшего возраста составляет 40–60%, а у взрослых – всего 20%.

Профилактика

Для острого лейкоза не существует специфической профилактики. Необходимо регулярно посещать врача и своевременно проходить все необходимые обследования в случае появления подозрительных симптомов.

Видео с YouTube по теме статьи:

Острым миелобластным лейкозом называют злокачественные изменения кроветворной системы, характеризующиеся бесконтрольным размножением незрелых клеток-миелобластов. Структурные изменения начинают происходить в костном мозге, распространяясь с перифирической кровью по всему организму. Патология обуславливает нарушение работы всех органов и систем организма.

Причины

Этиология болезни до сих пор чётко не определена. Среди основных причин выделяют генетическую предрасположенность. Чаще всего встречаются случаи, когда заболевание проявляется у детей, чьи родственники также имели в анамнезе такую патологию. Также заболеванию подвержены дети, у которых имеются хромосомные нарушения, например, синдром Дауна.

Общими факторами, которые предположительно влияют на развитие лейкоза у детей, являются:

радиоактивное излучение,
воздействие химических веществ,
гормональные или иммунные нарушения,
прием отдельных групп медикаментов,
рентгеновское облучение,
вирусные заболевания, перенесённые в младенчестве.

При сочетании этих факторов может наступить мутация материнской клетки крови и её стремительное и бесконтрольное деление, в результате которого опухолевые клетки разносятся по всему организму, поражая органы и системы.

Мутация клеток может отмечаться уже у новорождённого ребёнка, но проявления заболевания могут быть замечены через несколько лет, особенно, при хронической форме заболевания.

Также на развитие патологии влияют частые стрессы, неблагоприятная экологическая обстановка в регионе.

Симптомы

На начальной стадии заболевание может не иметь специфических симптомов.

Основными признаками миелобластного лейкоза являются :

В отдельных случаях отмечается увеличение лимфоузлов, печени и селезёнки, боль и ощущение тяжести в животе, потеря массы тела.

Диагноз миелобластного лейкоза у ребёнка ставится на основе общей клинической картины, общих и биохимических анализов крови.

Обязательными диагностическими мероприятиями также являются стернальная пункция и исследования миелограммы. Исследование костного мозга позволяет определить количество содержания незрелых клеток в крови. Цитохимический анализ и исследование иммунологических реакций проводится для определения типа лейкоза.

Подтверждение диагноза проводится на основе таких исследований, как:

люмбальная пункция,
анализ цереброспинальной жидкости,
рентгенография черепа,
офтальмоскопия.

В качестве вспомогательной диагностики проводится ультразвуковое исследование лимфаузлов, слюнных желёз, а также печени и селезёнки, рентгенография органов дыхания, компьютерная томография, МРТ, ЭКГ.

Осложнения

Прогноз лечения острого лейкоза зависит от степени распространённости патологии, типа заболевания, возраста и пола ребёнка.

Осложнениями лейкоза является анемия, частое поражение организма вирусными и бактериальными инфекциями, распространение опухолей на другие органы и системы организма.

Отсутствие лечения лейкоза у детей всегда заканчивается летальным исходом.

Лечение

Без адекватного лечения острый лейкоз заканчивается летально из-за поражения организма вирусными и бактериальными инфекциями. При появлении первых признаков патологического состояния у ребёнка необходимо незамедлительно обратиться к врачу. Лейкоз любой формы требует немедленного лечения.

После подтверждения диагноза острого миелобластного лейкоза пациента помещают в специализированное медучреждение. В большинстве случаев для лечения назначается полихимиотерапия. На период лечения лактацию необходимо прекратить.

Лечение миелобластного лейкоза включает в себя:

полихимиотерапию,
переливание компонентов крови,
антибиотикотерапию,
пересадку костного мозга.

Самый эффективный метод лечения - пересадка костного мозга. Такой способ позволяет достичь продолжительной ремиссии и полного выздоровления. Донором в таком случае выступает близкий родственник.

Если трансплантация костного мозга невозможна, в таком случае применяются другие методы лечения. Сюда входит химиотерапия, направленная на уничтожение раковых клеток крови. Зависимо от подтипа лейкоза назначаются разные комбинации химиопрепаратов. Для каждого конкретного клинического случая определяется доза и способ введения.

Помимо химиотерапии может быть назначена лучевая терапия, когда облучается центральная нервная система. В некоторых случаях проводится высокодозная химиотерапия, после которой делают пересадку стволовых клеток.

В комплексе с химиотерапией назначается иммунотерапия. Симптоматическое лечение основано на переливании компонентов крови, антибиотикотерапии, дезинтоксикационных мероприятиях.

Лечение разбито на несколько этапов:

активизации ремиссии,
закрепления ремиссии,
профилактики осложнений,
поддержания ремиссии,
антибиотикотерапии.

Профилактика

Поскольку факторы, влияющие на развитие лейкоза у детей, до сих пор не определены, чётких рекомендаций по профилактике заболевания не существует.

Общие рекомендации сводятся к тому, чтобы будущая мама ещё на стадии вынашивания малыша должна тщательно следить за своим здоровьем. Чтобы уберечь ребёнка от развития лейкоза беременной женщине следует:

вести здоровый образ жизни,
правильно питаться,
чаще гулять на свежем воздухе,
избегать прямого воздействия ультрафиолета.

Родители должны принимать меры по защите ребёнка от поражения вирусными и бактериальными инфекциями, обеспечить сбалансирование питание, режим. Также необходимо оградить ребёнка от контакта с химическими веществами.

Ежегодно, огромное количество родителей сталкиваются с пугающим диагнозом для своего чада , «,лейкоз»,. Жуткое слово, звучащее как гром среди ясного неба из уст врача. Жизнь ребенка кардинально меняется с момента постановки диагноза, делится на веселую и беззаботную жизнь «,до», и с морем лекарств и запретов «,после»,. Как не пропустить первые признаки заболевания? Какой прогноз у детей с раком крови? ответы на все интересующие вас вопросы вы найдете в нашей статье.

Что такое лейкоз?

Лейкоз – системное заболевание крови онкологического характера, которое представляет собой мутацию незрелых клеток лейкоцитов в крови ребенка и его костном мозге. Клиническая картина заболевания характеризуется увеличением лимфоузлов, геморрагическим синдромом, сильных болях в суставах, вялостью, и поражениями центральной нервной системы.

Виды лейкоза

По классификации FAB острые формы лейкозов подразделяют на 2 основные группы:

Лимфобластные. Делятся на: пре-В-форма, В-форма, пре-Т-форма, Т-форма, и форма неясной этиологии.
Нелимфобластные (миелоидные). Подразделяют на: острый монобластный, острый миелобластный, острый миеломонобластный лейкоз, острый мегакариобластный, острый эритробластный.

Также, существует отдельная подгруппа лейкоза – острый недифференцированный.

Причины лейкоза у детей

Причины возникновения белокровия у ребенка:

Острый лейкоз у детей симптомы

Характерные симптомы для острого лейкоза у детей:

Кашель, повышение температуры тела (пневмония при лейкозе).
Увеличение селезенки в размерах, повышенная температура, поражение органов (острый миелобластный лейкоз).
Сильные головные боли, озноб, высокая температура, симптомы неврологического характера (миелобластный лейкоз).
Нарушения в работе почек, почечная недостаточность, полная остановка выработки мочи (тяжелая стадия острого лейкоза, на фоне которой развивается почечная инфильтрация).
Кровоподтеки, розовые или коричневые пятна на кожных покровах (спецефические лейкемиды), увеличение печени в размерах и ее уплотнение.
Если лейкоз поражает жкт, симптоматика: расстройство желудка, постоянное вздутие и метеоризм. Все симптомы сопровождаются очень сильными болями.
Увеличение селезенки и лимфоузлов (острый лимфобластный лейкоз).
Кашель, нарушение дыхания, одышка – при увеличении лимфатических узлов в средостении.
Низкий уровень эритроцитов и гемоглобина в крови, бледность кожных покровов, слабость, вялость, апатия, быстрая утомляемость – при поражении эритромиелобластным лейкозом.

Как проявляется заболевание

Первые проявления при поражении детского организма острым лимфобластным лейкозом начинают проявляться спустя 2-3 недели. Это объясняется тем, что костный мозг и внутренние органы ребенка поражаются заболеванием и заполняются лейкозными клетками.

Злокачественные клетки быстро и беспрепятственно делятся в костном мозге, в связи с чем, он теряет способность вырабатывать нужное количество кровяных здоровых клеток.

Родители в первую очередь могут заметить вялость ребенка и апатию к любым действиям и играм. Это связанно с нехваткой здоровых лимфоцитов и гранулоцитов. Из-за их недостаточного количества или практически полного отсутствия у ребенка резко снижаются защитные функции организма, и он не может оказывать сопротивление разным заболеваниям и вирусам.

Ребенок начинает очень часто болеть, в основном, вирусными и инфекционными заболеваниями, которые сопровождаются высокой температурой. Это происходит из-за нехватки тромбоцитов, которые отвечают за свертывание крови. На кожных покровах можно наблюдать красные точки, или более крупные кровоподтеки, также могут начаться кровотечения из слизистых оболочек.

По мере прогрессирования заболевания в детском организме увеличивается количество лейкозных клеток, ухудшаются показатели в анализах крови, а также появляются новые симптомы и жалобы. При поражении острым лейкозом костного мозга и костей, у детей наблюдаются очень сильные боли в ногах и руках. Боль может стать настолько нетерпимой. Что ребенок вовсе отказывается ходить и двигаться, и просится на руки.

При поражении лейкозом внутренних органов, они остаются в них и продолжают процесс активного деления. Органы увеличиваются в размерах, отекают и уплотняются. Ребенок может жаловаться на боль в любых внутренних органах, в зависимости от того, какие органы затронуло злокачественное поражение.

Ни один орган не может быть защищен от атаки раковых клеток. Если лейкозные клетки затронут мозговые оболочки, у ребенка появятся сильные головные боли, тошнота и рвота, ухудшится зрение, может появиться паралич лицевого нерва.

Лечение лейкоза у детей

Для лечения острого лейкоза, ребенка следует показать квалифицированному онкогематологу. Задача врача – назначить подходящую терапию, которая сможет разрушить все несозревшие бласты. Ребенок в обязательном порядке госпитализируется в стерильный бокс, расположенный в отделении гематологии. Такие меры предосторожности применяются для того, чтобы в организм ребенка не попала никакая инфекция, ведь его иммунитет с ней не справится, кроме того, ухудшится состояние ребенка, что повлечет за собой осложнение в проведении терапии.

С раковыми клетками борются двумя путями:

Химиотерапия. Принцип терапии заключается в ведении в организм малыша специальных препаратов, которые способствуют уничтожению мутированных лейкоцитных клеток. В основном, время лечебного курса химией варьируется от 2 до 4 лет. Такая терапия достаточно хорошо себя зарекомендовала, но из-за своей агрессивности она имеет ряд сильных побочных эффектов, среди которых:

Выпадение волос на голове, а также ресниц и бровей,
Потеря веса,
Частая тошноты и рвотные позывы.

Проведение хирургического вмешательства – процедура проводится тогда, когда химиотерапия не дала хорошего результата, или когда ее назначение не эффективно. Во время операции хирург уничтожает пораженные клетки в костном мозге ребенка и делает пересадку донорского костного мозга от здорового человека.

Важным аспектом в эффективном лечении является правильное и здоровое питание ребенка. Вам нужно обязательно придерживаться таких правил в питании малыша:

Советы родителям!

При выявлении симптомов лейкоза – немедленно обратитесь к педиатру. Если у врача возникнет подозрение на белокровие – в срочном порядке сдайте все анализы, пройдите обследования, а также сделайте стернальную пункцию для подтверждения или опровержения серьезного диагноза.

Если диагноз подтвердился – это не повод опустить руки. Не теряйте драгоценное время, малыша нужно срочно госпитализировать для лечения и проведения химиотерапии либо хирургического вмешательства. Чем раньше вы это сделаете – тем лучше, ведь заболевания, выявленные на ранних сроках, гораздо эффективнее поддаются лечению.

Прогноз при детском лейкозе

Если не заниматься лечением ребенка – смертельный исход неизбежен. После консультации онкогематолога и подтверждения диагноза рака крови, он расскажет родителям, лечится ли онкология в их случае, если да, то подробно все объяснит и даст рекомендации.

Прогноз при остром лейкозе:

У девочек шансов на успешное лечение и ремиссию гораздо выше, чем у мальчиков,
Большим плюсом для увеличения шансов и эффективности лечения является организм ребенка. Чем он крепче – тем лучше,
У детей от 0 до 1 года и детей, старше 10 лет низкие показатели эффективности лечения,
У малышей от 2 до 9 лет – шансы на ремиссию и выздоровление достаточно высокие.

Заболевания крови онкологического характера , жестоки и беспощадны, они не перебирают «,жертвами»,, поражая не только взрослых, но и маленьких детей. Симптоматика, характерная для детских лейкозов, с каждым годом растет и достигает катастрофических масштабов. Внимательно наблюдайте за ребенком, чтобы не упустить ценное время и вовремя заметить тревожные симптомы заболевания.

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) среди детей в возрасте до 15 лет является редким заболеванием гетерогенного генеза с заболеваемостью 7 случаев на 1 млн детей в год.

В настоящее время при проведении интенсивной химиотерапии и полноценной сопроводительной терапии удается достичь ремиссии в 70% случаев.

Эти успехи достигнуты благодаря улучшению познаний в молекулярной генетике и патогенезе заболевания, выявлению новых диагностических и прогностических маркеров и применению дифференцированных протоколов терапии.

В 2008 г. ВОЗ разработала новую классификацию педиатрического ОМЛ. Она содержит большинство, но не все цитогенетические подгруппы, специфические для детского возраста. В сравнении с предыдущей классификацией введен подкласс ОМЛ смешанного фенотипа (mixed phenotype acute leukemias - MPAL) на основании детализированных иммунологических критериев, наличия t(9;22)(q34;q11.2)/BCR-ABL или реаранжировки t(v;11q23)MLL.

Морфологическая классификация ОМЛ основана на фенотипе (недифференцированный, миелоидный, монобластный, эритробластный, мегакариобластный) согласно ВОЗ-классификации. При этом учитывается количество бластов (недифференцированных, гранулированных или атипичных), наличие внутриклеточных структур и наличие миелодисплазии.

Цитохимически определяется линейная принадлежность бластов (миелоидная или монобластная) в зависимости от наличия миелопероксидазы или неспецифических эстераз. При подозрении на острый мегакариобластный лейкоз и ОМЛ с минимальной дифференцировкой показано выполнение иммунофенотипирования.

Наличие миелофиброза часто обусловлено острым мегакариобластным лейкозом. При наличии бластов 5,0х10 6 /л бластов в цереброспинальной жидкости). При наличии тромбоцитопении тяжелой степени или коагулопатии и при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПЛ) всегда есть риск развития гематомы со сдавлением спинного мозга.

Для установления диагноза ОМЛ необходимо обязательное выполнение следующего объема обследования:

- общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, количества ретикулоцитов и тромбоцитов;
- миелограмма или трепанобиопсия при наличии "punctio sicca" или при дисплазии в периферической крови или костном мозге, а также при подозрении на МДС;
- иммунофенотипирование и цитогенетическое исследование;
- молекулярно-генетическое исследование для выявления транслокаций и определения мутационного статуса.

Дополнительное обследование включает физикальное обследование, уточнение синдромов, коморбидного статуса, биохимический анализ крови, гемостазиограмму, исследование на наличие антигенов гепатитов A, B, C, CMV, EBV, определение группы крови и резус-принадлежности, рентгенографию органов грудной клетки, эмиссионная компьютерная томография (ЭКГ), электроэнцефалограмма (ЭЭГ) и другие исследования при наличии показаний.

Иммунофенотипирование позволяет определить линейную принадлежность бластов и провести диагностику между острым миелоидным лейкозом и острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). Оно может дополнить данные проточной цитометрии при определении наличия минимальной остаточной болезни (МОБ) при ОМЛ у детей. Минимальное иммунофенотипирование при подозрении на ОМЛ должно включать определение CD34, CD117, CD11b, CD11c, CD13, CD14, CD15, CD33, CD64, CD65, iMPO, i-лизоцим, CD41, CD61; при подозрении на MPAL - определение CD19, iCD79a, iCD22, CD10, iCD3.

Цитогенетическое исследование позволяет определить структурные и количественные цитогенетические аномалии у 70-80% пациентов с педиатрическим ОМЛ. Обычно это фузионные гены в результате транслокаций, или потеря генетического материала, что можно определить при проведении FISH.

Выполнение цитогенетического и молекулярно-генетического исследований позволяет распределить пациентов с ОМЛ по группам риска, что требует проведения дифференцированных программ терапии в каждой прогностической группе.

Цитогенетические прогностические группы ОМЛ у детей приведены в табл. 20.

Таблица 20. Прогностические группы острого миелоидного лейкоза на основании цитогенетического анализа

В классификацию генетических аномалий ВОЗ (2008) не вошли некоторые важные мутации: N-RAS (встречается в 20% случаев ОМЛ и в 3% случаев при нормальном кариотипе (НК-ОМЛ)), MLL-PTD (3%), c-KIT (25% при t(8;21), WT1 (13% при НК-ОМЛ), PTPN11 (5-21%, только у детей младшего возраста), IDH1/2 (2-3%), TET2 (очень редко), DNMT3A (редко).

Моносомия 7, моносомия 5/del5q и аберрации р12 бывают редко (3-5%) c примерно одинаковой частотой во всех подтипах детского ОМЛ. Моносомальный кариотип бывает тоже крайне редко. Трисомия 8 и 21 часто ассоциированы с дополнительными аберрациями. Цитогенетические аномалии строго коррелируют с возрастом: около 50% младших детей имеют ОМЛ с реаранжировкой MLL, в то время как CBF-ОМЛ является типичным для детей старшего возраста.

Поэтому рекомендуется при стандартном обследовании пациентов с подозрением на острый миелоидный лейкоз и определении прогностической группы выявлять генетические аберрации с использованием цитогенетических методов, включая исследования на наличие фузионных генов таких как RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11, PML-RARA и реаранжировки гена MLL.

Определение других фузионных генов необходимо у пациентов группы неблагоприятного прогноза.
Выделение новых подгрупп ОМЛ детского возраста на основании данных молекулярно-генетического исследования привело к стратификации методов терапии, в частности, к выделению группы пациентов для применения миелоаблативной терапии.

При НК-ОМЛ единичные мутации гена NPM1 и двойные мутации CEBPA ассоциированы с благоприятным прогнозом. И наоборот, соотношение мутантного FLT3-ITD с диким его типом >0,4 ассоциировано с неблагоприятным прогнозом. Наличие скрытых транслокаций, таких как t(5;11)(q35;p15.5)/NUP98-NDS1, мутаций гена WT1 или NPM1 может изменить прогноз даже при наличии FLT3-ITD.

Наиболее значимыми показателями прогноза после проведенной терапии являются данные цитогенетического и молекулярно-генетического исследований как независимых факторов прогноза. Однако многие исследовательские группы индикаторами прогноза считают морфологический ответ костного мозга (редукция бластов) после первого (15-й или 28-й дни) или второго курса индукции ремиссии, что применяется для стратификации групп риска.

Рис. 18. Диаграммы, иллюстрирующие молекулярные и генетические аберрации, а также их сочетания при ОМЛ у детей и подростков

A. Группа в целом: интегративный анализ обратимых генетических аномалий (реарренжемент MLL, t(8;21), inv(16), t(15;17); t(7;12), t(6;9), НК-ОМЛ и другие неспецифические цитогенетические подгруппы и тип I молекулярных аберраций (FLT3-ITD, WT1, N-RAS, K-RAS, PTPN11, c-KIT) базируется на данных 237 пациентов детского возраста с первичным острым миелоидным лейкозом. Каждый сектор показывает процент пациентов, имеющих одну или более вышеупомянутых мутаций.

B. Данные диаграммы основаны на показателях 40 первичных пациентов детского и подросткового возраста с НК-ОМЛ при анализе молекулярных аберраций II типа (NUP98-NSD1, CEBPAdm, NPM1, MLL-PTD и другими молекулярными аберрациями) и молекулярными аберрациями I типа (FLT3-ITD, WT1, N-RAS, K-RAS, PTPN11, c-KIT). Каждый сектор показывает процент пациентов, имеющих одну или более вышеупомянутых мутаций.

Согласно гипотезе D.G.Gilliland et al., ОМЛ развивается в результате не менее чем двух классов сочетанных мутаций. Мутации I типа усиливают пролиферацию (аномалии тирозин киназы), мутации II типа индуцируют блок дифференцировки вследствие наличия транслокаций. Частота и ассоциация мутаций этих двух типов при ОМЛ у детей отличаются от таковых при ОМЛ взрослых, подтверждая разницу в биологии острыйого миелоидного лейкоза в зависимости от возраста.

В частности, мутации генов, вовлеченных в путь сигнальной трансдукции нуклеарного фактора RAS-RAF-ERK (PTPN11-1, N-RAS, K-RAS) наблюдаются в 5-21% случаев ОМЛ у детей, более часто при CBF-ОМЛ, и у подростков при ОМЛ с реаранжировкой MLL. Мутации C-KIT выявлены у 25% пациентов с CBF-ОМЛ и только в 5-8% случаев при ОМЛ других типов. Наличие MLL-PTD бывает крайне редко при остром миелоидном лейкозе детского возраста.

В дополнение к мутациям, сообщается о высоком уровне экспрессии некоторых генов. В то время как высокая экспрессия генов BAALC и ERG выявлена при НК-ОМЛ, экспрессия гена EVI1 редко выявляется у детей и в основном ассоциирована с t(6;11)(q27;q23)/MLL-MLLT4(AF6) и M6/7 по классификации FAB. Также при секвенировании генома у детей с ОМЛ редко выявляются соматические мутации генов TET2, IDH1/2 и DNMT3A.

Мониторинг МОБ проводится с учетом данных морфологии, иммунофенотипирования, количественного определения молекулярных аберраций и уровня экспрессии генов. В зависимости от метода и использования информативных маркеров, мониторинг минимальной остаточной болезни может применяться в различных вариантах детского ОМЛ с учетом специфических данных пациентов.

Определение МОБ методом иммунофенотипирования может применяться практически у всех пациентов с ОМЛ. Чувствительность и специфичность определения минимальной остаточной болезни этим методом зависит от ассоциированного с лейкозом иммунофенотипа и экспрессии антигена. Важным является применение 6-цветовой проточной цитометрии, позволяющей снять эти ограничения.

Высокой специфичностью и чувствительностью для мониторинга МОБ обладает выявление фузионных генов методом количественной ПЦР в реальном времени, хотя она может применяться только у 35% пациентов. Выявлен тот факт, что в разных вариантах ОМЛ у детей время от молекулярного до клинического рецидива может составлять 2-8 месяцев.

С учетом прогностической значимости определения МОБ ее уровень может быть показанием для ранней ТГСК или продолжения химиотерапии. Хотя при мониторинге минимальной остаточной болезни определяются специфические мутации генов NPM1, FLT3-ITD, GATA1s, дополнительными кандидатами для мониторинга являются мутации генов WT1, C-KIT, N-/K-RAS, PTPN11 или точечные мутации гена FLT3.

Терапия острого миелоидного лейкоза детского возраста

Терапия ОМЛ должна проводиться с учетом группы риска, биологических факторов. Целью терапии является эрадикация лейкозного клона при снижении побочных эффектов во время терапии и поздних побочных эффектов. Интенсивная химиотерапия, основанная на антрациклинах и аналогах пуриновых нуклеозидов, должна начинаться с момента установления диагноза.

После проведения терапии индукции для поддержки ремиссии необходимо проведение постремиссионной терапии. Обычным является проведение лечения нейролейкемии. Установлено, что повышение интенсивности терапии обусловливает улучшение исхода в большинстве вариантов ОМЛ, за исключением ОПЛ, ОМЛ при синдроме Дауна и inv(16). При этом необходимо балансировать между обусловленной терапией токсичностью и антилейкозным эффектом; поэтому необходимо проведение интенсивной терапии поддержки.

При этом около 85% пациентов входят в клинико-гематологическую ремиссию. Повышение эффективности при дополнении схемы этопозидом или 6-тиогуанином не доказано. Имеются данные, что эффективность терапии повышается при более высокой дозе антрациклинов; но при этом повышается ранняя и поздняя кардиотоксичность. Не рекомендуется повышать кумулятивную дозу даунорубицина >300 мг/м по причине развития поздней кардиотоксичности; перспективным является применение липосомальных антрациклинов.

В исследовании AML-BFM 93 показано более высокое снижение уровня бластов костного мозга на 15-й день при применении идарубицина в сравнении с применением даунорубицина; однако не получено разницы в общей выживаемости. Рандомизированное исследование MRC12 при сравнении эффекта применения митоксантрона вместо даунорубицина показало сходные результаты. В исследовании AML-BFM 2004 показано, что применение липосомального даунорубицина в дозе 80 мг/м не повысило раннюю и позднюю кардиотоксичность.

Другим методом снижения кардиотоксичности является применение кардиопротекторов; однако их применение может повысить частоту вторичных опухолей после терапии ОМЛ у пациентов детского возраста.

Применение высоких доз цитарабина (HiDAC) в первом цикле индукции не повысило частоту полных ремиссий и общую выживаемость. HiDAC может быть эффективной в консолидации у пациентов с CBF-ОМЛ. Результаты исследований AML-BFM 98 и 2004 у пациентов с t(8;21) показали улучшение исхода при применении HiDAC плюс митоксантрон во втором курсе индукции ремиссии.

Дополнительное применение других препаратов в индукции ремиссии не выявило значительных преимуществ в сравнении с применением схем на основе даунорубицина и цитарабина.
Постремиссиионная терапия консолидации/интенсификации в большинстве случаев состоит из 2-5 курсов комбинированной химиотерапии с препаратами без перекрестной резистентности, сходных с теми, которые применялись в индукции ремиссии.

Не получено данных о преимуществах в эффективности при проведении более трех курсов консолидации (после двух курсов индукции). По данным CALGB, у пациентов с CBF-ОМЛ выполнение 4 кусов HiDAC более эффективно, чем проведение консолидации цитарабином в дозе 100 мг/м2 1-5 дни. Результаты других исследовательских групп выявили, что частота рецидивов сократилась при проведении курсов интенсивной терапии, которые включали HiDAC.

Не выявлено преимуществ при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) в первой ремиссии в сравнении с результатами немиелоаблативной химиотерапии при остром миелоидном лейкозе детского возраста. Кроме того, токсичность при кондиционировании дополнительно ограничивает возможность применения ауто-ТГСК.
Данные о преимуществах при выполнении алло-ТГСК у пациентов в первой ремиссии противоречивы.

При алло-ТГСК значительно снижен риск рецидива в сравнении с химиотерапией, однако в большей степени он зависит от интенсивности проведенной ранее химиотерапии, типа донора, соматического статуса в ремиссии. По данным литературы, пациентам группы благоприятного прогноза в первой ремиссии выполнять алло-ТГСК не рекомендуется; рекомендации для группы промежуточного и высокого риска противоречивы.

Роль алло-ТГСК в этих группах требует улучшения стратификации групп риска, включая идентификацию новых прогностических маркеров и улучшения мониторинга МОБ. Хотя рекомендуется выполнять алло-ТГСК от HLA-совместимого сиблинга, а неродственного HLA-совместимого донора оставлять как резервный вариант, в практике все чаще алло-ТГСК проводят именно от него, поскольку эффективность даже такой алло-ТГСК выше, чем проведение только интенсивной терапии консолидации в первой полной ремиссии. Следует заметить, что высокий уровень МОБ перед алло-ТГСК ассоциирован с неудовлетворительным исходом.

Нейролейкемия в момент установления диагноза и в рецидиве выявляется у 5-10% пациентов с ОМЛ детского возраста, чаще при гиперлейкоцитозе, моноцитарном лейкозе (М4 и М5 по FAB-классификации), включая М4ео с inv(16), реаранжировку гена MLL и молодой возраст.

Терапия нейролейкемии проводится у всех пациентов детского возраста, включая тех, у кого она не определяется, и вариирует от проведения только интратекальной химиотерапии до сочетания ее с краниальной лучевой терапией. Лучевая терапия эффективно предупреждает нейролейкемию, но повышает риск поздней токсичности и риск развития вторых опухолей.

Остается неясным, какое количество интратекальных введений препаратов является оптимальным. Наличие нейролейкемии при установлении диагноза ОМЛ не является независимым фактором для стратификации групп риска, поскольку не отражается на общей выживаемости. С другой стороны, при наличии нейролейкемии рецидивы с локализацией в ЦНС бывают более часто.

Поэтому такие пациенты требуют интенсивной интратекальной терапии до полной санации ликвора. Хотя некоторые исследователи рекомендуют проводить облучение ЦНС у этих пациентов, современные данные показывают, что интратекальная химиотерапия в сочетании с системной терапией имеет сходную эффективность. У детей младшего возраста рекомендуется избегать лучевой терапии и проводить интратекальную химиотерапию.

Следует отметить особености ОМЛ у детей моложе 2 лет. Эти пациенты чаще относятся к группе высокого риска; у их часто отмечаются реаранжировка MLL и некоторые редкие аберрации; редко бывает вариант CBF-ОМЛ и t(15;17).

Терапия в этой группе принципиально не отличается от терапии в более старших возрастных группах, однако приходится учитывать разницу в фармакодинамике (снижение клиренса цитарабина) и повышение в связи с этим токсичности применяемых режимов терапии; в частности, более выражена острая и хроническая кардиотоксичность, поражение легких, желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), чаще бывает и тяжелее протекает сепсис. Краниальное облучение может вызывать поздние неврологические поражения, поэтому его следует избегать.

Очень редким вариантом острого миелоидного лейкоза (2-4% случаев) является миелоидная саркома (экстрамедуллярный ОМЛ). Она чаще проявляется при ОМЛ, но иногда выявляется до вовлечения в процесс костного мозга. Обычно поражается кожа, но могут вовлекаться лимфоузлы, орбита, мягкие ткани, почки, яички и т.д. Отличием миелоидной саркомы от de novo ОМЛ является наличие менее 20% бластов в костном мозге. Выявляется она у детей моложе 5 лет и частота ее снижается с возрастом. В лечении рекомендуется проведение интенсивной терапии острого миелоидного лейкоза с учетом общих факторов риска; возможно проведение локальной лучевой терапии.

Терапия лейкоза смешанной клеточной линии проводится согласно протоколам терапии доминирующей линии, определяемой с помощью цитогенетики, морфологии, цитохимии и иммунофенотипирования.

Новорожденные с синдромом Дауна или мозаицизмом Дауна, анемией Фанкони, Даймонд-Блекфана, синдромом Блюма, синдромом Костмана имеют повышенный риск развития острого лейкоза. Около 5% новорожденных с синдромом Дауна имеют транзиторный лейкоз, который рассматривают как преходящий аномальный миелопоэз или преходящую миелопролиферативную патологию.

В течение первых 4-х дет жизни у детей с синдромом Дауна в 10%-20% случаев может развиться острый лейкоз мегакариобластного типа. Хотя большинство новорожденных при этом входят в спонтанную ремиссию через 4-10 недель, некоторые имеют отягощающую симптоматику, обусловленную панцитопенией и инфильтрацией органов.

Одним из осложнений в дородовом периоде является водянка плода, гидроторакс и асцит. Иногда в раннем послеродовом периоде у этих детей развивается цирроз печени с гипербилирубинемией. При гиперлейкоцитозе и органомегалии или дисфункции органов у этих пациентов необходимо проводить заменные трансфузии эритроцитов и введение малых доз цитарабина (1-1,5 мг/кг в течение 5-7 дней).

Мегакариобластный лейкоз обычно с хорошим эффектом лечится химиотерапией редуцированной интенсивности без выполнения ТГСК. Однако у таких пациентов снижение иммунитета, побочные эффекты и инфекция приводят к высокой, обусловленной терапией, летальности; повышена также и частота рецидивов.

Пациентам при рецидиве проводится реиндукция, основанная на применении антиметаболитов и антрациклинов. Согласно рекомендациям протокола ОМЛ 2001/01, проводится терапия флюдарабин/цитарабин/гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) с добавлением липосомального даунорубицина. Алло-ТГСК от родственного или неродственного HLA-совместимого донора рекомендуется во всех случаях при достижении второй полной ремиссии.

Читайте также: